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A. Facchi, G.D. Kotzalidis, P. Pancheri - Vol. 7, Giugno 2001, num.2

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L’importanza del blocco dei recettori dopaminergici D3 e D4 nel trattamento della schizofrenia
The relevance of dopamine D3 and D4 receptor blockade for the treatment of schizophrenia

Fig. 1. Doppia colorazione per i recettori D2 e D3 nella sostanza nera, parte compatta (origine dei neuroni dopaminergici nigrostriatali) (A) e per i recettori D3 e la tirosin-idrossilasi (neurone dopaminergico); solo un neurone (freccia nera) si localizza con la tirosin idrossilasi (B) e questo non è compatibile con un importante ruolo del D3 come autorecettore (barretta=10mm). Nell’area ventrale del tegmento (C e D) si esprime con ibridizzazione in situ solo mRNA per il recettore D2 (frecce rosse); quindi in queste sedi gli autorecettori sono del sottotipo D2 ( il nucleo lineare del rafe (C) proietta principalmente nel nucleus accumbens septi, mentre il nucleo parabrachiale pigmentato (D) proietta nella corteccia prefrontale (barretta = 20mm). L’ibridizzazione in situ mostra 1 mRNA del recettore D3 (E) colorato con fluoresceina e istochimica a verde di metile a confronto nel nucleus accumbens con 1 mRNA del recettore D2 (F) colorato con digossigenina e fast red nucleare (barretta = 8,7 mm). Le frecce blu scure mostrano i neuroni positivi, mentre le frecce scolorite mostrano quelli che non esprimono mRNA. Doppia colorazione per i recettori D2 (color violetto) e D3 (marrone) nel talamo: G, nucleo ventrale laterale posteriore (barretta = 17 mm), H, nucleo anterolaterale, origine dei neuroni glutamatergici talamo-corticali e I, medio dorsale (barretta = 8,7 mm); i triangoli neri indicano le cellule colorate per ambo i recettori, le frecce blu indicano le cellule colorate solo per il recettore D2 e quelle marroni-rossastre solo per il recettore D3 (da Gurevitch e Joyce, 199967).

Fig. 2 - Immagine PET pseudocolorata post mortem del legame del ligando D3 selettivo [125 I]trans-7-OH-PIPAT nello striato rostrale-accumbens in un controllo sano, un paziente schizofrenico che non assumeva antipsicotici da più di un mese e di un gruppo di pazienti (averaged) che assumevano antipsicotici fino al giorno del decesso. I recettori D3 sono aumentati più del doppio nel paziente farmaco-privo (specie nello striato ventrale e nell’accumbens in basso a destra, come testimoniato dalla colorazione rossa), mentre i pazienti trattati mostrerebbero una tendenza alla riduzione di questi recettori (da Gurevich et al., 1997 [76]).

Tab. I. Polimorfismo genetico del recettore D4 e schizofrenia. D4 genetic polymorphism and schizofrenia.

Studio

Allele

Popolazione

Diagnosi

Risultati

Özdemir et al., 1999 (110)

DRD4 ripetizione (G)n del 1° introne

Americana (50 schizofrenici)

Schizofrenia refrattaria alla terapia

Polimorfismo 2,3 associato a bassa risposta alla clozapina valutata con la BPRS

Hwu et al., 1998 (111)

DRD4 48bp (3° esone)

Cinese del Taiwan (80 schizofrenici)

Schizofrenia DSM-III-R

L’omozigosi conferisce buona responsività ai neurolettici e bassa prevalenza di sintomatologia negativa, specie nei soggetti maschi

Shaikh et al., 1993 (108)

DRD4 (esoni della 3a ansa intracitoplasmatica)

Razza bianca (24 famiglie multiply con presenza di schizofrenici)

Schizofrenia DSM-III-R

Nessun eccesso di condivisione di alleli tra coppie di fratelli affetti; le mutazioni del gene del recettore D4 non hanno rapporto con l’eziologia della schizofrenia

Hong et al., 1998 (115)

DRD4 12bp della 3a ansa intracitoplasmatica (1° esone)

Cinese (80 schizofrenici di cui 50 sporadici e 30 familiari vs 42 controlli sani)

Schizofrenia DSM-III-R

Nessuna differenza tra i tre gruppi

Paterson et al., 1996 (116)

DRD4 PstI

Canadese (41 schizofrenici vs. 46 controlli)

Schizofrenia DSM-III-R

Nessuna differenza nella frequenza allelica PstI


Tab. II. Polimorfismo genetico del recettore D3 e schizofrenia. D3 genetic polymorphism and schizofrenia.

Studio

Allele

Popolazione

Diagnosi

Risultati

Krebs et al., 1998 102

DRD3 Bal I

Francese (89 schizofrenici vs 52 controlli)

Schizofrenia DSM-III-R

Omozigosi per abuso di sostanze e refrattarietà ai neurolettici

Ebstein et al., 1997 103

DRD3 allele II

Israeliana (41 schizofrenici e 109 controlli ashkenaziti; 46 schizofrenici e 27 controlli non ashkenaziti) e italiana(80 schizofrenici vs. 63 controlli)

Linkage

disequilibrium conferisce maggiore rischio per schizofrenia, refrattarietà ai neurolettici e precoce età d’esordio in italiani e non ashkenaziti

Malhotra et al., 1998 113

DRD3 allele II Ser9

58 schizofrenici con i loro genitori e 68 schizofrenici sotto terapia con clozapina

Schizofrenia DSM-IV e III-R

Nessuna differenza nell’omozigosi tra schizofrenici e normali e nessun rapporto tra presenza dell’allele e mancata risposta alla clozapina

Williams et al., 1998 117

DRD3 Bal I

57 parenti e probandi da famiglie Europee multiplex disparate con segregazione di schizofrenia

Schizofrenia DSM-IV

Aumentata omozigosi per il DRD3 BalI o linkage disequilibrium all’interno del locus

Gelernter et al., 1998 104

DRD3 2n

Americana etnicamente eterogenea(692 soggetti)

Schizofrenia

Aumentata frequenza di omozigosi in schizofrenici

Shaikh et al., 1996 108

DRD3 allele 1 e 2 Ser9Gly

Razza bianca(anglo-americani) (133 pazienti trattati con clozapina vs 109 controlli)

Schizofrenia DSM-IV

Allele 1 e omozigosi per l’allele 1 più frequenti nei pazienti; pazienti omozigoti per l’allele 1 più frequentemente non responder alla clozapina; linkage disequilibrium per Ser9 (allele 1-1) conferisce lievemente superiore suscettibilità per lo sviluppo di schizofrenia

Segman et al., 1999 109

DRD3 allele II Ser9Gly

Israeliana (53 schizofrenici con discinesia tardiva e 63 senza vs. 117 controlli normali)

Schizofrenia DSM-IV

Genotipo DRD3Ser-Gly più frequente nella popolazione di schizofrenici; genotipi DRD3Ser-Gly DRD3Gly-Gly più frequenti in pazienti con discinesia tardiva sotto neurolettici

Steen et al., 1997 105

DRD3 allele II Ser9Gly

Scozzese (170 schizofrenici identificati dal registro di Nithsdale)

Schizofrenia DSM-III-R

Omozigosi per DRD3Gly-Gly conferisce vulnerabilità allo sviluppo della discinesia tardiva sotto neurolettici

Maziade et al., 1997 106

DRD3 MscI

Canadese del Quebec (70 schizofrenici di cui 35 ad esordio adulto e 35 ad esordio infantile vs 79 controlli)

Schizofrenia DSM-III-R

Allele iperrappresentato negli schizofrenici ad esordio adulto e associato a migliore responsività ai neurolettici


Tab. III. Riassunto degli studi clinici con farmaci bloccanti i recettori dopaminergici D3 nella schizofrenia. Summary of clinical studies with D3-blocking agents in schzifrenia.

Studio

N pazienti (età media SD; range)

Disegno

Diagnosi

Farmaco

Dosaggio

Risultati

Effetti collaterali

Lahti et al., 1998 (118)

6

Aperto, doppio cieco vs. placebo, singola somministrazione

Schizofrenia DSM-IV

(+)-UH-232

80-180 mg

Peggioramento della sintomatologia (attivazione, disturbo del pensiero, ansia e ostilità) dopo 8 ore dalla somministrazione

Nessuno

Danion et al., 1999 (29)

159 (84 a 50 mg; 75 a 100 mg) (33, 49, 6 per 50 mg, 35,78,5 per 100 mg range 18-60)

Doppio cieco 50 mg vs 100 mg vs placebo; multicentrico internazionale, 12 settimane;

Schizofrenia DSM-III-R (residuale)

Amisulpride

50 o 100 mg/die

Miglioramento scale SANS e MADRS e BPRS

nessun effetto sulla SAPS nel campione complessivo

Loô et al., 1997 (120)

69 (3310; range 18-55)

Doppio-cieco, multicentrico, randomizzato, a gruppi paralleli vs. placebo per 6 mesi

Schizofrenia cronica DSM-III-R (44,7% disorganizzata o 55,3% residuale) con prevalenza di sintomi negativi

Amisulpride

100 mg/die

Miglioramenti (scale SANS CGI e GAF) significativamente superiori ottenuti dal farmaco rispetto al placebo; drop-out del 27% circa la metà di quello del placebo

Amenorrea; effetti extra-piramidali in 4 pazienti per i quali fu necessaria terapia anticolinergica

Chabannes et al., 1998 (119)

445 (293 maschi e 152 femmine), range 18-45)

Aperto 3 mesi di trattamento 6 mesi di follow-up

Schizofrenia paranoide o disturbo schizofreniforme DSM-III-R

Amisulpride

600-1200 mg/die

Miglioramento nell’arco dell’osservazione punteggi PANSS (e sottoscale), CGI, BPRS, Scala per l’adattamento psicosociale (Echelle d’Adaptation Psycho Sociale)

Lievi in 21% dei pazienti; solo in 6 pazienti gravi; maggior parte: psichiatrici o endocrini


Tab. IV. Riassunto degli studi clinici con farmaci bloccanti i recettori dopaminergici D4 nella schizofrenia. Summary of clinical studies with D4-blocking agents in schizofrenia.

Studio

N pazienti (età)

Disegno

Diagnosi

Farmaco

Dosaggio

Risultati

Effetti collaterali

Satoh et al., 1997 122

19 (37, 715, 2, range 16-71)

Aperto, 8 settimane

Schizofrenia DSM-IV

Nemonapride

3-50 mg (media = 18,5 mg)

Risposta positiva alla GAS: 73%; Riduzione BPRS e SANS

Acatisia, sonnolenza

Kramer et al., 1997 57

38 (388, range 18-60)

Doppio cieco vs. placebo 2:1; multicentrico, 4 settimane

Schizofrenia DSM-IV (non residuale)

L-745,870

15 mg in tre dosi divise

Lieve peggioramento CGI e BPRS

Peggioramento della sintomatologia psichiatrica

Truffinet et al., 1999 50

64 (37, 19, 5, range 18-60)

Doppio cieco vs. placebo 2:1; multicentrico, 4 settimane

Schizofrenia DSM-IV

Fanaserina

300-500 mg

Lieve miglioramento CGI e PANSS

Agitazione, insonnia, ansia, nessun effetto cardiovascolare