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A. Facchi, G.D. Kotzalidis, P. Pancheri - Vol. 7, Giugno 2001, num.2

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L'importanza del blocco dei recettori dopaminergici D3 e D4 nel trattamento della schizofrenia
The relevance of dopamine D3 and D4 receptor blockade for the treatment of schizophrenia

A. FACCHI, G.D. KOTZALIDIS, P. PANCHERI

III Clinica Psichiatrica, Università di Roma "La Sapienza"

Parole chiave: Schizofrenia • Recettori dopaminergici D3 e D4 • Antagonisti dopaminergici • L-745,870 • Fananserina (RP 62203), (+)-UH-232, nemonapride, amisulpride
Key words: Schizophrenia • Dopamine D3 and D4 receptors • Dopaminergic antagonists • L-745,870 • Fananserine (RP 62203), (+)-UH-232, nemonapride, amisulpride Introduzione

Nel 1952, dopo che Henri Laborit notò gli effetti psicologici di un allora nuovo anestetico, la clorpromazina (1), si decise di provare questo farmaco in pazienti schizofrenici. La terapia ebbe successo (2), e così ebbe inizio l'era del trattamento farmacologico delle malattie psichiatriche, dominato fino a quel tempo da interventi somatici (piretoterapia, terapia del sonno, coma insulinico, coma con il metrazolo, idroterapia, elettroshock e psicochirurgia) o psicologici (psicoanalisi e altre psicoterapie). Un decennio più tardi si mise in relazione l'effetto terapeutico degli antipsicotici con il sistema dopaminergico (3-5) e nacque così l'ipotesi dopaminergica, che presupponeva l'esistenza di un'iperattività dopaminergica alla base dei sintomi della schizofrenia. Nel 1978, i recettori dopaminergici furono distinti in due gruppi, uno la cui attività era accoppiata all'induzione del 5'-adenil monofosfato ciclico (AMPc), denominato D1, ed uno la cui attività era accoppiata alla riduzione dei livelli di AMPc o non era accoppiata in nessun modo alla produzione di AMPc (6-8). I farmaci antipsicotici erano tutti dotati della proprietà di inibire i recettori dopaminergici, ma la loro potenza antipsicotica si correlava meglio con l'inibizione dei recettori D2, piuttosto che D1 (9). Con l'avvento delle tecniche di clonazione e di ibridizzazione in situ, negli ultimi anni Ottanta sono state clonate (e quindi sequenziate) le molecole di recettori del ratto e dell'uomo, come il D1 e le isoforme D2S (D2[415-6, a seconda del numero degli aminoacidi della proteina recettoriale]) e D2L (D2[443-4]), rispettivamente corta (S = short) e lunga (L = long); nel 1990, il gruppo di Parigi, capeggiato da Jean-Charles Schwartz, ha identificato e clonato il recettore umano D3 (10), ed un anno più tardi il gruppo di Toronto, capeggiato da Philip Seeman, ha identificato e clonato i recettori umani D4 (11) e D5 (12).

Successivamente furono identificate differenze tra questi recettori nella lunghezza della catena aminoacidica (forme L e S dei recettori D3), nel numero di esoni o nel numero di ripetizioni di anse intracitoplasmatiche (D4) o negli pseudogeni (D5) (13), ma il quadro non cambiò sostanzialmente rispetto alla suddivisione iniziale del 1978: il D5 umano fu equiparato al D1B del ratto, che è un più potente induttore della proteina Gs del complesso dell'AMPciclasi, per cui appartiene ai recettori D1, mentre il gruppo dei D2 è venuto a comprendere i recettori D2S, D2L, D3 e D4. Quest'ultimo gruppo presenta delle affinità farmacologiche abbastanza simili per lo stesso gruppo di farmaci, ma al suo interno vi sono differenze che fanno ipotizzare un'importanza relativa diversa nella fisiopatologia della schizofrenia. Ad esempio, il fatto che l'aloperidolo avesse una più bassa affinità per i recettori D3 e D4, mentre era più spiccata quella per i D2, ha fatto attribuire gli effetti extrapiramidali, frequentemente osservati con questa molecola, a questi ultimi recettori, mentre il fatto che la clozapina avesse una più alta affinità per i D4 rispetto ai D2 ha fatto pensare che i recettori D4 fossero importanti nella fisiopatogenesi della schizofrenia rispetto agli altri recettori. Inoltre, la particolare affinità per i D3 delle benzoamidi sostituite dopaminergiche, come la sulpiride, la raclopride, la remoxipride, la sultopride e l'amisulpride, nonché la localizzazione densa di questi recettori nello shell del nucleus accumbens septi hanno fatto ipotizzare l'importanza dei recettori D3 nella fisiopatologia della schizofrenia. Da ciò sono scaturiti i tentativi di sintetizzare molecole con specificità per i recettori D3 e D4 al fine di trovare per la schizofrenia molecole che ne curassero i sintomi senza indurre gli effetti collaterali tipici dei neurolettici classici, e anche due linee di ricerca tendenti a rilevare eventuali differenze tra schizofrenici e non schizofrenici nella distribuzione o nel legame di questi recettori (numero e affinità, rispettivamente Bmax e KD) o nella presenza di polimorfismi genetici e differenze alleliche nell'ambito degli stessi recettori. Quest'ultima linea di ricerca ha portato alla pubblicazione di un gran numero di studi sulla ricerca di polimorfismi senza trovare dati consistenti (Tabb. I e II), mentre la ricerca sulla localizzazione e sul legame recettoriale ha prodotto lavori con risultati contraddittori. La ricerca farmacologica, infine, ha prodotto sostanze come la nemonapride, una benzoamide sostituita con affinità per tutto il gruppo dei D2 e, in particolare, per i recettori D4, nonché per i recettori s1 e s2, l'L-745,870, un farmaco con affinità solo per i recettori D4 a basse concentrazioni, e la fananserina, un farmaco ad alta affinità per i recettori D4 (ma non per gli altri recettori del gruppo dei D2), 5-HT2A e a1-adrenergici; tutti questi prodotti sono stati provati nell'uomo con risultati scoraggianti per ciò che riguarda la possibile specificità del recettore D4 nella fisiopatogenesi della schizofrenia.

Considerazioni farmacologiche sui recettori D3

Esistono a tutt'oggi scarsi dati relativi al ruolo dei composti antagonisti selettivi dei recettori D3; infatti, i diversi studi su animali si sono dimostrati insufficienti per chiarire l'efficacia clinica antipsicotica dei composti antagonisti di tali recettori.

Sembra che per produrre un effetto antipsicotico sia necessaria un'occupazione del 50-60% dei recettori D2, mentre per indurre gli effetti collaterali extrapiramidali, del 80-90% (14). L'attività antipsicotica sarebbe correlata all'occupazione dei recettori dopaminergici limbici e l'antagonismo a livello dello striato con gli effetti extrapiramidali, per cui un composto con selettività per le strutture limbiche potrebbe produrre meno effetti collaterali; esempi di ciò sono rappresentati dalla clozapina e dalla sulpiride, che bloccano preferenzialmente i recettori dopaminergici prevalentemente limbici, cioè i D3 e i D4 (15-17). L'amisulpride possiede selettività limbica associata ad un'elevata affinità per i recettori D3 ed evidenzia effetti antipsicotici ed una bassa propensione a produrre disturbi motori (18), come la catalessi (correlata al blocco dei D2 striatali) (19), anche quando somministrata a dosi che producono un'occupazione dei recettori D2 striatali pari al 70-80% (20). Precedenti studi hanno dimostrato, infatti, che un'occupazione equivalente dei D2 da parte della maggior parte degli antipsicotici, incluso il risperidone, dà origine a catalessi (21,22).

Lo scarso potenziale catalettogeno dell'amisulpride potrebbe essere spiegato dal fatto che a livello dello striato esistono pochi D3 (23-25), per cui la somministrazione dell'amisulpride potrebbe produrre un blocco preferenziale degli autorecettori D2 presinaptici ed incrementare il rilascio di dopamina che, a sua volta, potrebbe stimolare i D1 postsinaptici (per cui il farmaco non ha affinità) e potrebbe parzialmente ostacolare il blocco dei D2 postsinaptici, prevenendo in tal modo che il farmaco induca catalessi (26). Un simile effetto compensatorio potrebbe, invece, non verificarsi a livello limbico, dove sono principalmente localizzati i recettori D3 (27), per i quali l'amilsulpride ha elevata affinità. La somministrazione dell'amisulpride a pazienti schizofrenici pertanto, ha dimostrato di indurre un sostanziale miglioramento dei sintomi negativi (come si evince dalla riduzione dei punteggi alla Scale for Assessment of Negative Symptoms, SANS) con effetti di attivazione e "pro-edonici" (28), mentre non si osservano sostanziali modificazioni dei sintomi positivi o dei disturbi extrapiramidali che rimangono lievi durante il trattamento (29). In uno studio di confronto del farmaco con placebo è stato proposto un ruolo protettivo dell'amisulpride nei confronti dell'esacerbazione dei sintomi positivi, poiché è stata rilevata un'incidenza leggermente più elevata della psicosi e dell'ansia nel gruppo in trattamento con placebo (29). È da considerare, inoltre, che i recettori D3 hanno effetti motori opposti a quelli indotti dai recettori D2. Infatti, il nafadotride, antagonista dei recettori D3 (0.3 nM) con più elevata selettività rispetto ai D2 (~ 3 nM), aumenta la locomozione spontanea nel ratto (30); ciò rende ragione dell'induzione della catalessi da parte del nafadotride a dosi più elevate (30), in conseguenza del blocco D2 (31) al pari dell'aloperidolo.

Data la principale distribuzione a livello limbico, si può ipotizzare un ruolo preminente dei recettori D3 nel mediare processi che coinvolgono la sfera emotiva (27). In modelli sperimentali animali della depressione, infatti, la somministrazione del pramipexolo, agonista altamente selettivo dei recettori D3 (32) e degli autorecettori D2, ha indotto un'attenuazione dell'anedonia da stress (33) ed un potenziamento dell'attività di antidepressivi co-somministrati (34). Si ipotizza che i farmaci agonisti dei recettori D3 (ad esempio, ropirinolo), come già dimostrato nei pazienti affetti da morbo di Parkinson, siano in grado di attenuare effetti collaterali motori (ad esempio, parkinsonismi), affettivi (depressione, apatia) e cognitivi dei farmaci psicotropi (27).

Tuttavia, l'attivazione recettoriale D3 è legata ad effetti non solo limbici, ma anche mesocorticali. Infatti, la stimolazione di tali recettori induce una riduzione selettiva del turnover serotoninergico selettivamente nella corteccia prefrontale che non è bloccata dall'aloperidolo a basso dosaggio (35). Occorre ricordare che molti dei nuovi farmaci antipsicotici, in particolare il gruppo dei cosiddetti "atipici", hanno la proprietà di bloccare i recettori 5-HT2A, e che tali recettori sono ridotti nella corteccia prefrontale di pazienti schizofrenici (36), e che la stimolazione di tali recettori induce un aumento della liberazione di GABA interneuronali nella stessa sede (37); inoltre, gli interneuroni GABAergici sono modificati nel numero e nella sede e nella sinaptizzazione con i neuroni dopaminergici in pazienti con schizofrenia (38-49), e quindi controllerebbero difettosamente i neuroni piramidali glutamatergici che dalla corteccia prefrontale si proiettano a livello limbico per controllare retroattivamente tra l'altro l'attività dopaminergica. Queste considerazioni fanno pensare a difetti nell'integrazione multineurotrasmettitoriale nella schizofrenia e sono in linea con un modello di deficit del neurosviluppo in questa malattia. Il coinvolgimento dei recettori D3 nel controllo della trasmissione nervosa a livello prefrontale potrebbe indicare un impiego di loro ligandi nel trattamento della sindrome deficitaria della schizofrenia.

Considerazioni farmacologiche sui recettori D4

I recettori D4 presentano un'elevata concentrazione a livello della corteccia prefrontale, del mesencefalo e del midollo spinale e nel sistema limbico, una densità medio-bassa si osserva nelle isole major e minora del Calleja (11); dal momento che non sono stati riscontrati in quantità sufficiente a livello dello striato, si ipotizza che il loro antagonismo renda ragione dello scarso potenziale d'induzione di effetti collaterali extrapiramidali dei farmaci specifici per questi recettori (50).

La stimolazione del recettore D4 influisce su quattro sistemi enzimatici, cioè sulla fosfolipidmetil-trasferasi, metionin-adenosiltrasferasi, sulfoadenosilomocisteinidrolasi e metioninsintetasi; l'attivazione della prima influisce sulla fluidità di membrana e sulla mobilità laterale delle proteina di membrana e ciò potrebbe essere importante per la regolazione dell'attività di recettori come l'NMDA, mentre l'attivazione dell'ultima rende importante questo recettore per la sintesi proteica e del DNA, in quanto influisce sul ciclo dell'acido tetraidrofolico (51).

La clozapina si lega ai recettori D4 con l'affinità più elevata quando confrontata con gli altri recettori dopaminergici, tanto da far attribuire l'atipicità della clozapina all'antagonismo di questi recettori. Nel tentativo di spiegare il contributo dei recettori D4 all'azione antipsicotica della clozapina, in modelli animali è stato studiato l'L-745,870, antagonista dei recettori D4 potente e altamente selettivo (52-54); possiede, infatti, un'affinità per i recettori D4 > 500 volte rispetto ai D2 e D3 (55). In studi su animali, L-745,870 viene generalmente usato per predire il potenziale antipsicotico (ad es. inibizione della stereotipia da amfetamina e disgregazione della risposta di evitamento condizionato) e la predisposizione agli effetti collaterali (ad es. il blocco della stereotipia da apomorfina e l'induzione di catalessi). Tuttavia, questo farmaco è stato trovato in possesso di attività agonista nei confronti dei recettori D4.4 (che sono abbastanza rappresentativi nella popolazione) in colture cellulari umane (56), per cui il suo effetto nell'uomo è ancora tutto da accertare.

Sebbene gli studi sperimentali con farmaci selettivi e specifici per i recettori D4 non abbiano evidenziato efficacia in pazienti schizofrenici (50,57), ed uno studio eseguito su cellule umane isolate (54) non abbia messo in evidenza proprietà antipsicotico-simili per l'L-745,870, si potrebbe obiettare che i test comportamentali utilizzati per valutare il suo potenziale antipsicotico siano inappropriati per valutare la funzione antagonista D4, in quanto tali recettori risultano abbondanti nella corteccia frontale e in alcune sedi limbiche, mentre l'iperattività e la stereotipia rifletterebbero piuttosto un'attivazione dei sistemi dopaminergici mesolimbico e nigro-striatale (58,60) che terminano in regioni densamente popolate da recettori D2 e D3, aree come lo striato dorsale/core dell'accumbens per i D2 e ventrale/shell dell'accumbens per i D3, dove i recettori D4 sono pochi o non evidenziabili (61). In contrasto l'mRNA dei D4 sembra espresso principalmente in regioni come la corteccia prefrontale (11,62), che è anche coinvolta nella fisiopatologia della schizofrenia (63). Tuttavia, L-745,870 non è stato in grado neanche di inibire la compromissione del comportamento di abituazione agli stimoli uditivi improvvisi indotta dall'apomorfina (pre-pulse inhibition) (64); questo comportamento veniva ripristinato da antagonisti misti dei recettori D2/3 senza attività sui recettori D4, per cui la scelta di provare un antagonista D4 selettivo e specifico in pazienti affetti da schizofrenia può sembrare ardita.

Questo dato sembrerebbe suggerire che l'antagonismo dei recettori D4 non sia importante nell'azione clinica della clozapina (la quale invece evidenzia un effetto sulla pre-pulse inhibition) e, quindi, il ruolo dei recettori D4 rimane ancora oscuro, dal momento che il potente antagonista L-745,870 non presenta effetti sul comportamento animale se non a dosi talmente elevate da far perdere la selettività per i recettori D4. Infatti, L-745,870 può avere multiple azioni farmacologiche a dosi superiori ad 1 mg/kg; alcune delle sue proprietà antipsicotico-simili potrebbero essere spiegate con l'affinità a dosaggi più alti per recettori come i D2, i 5-HT2A, i 5-HT1A e i siti sigma (64); tuttavia nello studio (57) è stato provato un dosaggio che presumibilmente risulta scevro da azioni su recettori diversi da quelli D4. Eventuali studi impieganti dosaggi superiori (> 75 mg/die) che dovessero mettere in evidenza miglioramenti clinicamente significativi della sintomatologia schizofrenica indicherebbero l'importanza delle interazioni multitrasmettitoriali e multirecettoriali nella fisiopatogenesi della schizofrenia, ma non risolverebbero la questione dell'implicazione del recettore D4 in tale fisiopatogenesi.

Studi sui recettori D3 nel cervello di pazienti schizofrenici

I recettori D3 sono distribuiti in modo abbastanza ristretto nel cervello umano e di ratto; in genere, in tutte le sedi sono meno della metà dei recettori D2 eccetto che nello shell del n. accumbens (Fig. 1) (65), nelle isole del Calleja major e minora (66) e nella parte rostrale della pars reticulata della substantia nigra (67), dove prevalgono di gran lunga su questi ultimi. Dato il ruolo importante attribuito a quest'area nella patogenesi della schizofrenia, si è pensato che il recettore D3 potesse essere importante nell'azione antipsicotica dei farmaci somministrati in pazienti schizofrenici. Della funzione dei recettori D3 si conosce poco; è stato ipotizzato che nel ratto, in vivo, gli autorecettori D3 siano coinvolti preferenzialmente nella regolazione del rilascio di dopamina dai terminali sinaptici del nucleus accumbens, mentre quelli D2, che possono essere sia somatodendritici che terminali, siano responsabili del controllo della sintesi e del rilascio della dopamina a livello dei gangli basali e del nucleus accumbens del ratto attraverso un'azione sia a livello dei nuclei di origine [area ventrotegmentale, substantia nigra pars compacta], che a livello delle terminazioni striatali, limbiche e prefrontocorticali (68). Tuttavia, i dati umani non sono compatibili con una funzione autorecettoriale dei recettori D3, dato che sono localizzati non nella pars compacta, bensì nella pars reticulata della substantia nigra e sono pressoché assenti nell'area ventrale del tegmento (67) (Fig. 1). Visto che la sua localizzazione principale è a livello dello shell del nucleus accumbens septi, oltre ai processi edonistico-motivazionali, il recettore D3 dovrebbe partecipare a quella piccola quota di controllo della funzione locomotoria che spetterebbe alla suddetta area limbica. Il firing dei neuroni dopaminergici ventrotegmentali induce nel nucleus accumbens la riduzione del firing della maggioranza dei neuroni e ciò è in genere seguito da iperattività; invece, la stimolazione dei recettori D3 postsinaptici in questa sede è risultata inibitoria nei riguardi dell'attività locomotoria del ratto (69,70). Ciò sarebbe a favore dell'esistenza di circuiti dopaminergici che si controllano reciprocamente anche nel nucleus accumbens, a volte con funzioni opposte, come avviene anche nello striato.

Recentemente sono state identificate anomalie nei nuclei talamici intralaminari di pazienti schizofrenici (71), per cui si è pensato che anomalie nei recettori D3 a livello talamico potessero rendere conto di parte della sintomatologia schizofrenica (72); tuttavia, questi recettori sono situati in moderate quantità (ma in eccesso rispetto ai recettori D2) solo nel nucleo anteroventrale (sede di origine di neuroni talamocorticali glutamatergici (73), dove i recettori D3 e D2 coesistono (74) ) (Fig. 1) e lungo il tratto mammillotalamico, dove i recettori D2 sono assenti (67). La localizzazione lungo i fasci nervosi dei recettori D3 fa pensare che essi siano implicati nella regolazione tonica piuttosto che fasica della neurotrasmissione, mentre è degno di nota il fatto che la maggioranza dei neuroni che esprimono l'mRNA dei recettori D3 esprime anche l'mRNA dei recettori D2, mentre vi sono molti neuroni che esprimono l'mRNA solo dei recettori D2 e pochissimi che esprimono l'mRNA solo dei recettori D3 (67). Occorre, comunque, tenere presente che l'espressione di mRNA dei recettori D3 non sempre è parallela all'esposizione dei recettori D3 sulla membrana plasmatica, mentre tra mRNA dei recettori D2 e esposizione alla superficie dei recettori D2 vi è una buona corrispondenza (75), cosa che fa pensare ad una degradazione più lenta per i recettori D3 rispetto ai D2. Anche questo dato sembra compatibile con una funzione di regolazione tonica della neurotrasmissione da parte dei recettori D3, nonché con un recupero della dopamina prodotta in sede extrasinaptica. La localizzazione di recettori D3 nel nucleo paraventricolare del talamo, dove non sono presenti trascritti di altri recettori dopaminergici, fa pensare che l'induzione di c-fos nei neuroni glutamatergici talamo-accumbali da parte di psicostimolanti, come l'amfetamina, sia mediata da questi recettori nel ratto, anche perché viene indotta da agonisti D3-preferenti come la 7-OH-DPAT (7-idrossi-di-n-propilaminotetralina) e bloccata da farmaci D2/3 antagonisti come la raclopride (72). Tuttavia, nell'uomo il nucleo paraventricolare non contiene una quantità di recettori D3 sufficiente per giustificare un effetto analogo (67); ad ogni modo non è da escludere una compartecipazione dei recettori D3 talamici nella psicosi da psicostimolanti, che costituisce un modello consacrato della schizofrenia, poiché l'azione dei neurolettici nel lungo termine non induce una loro up-regulation, ma al contrario ne riduce il numero ed esiste evidenza di ampia comunicazione crociata tra questi recettori e i recettori D2 (74).

Per quantificare autoradiograficamente post mortem i recettori D3, è stato usato nell'uomo il 125(R)-trans-7-idrossi-2-[N-propil-(3'-iodo-2'-propenil)-amino]tetralina ([125I]trans-OH-PIPAT) ligando selettivo di tali recettori su un campione composto da pazienti schizofrenici che assumevano o meno un trattamento a base di antipsicotici rispetto ad un gruppo di controllo (76). Nei pazienti schizofrenici fu rilevata un'associazione tra la precocità dell'esordio clinico della malattia ed una elevata concentrazione di recettori D3 a livello della parte caudale dei nuclei della base (P = .03, test L di Wilks), che risultò significativa a livello del putamen dorsale e del nucleo caudato (76). Nel gruppo di pazienti farmaco-privi è stato riscontrato un incremento dei recettori D3 due volte maggiore rispetto al gruppo di pazienti neurolettizzati e rispetto al gruppo di controllo; questi gruppi non differivano significativamente tra di loro a questo riguardo (76). L'aumento dei recettori D3 nei pazienti schizofrenici farmaco-privi era confinato al n. caudato, al putamen dorsale e allo striato ventrale (n. accumbens e putamen ventrale) (Fig. 2). Questi risultati vengono interpretati come dovuti all'azione di up-regulation dei recettori D3 operata dai farmaci antipsicotici nei pazienti schizofrenici, che altrimenti presenterebbero una più elevata densità di tali recettori a livello di specifiche aree mesolimbiche (76). In tal modo verrebbe riequilibrata l'alterazione del meccanismo di elaborazione neurale attraverso il circuito limbico strio-pallido-talamo-corticale che si suppone si verifichi negli individui affetti da schizofrenia (77). Il sistema mesolimbico, infatti, sembra operare un "gating" per una serie di altre regioni cerebrali che risultano alterate nella schizofrenia, che è sotto il controllo dopaminergico (78,79).

Tale osservazione sarebbe sostenuta dal mancato aumento dei livelli di mRNA e del numero dei recettori D3, cosa che non si verifica con l'mRNA dei recettori D2 e D4, in ratti sottoposti a trattamento antipsicotico a lungo termine (80-82,77). La distribuzione del mRNA dei recettori D3 differisce da quella del mRNA dei D2 (75). Da questi dati si evince che i recettori D3 sono segregati in diversi circuiti strio-pallido-talamici, con i recettori D2 associati con il circuito motorio ed i D3 con il circuito limbico (83). I sistemi dopaminergici nigrostriatale e mesolimbico sono collegati a distinti circuiti cortico-strio-pallido-talamo-corticali. L'aumento dei recettori D2-simili all'interno di regioni con funzioni motorie (striato e sue efferenze), invece, sembra essere il risultato del trattamento a lungo termine a base di antipsicotici ed è correlato agli effetti collaterali extrapiramidali di questi farmaci (84,85).

Utilizzando il radioligando [125I]epidepride (la cui selettività per i recettori D2 e D3 è 100 volte più elevata rispetto a quella per i D4) su prelievi autoptici di pazienti schizofrenici neurolettizzati e controlli sani, nei primi è stato riscontrato un aumento marcato dei recettori D2 e D3 a livello del putamen rispetto ai D4 (86). Non viene, pertanto, confermato l'aumento dei recettori D4 in seguito a trattamento neurolettico evidenziato in cronico nel ratto da Schoots et al. (82).

Studi sui recettori D4 nel cervello di pazienti schizofrenici

Nel 1991 furono identificati i recettori D4 (11) che, per la loro omologia, furono assimilati al gruppo dei recettori D2. Si avanzò l'ipotesi che il numero dei recettori D4 fosse elevato nel cervello post mortem di pazienti affetti da schizofrenia (87). Nel putamen di pazienti schizofrenici, usando radioligandi, è stato possibile rilevare, rispetto ai controlli sani, un'elevazione dei recettori dopaminergici del gruppo D2, inclusi i D2, i D3 e siti D4-simili (87-89). In pazienti schizofrenici, utilizzando una tecnica di sottrazione nemonaprode-raclopride (88), o YM 09151-2-raclopride radiomarcati (87), i recettori D4-simili risultarono aumentati da due (87) a sei volte in numero rispetto ai controlli a livello dello striato/accumbens (88), ma questi dati non sono stati confermati da altri studi che, peraltro, evidenziavano un aumento dei recettori D2 e D3, che è stato attribuito dagli autori ad un precedente trattamento antipsicotico (90,86).

Utilizzando il [3H]NGD-94-1, un radioligando antagonista selettivo dei recettori D4, non sono stati rilevati loro cambiamenti quantitativi a livello dal caudato di pazienti schizofrenici in trattamento antipsicotico o meno (91), confermando l'osservazione che in tale regione i recettori D4 sono scarsamente rappresentati.

In uno studio, Stefanis et al. (92), adottando la tecnica "ribonuclease protection assay" (RPA), hanno riscontrato in pazienti schizofrenici a livello della corteccia frontale, ma non del caudato, un aumento del mRNA del recettore dopaminergico D4 pari a 3 volte (P < 0.011) rispetto ai controlli, nei quali non vi erano sostanziali differenze quantitative tra le due aree indagate (92); un'assenza di differenze dell'espressione del gene per il recettore D4 tra caudato e corteccia frontale è stata rilevata nel ratto (93) e nella scimmia (11). Peraltro, Mulcrone e Kerwin (94), utilizzando la reazione a catena polimerasica (PCR) a trascrizione inversa, non hanno rilevato differenze post mortem tra 8 pazienti schizofrenici e 9 soggetti di controllo sani a livello della corteccia frontale nell'espressione dell'mRNA (94), e Roberts et al. (95), sempre utilizzando la PCR, non hanno rilevato differenze post mortem globalmente nel cervello di pazienti schizofrenici rispetto ai controlli nell'mRNA del recettore D4 (95); tuttavia, è da considerare il fatto che i livelli di mRNA non sempre si correlano all'esposizione dei recettori sulla membrana cellulare, e livelli bassi dei primi possono essere associati ad un alta Bmax dello stesso recettore.

Un'immunoreattività recettoriale D4-simile è stata osservata a livello corticale ed ha permesso di localizzare a livello frontale i recettori D4 principalmente sugli interneuroni GABAergici come recettori postsinaptici (92). Nell'ambito di proiezioni dopaminergiche corticali, le fibre si impegnano sinapticamente oltre che con neuroni piramidali, anche con interneuroni GABAergici (49), per cui a livello corticale sembra possibile che i recettori D4 operino una modulazione della trasmissione GABAergica (92). A loro volta gli interneuroni GABAergici inviano proiezioni inibitorie ai neuroni piramidali (96), che nei pazienti schizofrenici, come rilevato su rilievi autoptici, risulterebbero alterate funzionalmente a livello del giro cingolato e della corteccia prefrontale (A8 e 9), dove sarebbero ridotti il numero degli interneuroni GABAergici (con up-regulation dei recettori GABAA) e/o l'attività neuronale che si verifica a questo livello. Da ciò si può ipotizzare che si verifichi un collegamento stravolto delle afferenze corticali dopaminergiche agli interneuroni GABAergici, i cui contatti si amplificherebbero in seguito ad una perdita o un'alterazione degli interneuroni inibitori nei pazienti schizofrenici (49,97). In questo modo si può spiegare il marcato aumento a livello corticale dell'espressione dell'mRNA (la cui stabilità sarebbe ridotta in seguito al trattamento antipsicotico) dei recettori D4 (che risultano aumentati); tale aumento è stato osservato nei pazienti schizofrenici e potrebbe essere messo in relazione alla malattia ed anche al trattamento (92).

Nei pazienti schizofrenici, pertanto, esisterebbe a livello prefrontale una disregolazione dei circuiti GABAergico-dopaminergici caratterizzata dal sovvertimento delle interazioni reciproche, ma questo dato potrebbe anche rappresentare un effetto regionale di un trattamento antipsicotico, anche se non è stato provato che l'antagonismo dei recettori D4 eserciti un'azione antipsicotica.

Studi genetici sui recettori D3 e D4 nei pazienti schizofrenici

Contemporaneamente alla clonazione dei recettori D3 e D4 (primi anni Novanta) sono state intraprese diverse indagini genetiche volte a verificare una possibile diversità nell'espressione genica di questi recettori tra i pazienti schizofrenici. Il gene del recettore D4 è localizzato in posizione 11p (braccio corto del cromosoma 11), mentre quello del recettore D3 è in 3q13.3 (braccio lungo del cromosoma 3) (98). Particolari espressioni alleliche del recettore D4 sembrano più associate al disturbo delirante (DRD4 12bp della 3a ansa intracitoplasmatica [1° esone]) (99) o al disturbo da deficit dell'attenzione/iperattività (DRD4*7R [3° esone]) (100) che alla schizofrenia (Tab. I), mentre per il recettore D3 sono stati riportati risultati più positivi (ad esempio, polimorfismo per l'allele Bal I in due popolazioni europee (101), risultato successivamente non replicato (102), per l'allele II (103-105) e per l'allele DRD3 MscI (106) (Tab. II), ma poco coerenti ed attribuiti alla complessità e all'eterogeneità fenotipica della schizofrenia (107). Ad ogni modo, gli studi genetici hanno dimostrato una diversità genetica tra popolazioni schizofreniche e bipolari, indicando che il concetto di psicosi unica sia poco valido (108). La presenza di un genotipo Gly nell'allele 2 del recettore D3 (DRD3Ser-Gly o DRD3Gly-Gly) è risultata più frequente nella popolazione che sviluppa con più facilità discinesia tardiva sotto neurolettici in due etnie diverse (scozzesi ed israeliani) (105,109), e questa differenza spiega da sola la maggiore frequenza di questo allele nella popolazione di schizofrenici rispetto ai normali (109). Sono discordanti e frammentari anche i dati che riguardano il polimorfismo genetico e la risposta ai neurolettici. Il polimorfismo 2,3 a livello della ripetizione (G)n del 1° introne del recettore D4 è associato ad una bassa risposta alla clozapina (110), mentre quello 48bp a livello del terzo esone intracitoplasmico (pazienti con quattro ripetizioni della terza ansa intracitoplasmica dello stesso recettore-D4.4) avrebbero una risposta buona ai vari neurolettici (111); tuttavia, pazienti con quest'ultimo tipo di polimorfismo possono essere stati tra coloro che hanno risposto con un peggioramento sintomatologico alla terapia con un bloccante selettivo dei recettori D4, l'L-745,870 (57), ma proprio nei confronti di questo tipo di polimorfismo è stato osservato come l'effetto del farmaco stesso sia nel senso dell'agonismo, più che dell'antagonismo (56). Shaikh et al. (112) hanno riportato una correlazione negativa tra presenza nel gene DRD3 dell'allele Ser9 e del genotipo Ser9/Ser9 e risposta alla clozapina in pazienti schizofrenici, ma uno studio successivo (113) non ha confermato né la maggior presenza di omozigosità per quest'allele, né la ridotta responsività alla clozapina dei portatori di questo allele. Nel considerare i dati di questi studi genetici nel loro insieme, occorre considerare anche fattori epigenetici che potrebbero avere influito senza che l'ereditarietà vera e propria abbia avuto un ruolo maggiore (114). Infatti, non è necessario che vi siano differenze nella sequenza del DNA che regola la produzione del recettore D3 o D4 affinché vi siano differenze nel funzionamento di questi recettori, in quanto nella regolazione del loro funzionamento intervengono anche altri fattori suscettibili di modificazione con l'età, con l'area di espressione del recettore, ed eventuali metilazioni del DNA nel corso della vita possono essere o non essere successivamente corrette conferendo al gene un determinato polimorfismo. Vi è una grande variabilità allelica per tutti i recettori della dopamina e ciò rende possibile che nell'errata regolazione dell'attività di un recettore possano concorrere varie combinazioni alleliche tra diversi geni.

Studi clinici con antagonisti D3 in pazienti schizofrenici

Farmaci ad attività preferenziale per i recettori D3 sono stati utilizzati sin dagli anni Settanta; infatti, mentre gli altri neurolettici in genere hanno sempre una maggiore attività di blocco sui recettori D2 rispetto ai recettori D3, le benzoamidi sostituite dimostrano un'affinità almeno pari, se non superiore, per questi ultimi recettori. La sulpiride, praticamente inattiva sui recettori del gruppo D1 (D1 e D5), era stata provata efficace nella schizofrenia sin dai primi studi, e solo il suo alto potenziale di indurre iperprolattinemia e galattorrea ha impedito una sua più ampia diffusione come antipsicotico efficace. La sulpiride, come l'amisulpride, è selettiva sul gruppo di recettori D2 (D2, D3 e D4), ma attraversa poco la barriera ematoencefalica; così, per raggiungere sufficienti quantità intracerebrali per ottenere un effetto antipsicotico, sono necessari dosaggi alti, tali da provocare i suddetti effetti collaterali. I dosaggi più bassi danno luogo a concentrazioni intracerebrali più basse, le quali fanno sì che vengano prima occupati gli autorecettori, con conseguente aumento della sintesi e liberazione di dopamina. Poiché l'attività dopaminergica sarebbe legata ai processi di gratificazione e motivazione, si è pensato che tale proprietà delle benzoamidi potesse essere sfruttata a fini antidepressivi o per curare la sintomatologia depressiva del morbo di Parkinson e di quella negativa della schizofrenia. Infatti, dopo un primo periodo in cui la sulpiride aveva avuto come unica indicazione le psicosi, il farmaco fu indicato come utile in associazione nelle depressioni. In Italia, per l'amisulpride a 50 mg/die orali, vi è l'unica indicazione di distimia, ma in Francia, dove è stata sviluppata, è indicata nella schizofrenia a dosaggi consigliati più alti. Non è al momento dato sapere se la maggiore propensione dell'amisulpride e della L-sulpiride a bloccare i recettori D3 rispetto ai D2 sia importante nella sua azione antipsicotica in pazienti schizofrenici; l'aumento della trasmissione dopaminergica, indotto da bassi dosaggi di benzoamidi sostituite per l'effetto preferenziale sugli autorecettori, potrebbe essere importante nel miglioramento della sintomatologia negativa e amotivazionale, ma nell'uomo non vi è evidenza che parte dei recettori D3 possano appartenere alla popolazione autorecettoriale (67). Se contribuisce all'effetto antipsicotico in pazienti schizofrenici il blocco recettoriale D3, questo effetto sarebbe da ascrivere all'azione su recettori postsinaptici.

Vi sono pochi studi che abbiano inteso indagare gli effetti di farmaci in pazienti schizofrenici sulla base della loro attività sui recettori D3. Finora non è stato mai provato un farmaco con affinità esclusiva su tali recettori; infatti, sia la L-sulpiride, che l'amisulpride, che il (+)-UH232 hanno affinità anche per i D2 (specie per gli autorecettori) e i D4, mentre l'ultimo ha anche affinità per i recettori sigma e per il gruppo dei 5-HT2 (118). In uno studio condotto su 6 pazienti schizofrenici farmaco-privi (118) sono stati indagati in acuto in doppio cieco gli effetti del farmaco sperimentale (+)-UH232 a dosaggi crescenti dagli 80 ai 180 mg. Questo farmaco ha un'affinità per il recettore D3 quattro volte superiore rispetto ai recettori D2, una maggiore preferenza per gli autorecettori D2 rispetto a quelli postsinaptici, un'affinità per i recettori sigma "oppioidi" ed un'attività di blocco nei confronti dei recettori del gruppo 5-HT2 (118). Dopo ogni somministrazione veniva valutata la sintomatologia clinica per la durata di 8 ore; dei 6 pazienti che hanno ricevuto il farmaco, 4 sono peggiorati dal punto di vista sintomatologico; l'effetto complessivo era di un'attivazione aspecifica simile a quella che a volte si osserva con il bloccante 5-HT2A risperidone, e gli autori stessi della ricerca prospettano che il blocco di quest'ultimo recettore possa avere contribuito all'effetto del farmaco. Peraltro, il farmaco era scevro da effetti collaterali di tipo extrapiramidale. Chiaramente, la durata dello studio, la numerosità del campione ed il disegno rendono i suoi risultati non confrontabili con quelli di altri studi e non danno risposte riguardo all'importanza dei recettori D3 nella fisiopatologia della schizofrenia.

Un altro studio (29), condotto in doppio cieco vs. placebo, ha valutato l'amisulpride in una popolazione di 242 pazienti schizofrenici cronici residuali con prevalenza della sintomatologia negativa. In questo studio multicentrico internazionale (Francia, Italia, Spagna e Tunisia) sono stati provati due dosaggi di amisulpride, 50 mg (84 pazienti) e 100 mg (75 pazienti) per 12 settimane. Tali dosaggi sono considerati bassi ai fini del miglioramento della sintomatologia psicotica positiva. I miglioramenti sono stati ottenuti con ambedue i dosaggi del farmaco ed erano superiori a quelli ottenuti con placebo e non differenti tra i due dosaggi dal punto di vista statistico. Tali miglioramenti riguardavano solo la sintomatologia negativa, valutata attraverso la SANS, ma vi è da considerare che la sintomatologia positiva era scarsa nel campione. L'incidenza di effetti extrapiramidali fu bassa e in genere si verificarono pochi effetti collaterali, che non differivano tra i due dosaggi di amisulpride e il placebo. Sia la numerosità del campione che la durata dello studio ed il disegno consentono di affermare che i suoi risultati siano validi, sebbene l'inclusione di una popolazione di pazienti DSM-III-R solo con schizofrenia di tipo residuale possa limitare la loro estensibilità su altre popolazioni di pazienti schizofrenici. Tuttavia, data l'affinità spiccata dell'amisulpride anche per i recettori D2 (Ki = 2,8 nM vs 3,2 nM per i D3) (20) non è possibile affermare che la sua efficacia nei confronti della sintomatologia negativa della schizofrenia dipenda dal blocco dei recettori D3.

Un altro studio con amisulpride, volto a valutare l'importanza del blocco preferenziale D3/D2 autorecettoriale dell'amisulpride, è stato condotto in Francia (119). Questo studio, a lungo termine (3 mesi di trattamento più 6 mesi di follow-up), è stato condotto in aperto su un campione di 445 pazienti affetti da schizofrenia paranoide o disturbo schizofreniforme secondo il DSM-III-R; i dosaggi somministrati in questo studio erano flessibili e compresi tra 600 e 1200 mg/die, con dose media di 792 mg/die ± 318. Sono stati ottenuti miglioramenti sintomatologici rilevati attraverso la BPRS, la PANSS (punteggi totali e sottoscale negativa e positiva) e la CGI, mentre al follow-up era presente un miglioramento dell'adattamento psicosociale. Il farmaco è risultato ben tollerato e ha indotto pochi effetti collaterali, più spesso riguardanti un'abnorme secrezione di prolattina. Un altro studio a lungo termine è stato condotto in Francia in doppio cieco su pazienti con sintomatologia prevalentemente negativa (120). A 67 pazienti affetti da schizofrenia disorganizzata o residuale, secondo il DSM-III-R, con prevalenza di sintomi negativi fu somministrata amisulpride alla dose di 100 mg per os vs. placebo (N = 72) per 6 mesi; l'amisulpride fu superiore al placebo, soprattutto sulla sintomatologia negativa il cui miglioramento fu rilevato attraverso i punteggi delle scale SANS, CGI e GAF (Global Assessment of Functioning). Il farmaco risultava superiore al placebo riguardo a tutti i parametri clinici impiegati e non causò variazioni dell'assunzione di farmacoterapia antiparkinsoniana (assunta già da altri 8 pazienti in trattamento con amisulpride e da 7 in placebo) con maggiore frequenza dal punto di vista della significatività statistica rispetto al placebo (4 pazienti vs. 1). I risultati di questi studi si possono definire positivi (Tab. III), ma la connessione dell'effetto clinico con il blocco D3 non è dimostrabile, in quanto la sostanza utilizzata ha comunque un effetto sui recettori D2, sebbene si ritenga che tale attività sarebbe preferenziale a livello autorecettoriale. Si ritiene che i benefici clinici sulla sintomatologia negativa siano da mettere in relazione alla preferenziale azione sui recettori dopaminergici presinaptici che si verifica quando vengono impiegati bassi dosaggi del farmaco, che a dosi più elevate, al pari dei neurolettici classici avrebbe, invece, un'azione di blocco dei recettori postsinaptici ed efficacia prevalente sui sintomi positivi.

La possibilità di una certa importanza del blocco D3 nell'azione antipsicotica di alcuni farmaci viene indirettamente da uno studio che ha impiegato in aggiunta all'aloperidolo (add-on) l'agonista selettivo dei recettori D3, pramipexolo, un farmaco utilizzato nella terapia del morbo di Parkinson (121). Il farmaco, che ha una discreta attività agonista per i recettori dopaminergici D2, in particolare per gli autorecettori, è stato somministrato a 15 pazienti schizofrenici già in cura con aloperidolo e che non avevano risposto in modo soddisfacente. Il razionale era che l'agonismo autorecettoriale potesse ridurre il tasso di firing dopaminergico mesolimbico (riducendo così i sintomi positivi), mentre l'agonismo D3 sarebbe stato in grado di superare gli effetti negativi motori e motivazionali del blocco completo D2 operato dall'aloperidolo (si ricordi che i recettori D3 e D2 a volte hanno effetti opposti). In 9 dei 15 pazienti vi fu un miglioramento rilevato dalla PANSS (sia per i punteggi della scala positiva che per quelli della scala negativa), ma in 3 pazienti la sintomatologia schizofrenica peggiorò. Tutto ciò, associato ai risultati degli studi genetici, fa pensare ad una certa importanza del recettore D3 nella fisiopatogenesi della schizofrenia.

Studi clinici con antagonisti D4 in pazienti schizofrenici

La prima segnalazione che un farmaco con attività anti-D4 (ma anche anti-D3 e anti-D2) sia stato somministrato a pazienti affetti da schizofrenia risale al 1997 (122,123), quando il nemonapride è stato somministrato in Giappone a 19 pazienti con diagnosi di schizofrenia secondo il DSM-IV. Il farmaco, già precedentemente somministrato a pazienti con psicosi acuta e trovato efficace nel ridurre la sintomatologia positiva, è stato somministrato alla dose di 3-50 mg (dose media massima di 18,5 mg) per 8 settimane al fine di valutarne l'effetto nella sintomatologia negativa. Alla somministrazione in aperto, sono state osservate delle riduzioni nei punteggi dell'appiattimento affettivo, dell'anedonia e della povertà ideativa della SANS (Scale for the Assessment of Negative Symptoms della Andreasen) e della preoccupazione somatica, dell'ansia psichica, delle allucinazioni, dell'umore depresso e dell'appiattimento affettivo della BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale di Overall e Gorham), nonché un significativo miglioramento della condizione clinica nel 73% dei pazienti rilevato con la GAS (Global Assessment Scale). La nemonapride, che ha affinità per i recettori sigma come l'aloperidolo, si è comportata come un neurolettico classico al di fuori della bassa induzione di effetti extrapiramidali (tuttavia ha indotto acatisia e sonnolenza), e la sua efficacia, comunque, non si è potuta correlare con l'inibizione dei recettori D4.

L'antagonista selettivo dei recettori D4 L-745,870 è stato somministrato in 10 centri statunitensi in doppio cieco verso placebo in pazienti con schizofrenia secondo il DSM-IV, ad eccezione di quelli con schizofrenia residuale, senza assunzione di altri farmaci (eccetto ansiolitici o ipnotici, il cui uso era comunque ristretto, secondo necessità). Solo 3 dei 26 pazienti che hanno ricevuto il farmaco erano di sesso femminile (57). La dose somministrata era di 15 mg pro die, ben al di sotto della dose che avrebbe attività sui recettori 5-HT2A o sui recettori sigma (ma sufficiente per occupare circa il 90% dei recettori D4 cerebrali), ed il periodo di osservazione è stato di 4 settimane, un periodo probabilmente breve per valutare gli effetti di un antipsicotico. I drop-out per inefficacia sono stati il doppio (32%) per il farmaco rispetto al placebo (16%). Ciò ha comportato che il placebo si dimostrasse superiore anche per i punteggi della BPRS, visto che è stato utilizzato nell'analisi statistica il metodo dell'ultima osservazione portata avanti nelle valutazioni successive (last observation carried forward). Tuttavia, il vantaggio a favore del placebo si manteneva anche quando tale metodo non è stato utilizzato, sia per i punteggi della BPRS che della CGI (Clinical Global Impression). Inoltre, è peggiorata una maggiore percentuale di pazienti riceventi il farmaco rispetto al placebo. Sostanzialmente, i pazienti che hanno ricevuto L-745,870 sono peggiorati alla CGI e la loro BPRS è rimasta invariata durante il periodo di osservazione. Il farmaco è stato per il resto ben tollerato, con assenza completa di induzione di effetti extrapiramidali, distonie, discinesia o ipertermia.

Un altro studio in doppio cieco ha utilizzato la fananserina (RP 62203), un derivato del naftosultam che ha spiccata attività di blocco solo per i recettori D4, 5-HT2A e a1-adrenergici (50,124), ma soprattutto per i recettori 5-HT2A e un'affinità abbastanza bassa per i recettori D2 (124). In 12 centri statunitensi sono stati trattati 97 pazienti affetti da schizofrenia secondo il DSM-IV (la maggior parte erano paranoidi, ma nessuno era affetto da schizofrenia residuale) (63 con fananserina, di cui 56 di sesso maschile, e 34 con placebo) per un periodo di 4 settimane; entro 5 giorni veniva raggiunto un dosaggio che andava dai 300 ai 500 mg. Non vi furono differenze statisticamente significative tra farmaco e placebo per il tasso di drop-out (intorno al 30%), né per il decremento dei punteggi della Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS), delle sue sottoscale o della CGI. La somministrazione del farmaco non si è associata con l'emergenza di effetti collaterali extrapiramidali, ma solo di acatisia. Il miglioramento osservato con il farmaco e con il placebo fu comunque di lieve entità.

Presi nel loro insieme, questi dati non supportano l'importanza dei recettori D4 nella fisiopatogenesi della schizofrenia (Tab. IV); tuttavia, il periodo di osservazione degli studi in doppio cieco è probabilmente insufficiente affinché emergano eventuali effetti inducibili nel lungo termine. Inoltre, per l'L-745,870 è stata messa in evidenza un'attività agonista dei recettori dopaminergici D4 con una ripetizione di 4 volte dell'esone della 3a ansa intracitoplasmatica (56); se la popolazione trattata avesse una prevalenza proprio della forma di recettore D4.4, si spiegherebbe il peggioramento di alcuni pazienti e si potrebbe concludere che il recettore D4 abbia a che fare con la schizofrenia, ma che l'azione dell'L-745,870 vada caratterizzata meglio nei confronti delle singole forme di questo recettore presenti nella popolazione (D4.2, D4.4, D4.7, D4.11 etc.). Se proprio i pazienti peggiorati fossero portatori di recettori D4.4, si prospetterebbe che in studi futuri sull'L-745,870 tali pazienti dovessero essere esclusi. Se per i rimanenti pazienti non vi fossero peggioramenti o se vi fossero miglioramenti, la conclusione da trarre sarebbe che il blocco del recettore D4.non4 possa entrare in gioco, se non nella fisiopatogenesi della schizofrenia, almeno nella sua terapia; ma da solo, vista la scarsità del miglioramento fin qui ottenuto da terapie attive esclusivamente su questo recettore, il blocco del recettore D4 non sarebbe sufficiente per indurre importanti miglioramenti sintomatologici nella schizofrenia.

Conclusioni

Considerando i dati genetici, farmacologici, clinici e di localizzazione cerebrale nel loro insieme, si può affermare che non esiste evidenza sufficiente per affermare che l'antagonismo dei recettori D4 sia importante nell'azione terapeutica dei farmaci antipsicotici, mentre qualche dubbio esisterebbe per i recettori D3. Tuttavia, sarebbe interessante associare farmaci con selettività verso questi recettori a terapie più affermate per caratterizzare meglio i loro effetti comportamentali. Per il recettore D4 in particolare, occorre meglio caratterizzare la risposta ai farmaci sulla base del suo polimorfismo genetico, quindi eseguendo uno screening su ogni paziente per individuare il sottotipo di D4 espresso. Si conferma ancora una volta che la ricerca di farmaci ultraspecifici e privi di attività su altri tipi di recettori è una strategia perdente per la terapia di una malattia come quella schizofrenica, la cui eterogeneità e multitrasmettitorialità sono fatti ormai assodati. Infatti, i migliori risultati si ottengono con farmaci ad azioni multiple, di cui la clozapina rappresenta un prototipo.

 

Corrispondenza: prof. Paolo Pancheri, III Clinica Psichiatrica, Università di Roma "La Sapienza", viale dell'Università 30, 00185 Roma.