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P. Pancheri, R. Delle Chiaie - Vol. 6, Giugno 2000, num.2

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Farmacologia clinica e farmacoterapia/Clinical pharmacotherapy

La posizione di amisulpride nella terapia della schizofrenia
The place of amisulpride in the treatment of schizophrenia

P. Pancheri,R. Delle Chiaie

III Clinica Psichiatrica, Università di Roma "La Sapienza"
Fondazione Italiana per lo Studio della Schizofrenia

Parole chiave:
Amisulpride • Schizofrenia • Sintomi positivi • Sintomi negativi • Effetti extrapiramidali
Key words:
Amisulpride • Schizophrenia • Positive symptoms • Negative symptoms • Extrapyramidal side effects

La farmacoterapia della schizofrenia ha una storia molto recente che può essere divisa in tre epoche successive. La prima epoca si situa dalla scoperta della cloropromazina fino all'inizio degli anni '80. Si parla per la prima volta di terapia efficace nel Disturbo Schizofrenico. I farmaci sintetizzati e commercializzati in quegli anni (neurolettici "tipici"), in effetti permettevano di ottenere un buon controllo su deliri, allucinazioni, disorganizzazione comportamentale, riducendo la necessità dei ricoveri ospedalieri. Erano (e sono) farmaci ad azione prevalentemente antagonista sui recettori D2, ma con un ampio spettro di azione anche su altre classi recettoriali. Venivano usati sia con scopi terapeutici sui sintomi produttivi della malattia che con scopi sedativi nei casi più acuti e disorganizzati. Inducevano tuttavia sintomi neurologici di tipo extrapiramidale che interferivano in modo pesante con l'aderenza al trattamento. La teoria patogenetica "dopominergica" della schizofrenia era stata formulata essenzialmente sulla base dell'osservazione della correlazione che esiste tra le loro caratteristiche farmacodinamiche ed i loro effetti terapeutici.
La seconda epoca si sovrappone alla precedente a partire dagli anni '80 seguendo due filoni di ricerca. La prima area di indagine è stata quella in cui si è cercato di individuare quali fossero le possibili componenti principali del disturbo. Utilizzando le tecniche di analisi fattoriale in gruppi di pazienti di adeguata numerosità si è giunti ad identificare alcune dimensioni psicopatologiche fondamentali della schizofrenia, presenti in tutte le fasi di stato e di decorso del disturbo. I risultati di oltre 15 analisi fattoriali effettuate con scale diverse, in tempi successivi e su differenti popolazioni di elevata numerosità hanno concordemente dimostrato come la struttura psicopatologica e sintomatologica della schizofrenia sia essenzialmente tridimensionale (1,2) .
La prima dimensione psicopatologica è rappresentata da un raggruppamento di sintomi indicativi di una distorsione o trasformazione della realtà (deliri e allucinazioni).
La seconda dimensione psicopatologica è descritta da un insieme di sintomi espressione di un impoverimento ideo-affettivo, da apatia-abulia e dalla perdita delle capacità di pianificazione del comportamento.
La terza dimensione psicopatologica è associata ad un cluster sintomatologico caratterizzato da alterazioni formali del pensiero (disorganizzazione ideativa), da disorganizzazione comportamentale (ad esempio "bizzarrie") e da discordanza affettiva (disorganizzazione affettiva).
Queste tre dimensioni, che si esprimono clinicamente con altrettanti raggruppamenti di sintomi tra loro correlati, sono sempre presenti in ogni fase o periodo della malattia anche se, in rapporto al decorso, esse possono essere variamente rappresentate nel quadro clinico. Le tre dimensioni rappresentano altresì tre "target" per interventi specifici in rapporto ai profili farmacodinamici dei farmaci oggi disponibili per la terapia della schizofrenia.
Il secondo filone di ricerca che ha caratterizzato gli anni '80 e gli anni '90, ha coinvolto numerose aziende per l'identificazione, la sperimentazione e la commercializzazione di nuove molecole che potessero avere efficacia uguale o superiore a quella dei neurolettici tradizionali, senza tuttavia averne gli effetti indesiderati. In questa fase furono introdotti in commercio la clozapina (farmaco già noto fin dagli anni '70, ma poco usato per i suoi effetti negativi ematologici), il risperidone, la olanzapina, la quetiapina. Queste molecole, come altre ancora in via di sperimentazione, hanno la caratteristica farmacodinamica di bloccare sia i recettori per la serotonina (5HT2) che i recettori per la dopamina (D2), ma con una netta prevalenza per i recettori serotoninergici. Sul piano clinico, i nuovi farmaci hanno dimostrato un'efficacia terapeutica sovrapponibile a quella dei neurolettici classici, ma con una bassa o nulla incidenza di sintomi della serie extrapiramidale. Per questa ragione sono stati chiamati antipsicotici "atipici".
La terza epoca è quella che gli psichiatri stanno vivendo attualmente ed è finalizzata alla identificazione ed alla messa a punto di nuovi strumenti terapeutici. L'approccio dimensionale alla psicopatologia della schizofrenia si è dimostrato un metodo molto utile per questo scopo.
La terapia della dimensione "trasformazione della realtà" è basata oggi sull'uso di farmaci bloccanti i recettori D2-D3 della dopamina (Tab. I). La prima generazione di farmaci antipsicotici ("tipici") era caratterizzata da un blocco relativamente selettivo dei recettori D2.
Ciò comportava, accanto ad una potente efficacia terapeutica sulla sintomatologia produttiva, la comparsa di sintomi extrapiramidali e l'insorgenza progressiva di sintomi negativi secondari (sindrome negativa da neurolettici). I recenti farmaci antipsicotici "atipici" a bassa azione di blocco sui recettori D2 e ad alto antagonismo 5HT2, hanno dimostrato di possedere una buona efficacia su questa dimensione con bassa incidenza di sintomi extrapiramidali e di sintomi negativi secondari. I farmaci atipici hanno anche, in rapporto variabile da molecola a molecola, un'azione variabile di blocco sui recettori D3 e D4. Mentre l'antagonismo D3 sembra essere correlato all'attività terapeutica (3) ,questo non è confermato per l'antagonismo D4 (4) .
La terapia della dimensione "disorganizzazione" non è stata oggetto fino ad oggi di studi specifici. I farmaci con azione di blocco specifico sui recettori D2 hanno dimostrato una buona efficacia sulla disorganizzazione "positiva", ma non sembrano avere un'azione specifica. Numerosi dati convergenti suggeriscono che i farmaci con azione di blocco sui recettori D3 possono avere un'azione più mirata sulla disorganizzazione, che rappresenta un sintomo centrale del Disturbo Schizofrenico. I recettori D3 hanno infatti la massima densità in strutture encefaliche coinvolte nella integrazione e nel coordinamento di stimoli sia sensoriali che intrapsichici (5) (Tab. II).
La terapia della dimensione "impoverimento" (o sintomi negativi primari) rappresenta oggi l'obiettivo principale della terapia della schizofrenia (Tab. III). Essa ha dimostrato di essere infatti relativamente resistente al trattamento con i farmaci antipsicotici "tipici" o di poter addirittura essere da questi ultimi peggiorata. I farmaci antipsicotici atipici con azione di blocco dominante sui recettori 5HT2a/c e con una minore azione di blocco sui recettori D2, hanno permesso di ottenere un progresso nella terapia dei sintomi negativi primari. Il miglioramento ottenibile con questi farmaci è significativo ma ancora di modesta entità. Esso viene attribuito al potenziamento dell'attività dei sistemi dopaminergici mesocorticali prefrontali.
Un approccio diverso è rappresentato dalla utilizzazione di farmaci che, in rapporto alla dose utilizzata, possono avere un'azione di blocco selettivo dei recettori D2/D3 pre-sinaptici. Il recettore pre-sinaptico ha una maggiore sensibilità nei confronti di quello post-sinaptico, in misura approssimativa in un rapporto di 10:1. Il blocco selettivo del recettore pre-sinaptico (inibitore), comporta dunque un potenziamento dell'attività dopaminergica, ridotta nella dimensione negativa della schizofrenia, con possibile efficacia terapeutica su questa dimensione (Fig. 1).

Amisulpride e schizofrenia

L'amisulpride è una molecola il cui profilo di attività farmacodinamica si caratterizza principalmente per una elevata affinità per il recettore dopaminergico. Sul piano strutturale il farmaco è notevolmente affine alla sulpiride e fa parte della famiglia delle benzamidi sostituite (6) .I composti appartenenti a questa famiglia pur presentando delle assonanze dal punto di vista chimico-strutturale, esplicano dal punto di vista farmacologico attività profondamente dissimili. Basti pensare che fra le benzamidi troviamo la flecainide composto ad attività antiaritmica e la metoclopramide ad attività antiemetica.
Anche nello stesso ambito psichiatrico si rileva che fanno parte della famiglia delle benzamidi, molecole con azioni talora diametralmente opposte: ad esempio la moclobemide appartenente alla classe degli IMAO reversibili, la sulptopride, antidopaminergico puro e, per contro, la stessa amisulpride che a bassi dosaggi possiede una spiccata attività pro-dopaminergica.
Le sue caratteristiche farmacodinamiche ne suggeriscono una sua efficacia terapeutica multidimensionale, in rapporto al dosaggio utilizzato.
La molecola ha una selettività di blocco sia dei recettori D2 che dei recettori D3 (Fig. 1), con una relativa maggiore potenza su questi ultimi. I recettori D3 hanno una maggiore densità relativa in alcune strutture del sistema limbico (nucleo accumbens, striato ventrale, substantia nigra, nucleo antero-ventrale del talamo) ed infatti amisulpride ha una maggiore selettività limbica a confronto con i neurolettici classici (Tab. IV). Ciò spiega l'attività antipsicotica del farmaco con scarsità o assenza di disturbi extrapiramidali. L'attività dell'amisulpride su tutti gli altri recettori è invece scarsa o nulla, in particolare su quelli serotoninergici 5HT2. Ciò rende la molecola un bloccante selettivo dopaminergico "atipico".
Di particolare interesse è l'azione farmacodinamica differenziale di amisulpride in funzione dei dosaggi utilizzati. A dosaggi compresi tra 50 e 200 mg/die, l'azione di amisulpride si effettua attraverso il blocco dei recettori D2 e D3 pre-sinaptici (7) .A questo effetto si associa un potenziamento dell'attività dopaminergica in sede frontocorticale, presumibilmente ridotta nella schizofrenia negativa. Dati clinici indicano che l'impiego di bassi dosaggi di amisulpride sembra in grado di produrre effetti positivi sia in pazienti con sintomatologia depressiva attenuata (8) che in pazienti schizofrenici con sintomi negativi primitivi (9) .
Con l'aumento dei dosaggi (fino a 800-1000 mg/die) si verifica un aumento progressivo del blocco dei recettori D2 e D3 post-sinaptici, con una specifica selettività per le strutture limbiche e mesocorticali a maggiore densità recettoriale D3. A queste dosi amisulpride si comporta come un farmaco antipsicotico "classico", con un'azione più selettiva sulla dimensione "trasformazione della realtà", senza tuttavia indurre la comparsa di sintomi extrapiramidali.

Proprietà farmacodinamiche

Affinità recettoriale

L'amisulpride si lega selettivamente in modo antagonistico con i recettori dopaminergici D2 e D3, con un rapporto di selettività recettoriale D3/D2, dimostrato in vitro, superiore a quello degli antipsicotici classici.
Contrariamente alla clozapina, l'amisulpride non riconosce i recettori dopaminergici D1, D4 e D5. Non presenta inoltre affinità per nessuna altra classe di recettori (serotoninergici, istaminergici H1, muscarinici, per gli oppiati, a-adrenergici o b-adrenergici) (Tab. IV) (10) .
Come conseguenza della mancanza di affinità per il sistema recettoriale alfa-adrenergico l'amisulpride non induce la comparsa di effetti collaterali a carico dell'apparato cardiovascolare. Il ruolo dei recettori D3 non è ancora stato pienamente chiarito anche se è stato rilevato che la loro concentrazione sembra particolarmente elevata nella sezione limbica dello striato. I risultati di alcuni studi in vitro hanno dimostrato che la dose necessaria per bloccare i recettori dopaminergici post-sinaptici è superiore di circa 16 volte a quella necessaria per bloccare quelli pre-sinaptici. Una differenza così marcata non si osserva con l'aloperidolo, che si mostra invece equipotente sui siti recettoriali pre- e post-sinaptici (11) .

Studi Animali

La selettività del profilo di affinità recettoriale dell'amisulpride per i recettori dopaminergici D3/D2, così come la variabilità dose dipendente del blocco recettoriale pre- e post-sinaptico, sono supportate dai risultati di una serie di studi condotti in vivo su roditori. La somministrazione di basse dosi di amisulpride induce un blocco preferenzialmente sui recettori dopaminergici pre-sinaptici rispetto ai post-sinaptici. Questo effetto di blocco degli autorecettori pre-sinaptici si associa ad una facilitazione della neurotrasmissione dopaminergica. Nel ratto il dosaggio di amisulpride necessario per determinare la riduzione del 50% (ED50) delle modificazioni mediate dal recettore presinaptico relativamente agli effetti indotti da un agonista dopaminergico non selettivo (apomorfina), risulta inferiore rispetto a quello necessario per ridurre quelli mediati dal recettore post-sinaptico (12) .
Analogamente, è stato osservato che è necessaria una dose molto più bassa di amisulpride (ED50 3,5 mg/kg) per produrre un incremento del rilascio di dopamina in seguito a stimolazione elettrica del fascio dopaminergico ascendente nel tubercolo olfattorio del ratto, rispetto a quella necessaria per ridurre i livelli di concentrazione striatale di acetilcolina (ED50 60 mg/kg). Questi effetti vengono considerati indicativi di un blocco recettoriale dopaminergico, pre-sinaptico e post-sinaptico rispettivamente. Nel topo la somministrazione di bassi dosaggi di amisulpride è in grado di ridurre la dose di apomorfina necessaria per elicitare la comparsa dei comportamenti di sbadiglio e di autoleccamento (13) .Tuttavia la curva dose-risposta dell'amisulpride appare di tipo bifasico, dal momento che questi comportamenti evidenziano una accentuazione con dosaggi di amisulpride di 1,56-6,25 mg/kg, mentre tendono progressivamente ad estinguersi in seguito alla somministrazione di dosaggi più elevati. Al contrario, l'aloperidolo (0,012-0,2 mg/kg) non potenzia i comportamenti di leccamento e gli sbadigli indotti dall'apomorfina. L'amisulpride, inoltre, somministrata isolatamente (a dosaggi fino a 50 mg/kg) non determina la comparsa di comportamenti spontanei di auto-leccamento. Dal momento che i comportamenti spontanei di auto-leccamento possono essere rilevati anche in topi in cui il rilascio di dopamina sia stato abolito mediante la somministrazione di sostanze in grado di depletarne gli storaggi pre-sinaptici (ad esempio la reserpina e la a-metil-paratirosina), sembra poco probabile che l'induzione di questi comportamenti da parte di bassi dosaggi di amisulpride sia interamente dovuta alla facilitazione della neurotrasmissione dopaminergica associata al blocco dei recettori pre-sinaptici (14) .È interessante osservare che, nel topo, bassi dosaggi di amisulpride (1,56-50 mg/kg) sono anche in grado di sopprimere l'effetto inibitorio dell'apomorfina sul comportamento di grooming (autopulizia), che rappresenta una manifestazione comportamentale mediata dai recettori dopaminergici D1 (15) .Nei ratti la somministrazione di bassi dosi di amisulpride determina un incremento del food conditioned place preference (CPP) (16) Dosaggi più elevati non determinano una ulteriore modificazione di questo parametro per cui, da queste dosi in poi, l'amisulpride si comporta su questa condizione sperimentale in modo analogo all'aloperidolo ed alla cloropromazina. Questo effetto di incremento del CPP, osservato in seguito alla somministrazione di bassi dosaggi di amisulpride, viene considerato un effetto "pro-edonico".
Oltre alla differente affinità recettoriale, i bassi dosaggi di amisulpride si distinguono dall'aloperidolo anche relativamente al grado di specificità per le differenti strutture dell'encefalo. Nei ratti la somministrazione di amisulpride (al dosaggio di 5 mg/kg) è infatti in grado di incrementare l'utilizzazione del glucosio nella corteccia del gyrus cinguli ed in quella auditiva, nei relays delle vie ottiche e nel setto, mentre invece l'aloperidolo (alle dosi di 0,1-1 mg/kg) incrementa il consumo di glucosio nella corteccia del gyrus dentato (17) .
Contrariamente a quanto si rileva a seguito della somministrazione di bassi dosaggi di amisulpride l'impiego di dosi elevate è in grado di ridurre gli effetti mediati dalla stimolazione del recettore dopaminergico post-sinaptico. Nel topo, l'amisulpride (ED50 6,4-38,7 mg/kg) antagonizza i comportamenti associati agli effetti post-sinaptici dell'apomorfina mediati dalla stimolazione simultanea dei recettori dopaminergici D1 e D2 (arrampicamento, annusamento, auto-leccamento, sbadiglio). Tuttavia la somministrazione per via intraperitoneale di una dose di 100 mg/kg non si è rivelata in grado di antagonizzare in modo completo il comportamento di auto-pulizia (grooming), comportamento mediato unicamente dal recettore post-sinaptico della dopamina D1 (54).
Nel ratto invece, l'amisulpride (ED50 13-59 mg/kg) antagonizza l'arrampicamento, l'annusamento e l'auto-leccamento (18) .Differentemente dagli antipsicotici convenzionali, nel ratto, la somministrazione per via intraperitoneale di una dose di 100 mg/Kg di amisulpride non determina l'induzione di catalessia (19) .Questo effetto non è stato osservato neppure in seguito alla somministrazione del farmaco per via intracerebroventricolare (< 100 mg/kg).

Studi preclinici sull'uomo

Neuroimaging

Mediante la Tomografia ad Emissione di Positroni (PET) è stato rilevato che, in pazienti schizofrenici che non avevano fatto uso recente di antipsicotici, la somministrazione orale per 3 settimane di una dose giornaliera di 50-100 mg di amisulpride, determinava, in media, un'occupazione recettoriale dei recettori dopaminergici D2 dislocati a livello striatale solamente del 14% (20) .Un livello di occupazione recettoriale dei recettori dopaminergici striatali così basso suggerisce che i miglioramenti della sintomatologia negativa osservati in seguito alla somministrazione di bassi dosaggi di amisulpride potrebbero dipendere dall'interazione del farmaco con i recettori D2 dislocati in strutture extra-siriatali, come ad esempio le regioni temporolimbiche, oppure con i recettori dopaminergici di tipo D3.
È molto probabile che l'effetto terapeutico dell'amisulpride sui sintomi depressivi o sui sintomi negativi della schizofrenia rappresenti una conseguenza della facilitazione della trasmissione dopaminergica indotta dal farmaco a seguito dell'azione di blocco operata sugli autorecettori dopaminergici presinaptici D3 (21) .

Effetti Neuroendocrini

L'interferenza che gli antipsicotici convenzionali esercitano sul controllo dopaminergico dell'attività ormono-secernente dell'ipofisi è associata a numerosi effetti collaterali di natura endocrina di questi farmaci. La somministrazione di una dose singola di amisulpride (20 o 10 mg/ev) determina alcune modificazioni dell'assetto ormonale diurno: incremento di 4-5 volte dell'Area Under Concentration-time Curve (AUC) plasmatica della prolattina ed incremento di oltre il 50% in quella del TSH (22) .
Non sono state osservate invece modificazioni significative relativamente ai livelli plasmatici dell'LH, del cortisolo e del GH. Nel corso delle ore notturne, a seguito dell'assunzione al mattino di una dose singola di 50 o 100 mg di amisulpride per 4 giorni, sono state osservate delle modificazioni dell'assetto ormonale meno evidenti: incremento di circa 3 volte dei valori dell'AUC della prolattina ed incremento minore, non significativo, di quella del TSH, con riduzione del 54% del picco di secrezione del GH da inizio del sonno (23) .

Effetti su test Psicometrici e di Memoria

La somministrazione di amisulpride a volontari sani (50 o 200 mg in dose singola) non ha determinato l'emergenza di alcun effetto negativo in batterie di test psicometrici obiettivi e soggettivi. Test specifici non hanno inoltre rilevato compromissioni della performance mnestica. Inoltre, in seguito alla somministrazione di questi dosaggi di amisulpride, non è stato osservato alcun effetto di potenziamento sugli effetti dell'etanolo (0,8 g/kg) o del lorazepam (2 mg) (24) .

Proprietà farmacocinetiche

La maggior parte degli studi sulla farmacocinetica dell'amisulpride non sono stati pubblicati; pertanto buona parte dei dati citati nella presente sezione sono stati ricavati da un lavoro di review (25) in cui gli autori hanno effettuato una valutazione complessiva dei risultati di questi studi non pubblicati. Ciò malgrado, nel complesso, il profilo farmacocinetico dell'amisulpride nell'uomo è stato valutato in modo sufficientemente sistematico, su un totale di 11 studi che hanno coinvolto complessivamente 181 volontari sani. La farmacocinetica ed il metabolismo sono stati studiati in 9 studi, in cui sono stati studiati 110 soggetti sani, 20 soggetti anziani e 15 pazienti con insufficienza renale. In ultimo, le interazioni potenziali con l'alcool e con il lorazepam sono state valutate in 2 studi condotti su un totale di 36 soggetti.

Assorbimento e biodisponibilità

Nell'uomo l'amisulpride ha evidenziato due picchi di assorbimento, ad 1 ed a 3 ore dopo l'assunzione. Nell'80% dei casi il secondo dei due picchi si è rivelato più elevato del primo. Questo profilo di assorbimento, inoltre, si è rivelato invariato dopo l'assunzione ripetuta di dosi giornaliere di 100 mg di amisulpride per 7 giorni. Nel complesso, in pazienti trattati con dosi ripetute fino alla dose giornaliera massima di 1200 mg/die, i livelli plasmatici hanno evidenziato una correlazione piuttosto lineare con la dose assunta.
Se l'assunzione del farmaco si verifica in modo concomitante all'ingestione di cibo, si osserva una modificazione del profilo di assorbimento, che consiste nella presenza di un unico picco di assorbimento. La biodisponibilità assoluta della compressa standard di 50 mg è risultata del 43-48%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione dell'amisulpride, calcolato dalla fase terminale di eliminazione, è risultato di 5,8 l/kg e la frazione che si lega alle proteine plasmatiche è risultata ridotta (17%). Di conseguenza sembra poco probabile che la distribuzione dell'amisulpride possa essere significativamente influenzabile da modificazioni fisiologiche o dalla assunzione contemporanea di altri composti.

Escrezione e metabolismo

Dopo l'assorbimento e la distribuzione, si è visto che l'amisulpride va incontro ad un metabolismo relativamente modesto. I due metaboliti principali, che si formano in seguito a processi di de-etilazione e di ossidazione, sono entrambi inattivi. La maggior parte della quota di farmaco assunta, pertanto, compare nelle urine in forma immodificata. In seguito a somministrazione orale questo tipo di eliminazione spiega il destino del 23% di una dose di 50 mg, del 22% di una di 100 mg, e del 26% di una di 200 mg. L'escrezione urinaria è risultata ridotta nei volontari sani di età geriatrica e nei pazienti con compromissione funzionale del filtro renale. Una rimanente porzione di farmaco assunto è rinvenibile nelle feci, ad indicare pertanto la presenza di una certa quota di eliminazione biliare.
L'eliminazione dell'amisulpride, dopo assunzione orale, è di tipo bifasico, con una fase iniziale dopo 2-5 ore ed una finale dopo circa 12 ore dall'assunzione della sostanza. Questi parametri non sembrano influenzati dall'entità della dose assunta, né dall'assunzione di dosi ripetute per più giorni.
La maggior parte dei parametri farmacocinetici misurati in 20 soggetti sani in età geriatrica (età 65-80 anni) dopo la somministrazione di una dose orale di 50 mg, non sono risultati significativamente distinguibili da quelli rilevabili nei giovani adulti.

Interazioni farmacologiche

È stato osservato che l'alcool è in grado di modificare moderatamente l'assorbimento dell'amisulpride. Infatti si è visto che l'assunzione contemporanea di dosi di amisulpride di 50 mg e di 200 mg e di etanolo ne determina un incremento della AUC dell'ordine del 10,3 e del 18,4% rispettivamente.
Si è cercato anche di verificare se l'assunzione contemporanea al lorazepam fosse in grado di modificare qualche aspetto della farmacocinetica dell'amisulpride, anche se questa interazione non ha mostrato di influenzare in modo significativo nessuno dei parametri di assorbimento ed eliminazione.

Efficacia terapeutica

I dati finora pubblicati indicano che l'amisulpride può essere impiegata nel trattamento della schizofrenia, sia per la gestione dei pazienti con prevalente sintomatologia positiva che di quelli con prevalente sintomatologia negativa. In termini molto generali, è stato dimostrato che i sintomi positivi della schizofrenia sono secondari ad un eccesso di attività della neurotrasmissione dopaminergica, mentre invece quelli negativi ad un difetto di attività di quest'ultima (26) .Il profilo di attività recettoriale dell'amisulpride che, in base alla dose somministrata, condiziona sia un effetto agonista che antagonista sulla trasmissione dopaminergica, rende quindi possibile l'impiego di questo farmaco su entrambe queste due dimensioni sintomatologiche della schizofrenia.

Studi clinici sui sintomi positivi della schizofrenia

Il primo studio controllato sull'efficacia dell'amisulpride nel trattamento della sintomatologia positiva della schizofrenia risale al 1988 ed è stato pubblicato ad opera di Pichot et al. (27) .In questo trial, al termine di un periodo iniziale di 4 giorni in cui i pazienti hanno ricevuto i farmaci per via i.m. (amisulpride 800-1200 mg/die, aloperidolo 20-30 mg/die), gli autori hanno continuato a somministrare la stessa dose per via orale per un periodo di ulteriori 21 giorni. Dalla valutazione dei risultati è emerso che i pazienti trattati con amisulpride evidenziavano un miglioramento più rapido di quelli trattati con aloperidolo, con differenze al punteggio globale della BPRS che infatti raggiungevano la significatività statistica a favore dell'amisulpride in giorno 11, ma non in giorno 21. Per quanto riguarda i sotto punteggi delle singole scale della BPRS, al termine del periodo di osservazione (giorno 21), l'amisulpride mostrava un'efficacia significativamente superiore all'aloperidolo solamente relativamente alla scala "attivazione".
Il confronto con l'aloperidolo (dosaggio variabile da 5 a 40 mg/die) è stato effettuato anche in un altro studio (28) di valutazione dell'efficacia dell'amisulpride (dosaggio variabile da 490 a 1000 mg/die) sulla sintomatologia positiva della schizofrenia. Questo trial tuttavia è stato condotto lungo l'arco di un periodo di osservazione maggiormente prolungato (42 giorni). L'assessment delle condizioni cliniche dei pazienti è stato condotto mediante la BPRS e la scala dell'Association for Methodology and Documentation in Psychiatry (AMDP), somministrate ad intervalli regolari per ognuna delle valutazioni seriate previste dal protocollo. Anche dai risultati di questa indagine è emerso che entrambi i farmaci posti a confronto determinavano un miglioramento significativo della sintomatologia rispetto al baseline, senza che emergessero significative differenze di efficacia in grado di differenziare l'amisulpride dall'aloperidolo. Relativamente ai sotto-punteggi della BPRS, i pazienti trattati con amisulpride evidenziavano un miglioramento significativamente più marcato sulla scala dell'"ansia-depressione", mentre sulle scale di "anergia", "disturbo del pensiero", "attivazione" ed "ostilità", pur risultando un vantaggio dell'amisulpride sull'aloperidolo, le differenze tra i due farmaci non raggiungevano il livello di significatività. Secondo gli autori queste differenze di attività dell'amisulpride sull'aloperidolo potevano essere considerate secondarie ad una sua maggiore efficacia sulla sintomatologia depressiva.
Il dato di una maggiore efficacia di amisulpride vs. aloperidolo sui sotto-punteggi della sintomatologia negativa, ma non sui punteggi complessivi di BPRS e PANSS, è stato evidenziato in modo ancora più evidente anche in altro studio clinico di confronto sull'efficacia dei due farmaci (29) .In questa indagine, per una durata del periodo di osservazione di 6 settimane, sono stati studiati 191 pazienti ospedalizzati affetti da esacerbazioni acute di un disturbo schizofrenico ad andamento cronico o subcronico. In doppia cecità, i pazienti sono stati trattati con amisulpride (800 mg/die) o con aloperidolo (20 mg/die). Il protocollo sperimentale prevedeva la possibilità di ridurre il dosaggio dei due farmaci (fino a 600 mg/die per amisulpride e fino a 15 mg/die per aloperidolo), nei casi in cui la comparsa di effetti collaterali lo avesse reso suggeribile. Dalla valutazione dei risultati è emerso che, per quanto l'efficacia dei due farmaci non risultasse differenziabile dalla valutazione dei sotto-punteggi della scala dei sintomi positivi della PANSS, poteva tuttavia essere evidenziata una differenza su quella dei sintomi negativi, significativamente più marcata in favore dell'amisulpride. Questo farmaco inoltre, al termine del trattamento, induceva in un numero significativamente più elevato di pazienti, la codificazione del miglioramento (CGI item 2) come "moltissimo" o "molto migliorati".
In uno studio della durata di 4 settimane (30) ,l'amisulpride è stata somministrata a 319 pazienti schizofrenici con esacerbazioni acute della sintomatologia, prevalentemente di tipo positivo. In doppia cecità, i pazienti sono stati trattati con dosi fisse di amisulpride (100, 400, 800 e 1200 mg/die) o con aloperidolo (16 mg/die). Attraverso la valutazione dei punteggi totali della BPRS e della sottoscala della PANSS per i sintomi positivi, è emerso che tra i pazienti trattati con dosaggi di amisulpride corrispondenti a 100 mg/die o a 1200 mg/die si osservava la riduzione meno marcata della sintomatologia (riduzione della sintomatologia del 30% dal baseline). Al contrario i miglioramenti più significativi (riduzione della sintomatologia di circa il 40% dal baseline) venivano riscontrati tra i pazienti trattati con dosaggi giornalieri di amisulpride di 400 o di 800 mg/die. In termini di efficacia, nel corso delle 4 settimane di osservazione, i dosaggi di amisulpride risultati meno incisivi (100 e 1200 mg/die) non differivano in modo significativo dall'aloperidolo (16 mg/die). Per contro, le manifestazioni secondarie di natura extrapiramidale comparivano con frequenza significativamente più elevata tra i pazienti trattati con aloperidolo, rispetto a tutti i differenti dosaggi di amisulpride testati in questo studio (Fig. 2).
In altri 2 studi l'efficacia di amisulpride nel trattamento della sintomatologia positiva della schizofrenia è stata sottoposta ad un confronto vs. flupentixolo. Nel primo di questi (31) ,gli autori hanno trattato per 6 settimane un gruppo di 132 pazienti con esacerbazioni acute della schizofrenia. In doppia cecità sono state somministrati 1000 mg/die di amisulpride o 25 mg/die di flupentixolo. Le dosi potevano tuttavia essere scalate successivamente fino al 40%, nei casi in cui fossero comparsi effetti secondari. Pertanto le dosi medie assunte dai pazienti al termine dello studio risultarono di 956 mg/die per amisulpride e di 22,6 mg/die per il flupentixolo. Entrambi i farmaci si sono rivelati efficaci sulla sintomatologia positiva dei pazienti inclusi nello studio, anche se tra quelli trattati con amisulpride si rilevava un'efficacia leggermente superiore. Infatti al termine dello studio la riduzione del punteggio totale della BPRS rispetto alla valutazione di baseline risultava del 42% per l'amisulpride e del 32% per il flupentixolo. Anche la riduzione del punteggio della SAPS è risultata più marcata sotto amisulpride (78%) rispetto al flupentixolo (65%). Relativamente alla tollerabilità, in questo studio si è visto che nel gruppo trattato con amisulpride un numero significativamente meno elevato di pazienti (6%) abbandonava il trial prematuramente per la comparsa di eventi avversi, rispetto a quanto si rilevava tra i pazienti trattati con il flupentixolo (18%).
Ad analoghe conclusioni sulla comparabilità di efficacia di amisulpride e flupentixolo nel trattamento della sintomatologia positiva della schizofrenia, ma con una migliore tollerabilità del primo, sono giunti anche gli autori del secondo studio (32), condotto su un campione di 132 pazienti, trattati in doppia cecità con gli stessi dosaggi di farmaco.
Oltre queste comparazioni di efficacia vs. aloperidolo o vs. altri antipsicotici convenzionali, sempre nel trattamento della schizofrenia produttiva, in uno studio recente (33) ,l'efficacia di amisulpride è stata anche posta a confronto vs. il risperidone, un altro antipsicotico "atipico" di introduzione recente. Questo studio ha coinvolto 228 pazienti affetti da esacerbazioni acute della schizofrenia che, dopo un periodo iniziale di wash-out di 3-6 giorni, sono stati trattati per 8 settimane in doppia cecità con amisulpride (115 pazienti, 800 mg/die) o con risperidone (113 pazienti, 8 mg/die). Al termine dello studio dalla valutazione dei risultati è emerso che entrambi i trattamenti si erano rivelati efficaci sulla sintomatologia produttiva dei pazienti schizofrenici. Il punteggio totale medio della BPRS, rispetto alla valutazione di baseline, risultava sceso di 17,7 (± 14,9) punti nel gruppo trattato con amisulpride, e di 15,2 (± 13,9) punti in quello trattato con risperidone. Il miglioramento della sintomatologia positiva valutato attraverso il punteggio della sottoscala dei sintomi positivi della PANSS ha evidenziato un trend, anche se di livello non significativo, a favore dell'amisulpride (riduzione dal basale di 6,9 ± 5,5 punti per amisulpride vs. 5,3 ± 6,6 punti per risperidone). Sul piano della tollerabilità i due farmaci non hanno evidenziato differenze significative relativamente all'emergenza di effetti secondari extrapiramidali, mentre era invece rilevabile un incremento ponderale significativamente maggiore nel gruppo trattato con risperidone, rispetto a quello trattato con amisulpride.

Studi clinici sui sintomi negativi della schizofrenia

I criteri di inclusione e di esclusione adottati nei trials clinici finalizzati alla valutazione dei differenti trattamenti farmacologici della sintomatologia negativa della schizofrenia, dovrebbero permettere che negli studi vengano inclusi solamente pazienti in cui siano presenti solamente sintomi negativi primari, di sufficiente durata e livello di gravità, escludendo invece quelli con punteggi elevati sulle scale dei sintomi positivi o quelli con sintomi negativi di origine secondaria. Tuttavia nella pratica clinica, l'eterogenicità del disturbo schizofrenico condiziona nella maggior parte dei pazienti la presenza di una commistione di sintomi positivi e negativi, secondo proporzioni variabili da caso a caso (34) .

Studi controllati

In due studi (35,36) ,in cui il confronto sui sintomi negativi della schizofrenia è stato effettuato vs. flufenazina a bassi dosaggi (2-12 mg/die), si è osservato che l'efficacia dell'amisulpride (50-300 mg/die) si mostrava paragonabile o marginalmente superiore a quella del comparatore. Occorre tuttavia rilevare che in uno di questi due studi (35) i pazienti arruolati non furono selezionati in modo specifico in base alla presenza di un quadro clinico dominato dalla presenza di sintomi negativi e, inoltre, in nessuno dei due studi furono impiegati all'ingresso sistemi di assessment standardizzato che prevedessero l'uso di rating scales per la definizione dei criteri di inclusione/esclusione. Per quanto la possibilità di generalizzare i dati di questi due studi ad un setting clinico sia stata fortemente ostacolata dai loro limiti metodologici, nel complesso tuttavia, in base ai punteggi rilevati in alcune sottoscale fattoriali della BPRS (anergia, ansia/depressione, attivazione), è comunque utile rilevare che l'amisulpride ha evidenziato un'azione più rapida e globalmente più intensa.
In un altro studio l'efficacia dell'amisulpride (100 mg/die) sulla sintomatologia negativa della schizofrenia è stata confrontata in aperto vs. fluoxetina (20 mg/die). In questo caso i due trattamenti posti a confronto sono stati aggiunti in add-on ad un trattamento stabilizzato con aloperidolo (dosaggio medio 2 mg/die) in un gruppo di 20 pazienti con schizofrenia cronica a prevalente espressione di sintomi negativi (37) .Al termine di un periodo di trattamento di 2 mesi, anche in questo caso i due farmaci a confronto determinarono effetti paragonabili per quel che riguarda la riduzione del punteggio globale sia della BPRS (amilsulpride 33%, fluoxetina 29%), che della SANS (amilsulpride 51%, fluoxetina 53%). Anche per questo studio tuttavia le conclusioni non possono essere generalizzate dal momento che il blocco dopaminergico post-sinaptico dovuto all'assunzione dell'aloperidolo potrebbe aver rappresentato una variabile confusiva in grado di mascherare la reale efficacia del trattamento di add-on con amisulpride sui sintomi negativi.
Boyer et al. (38) ,in un trial clinico dal disegno sperimentale molto accurato hanno studiato un campione di pazienti con diagnosi di schizofrenia secondo i criteri DSM-III e con quadro clinico dominato dalla presenza di sintomi negativi stabilizzati secondo i criteri proposti da Andreasen. Lo studio si basava su un disegno sperimentale per gruppi paralleli, in doppia cecità con controllo vs. placebo. I criteri di arruolamento prevedevano punteggi della SANS > 75 e della SAPS < 60; la durata media della sintomatologia negativa nel campione risultava di 96 mesi. Nel caso i pazienti fossero già in trattamento con altri neurolettici o con antidepressivi, il disegno sperimentale prevedeva un periodo di wash-out di 6 settimane, in cui i pazienti ricevevano placebo in cecità singola. Sono stati arruolati nello studio 104 pazienti che sono stati seguiti per un periodo di trattamento sperimentale della durata di 6 settimane. Successivamente all'arruolamento, i pazienti sono stati assegnati in modo randomico ed in doppia cecità ad un trattamento con amisulpride in due differenti dosaggi (100 e 300 mg/die) o con placebo. Al termine del trial i pazienti dei 2 gruppi trattati con amisulpride evidenziarono un miglioramento significativamente più marcato del punteggio SANS totale e dei punteggi delle sottoscale dell'alogia, dell'appiattimento affettivo, dell'anedonia-asocialità, della compromissione attentiva e dell'apatia-avolizione. I risultati registrati tra i pazienti trattati con la dose giornaliera di 100 mg di amisulpride non differivano significativamente da quelli dei pazienti trattati con 300 mg/die. Durante il periodo iniziale dello studio, mediante l'impiego della SAPS, fu possibile registrare una modesta incidenza di sintomi positivi, che tuttavia successivamente andò incontro ad una progressiva riduzione di intensità.
Anche nello studio di Paillère-Martinot et al. (39) ,gli autori sono giunti ad analoghe conclusioni. In questo caso il trial è stato condotto su un campione di 20 pazienti drug free con diagnosi di schizofrenia e sintomatologia negativa primaria. Sulla base di un disegno sperimentale in doppia cecità, 10 pazienti sono stati trattati con amisulpride (dosi flessibili 50-100 mg/die) e 10 con placebo, per un periodo di osservazione della durata di 6 settimane. Le valutazioni di efficacia sono state effettuate mediante la SANS (misura principale di efficacia), la SAPS e la MADRS. I risultati hanno evidenziato una significativa superiorità dell'amisulpride sul placebo relativamente alle dimensioni dell'avolizione-apatia, della compromissione attentiva e del rallentamento. Attraverso la valutazione della MADRS, si è visto che gli effetti dell'amisulpride sulla sintomatologia negativa non erano dipendenti da un'azione del farmaco sull'umore (Fig. 3). Sia amisulpride che placebo non hanno causato l'emergenza di manifestazioni extrapiramidali.
Tra gli studi condotti nel periodo a breve termine quello di Danion (40) è stato effettuato su una casistica maggiormente estesa. In questo trial multicentrico il protocollo prevedeva che al termine di un periodo iniziale di 4 settimane in cui venivano interrotti tutti i trattamenti precedenti, i pazienti con diagnosi di schizofrenia e con quadro clinico dominato dalla presenza di sintomi negativi primari, venivano avviati ad un trattamento sperimentale con periodo di osservazione della durata di 12 settimane. In questa fase dello studio, in condizioni di cecità doppia, 83 pazienti sono stati tratti con placebo, 84 pazienti sono stati trattati con amisulpride alla dose di 50 mg/die e 75 pazienti a quella di 100 mg/die. Agli intervalli seriati previsti dal protocollo i pazienti sono stati valutati con SANS, SAPS, BPRS e MADRS. Dalla valutazione dei risultati è emerso che i 2 gruppi di pazienti trattati con entrambe le dosi di amisulpride evidenziavano un miglioramento significativamente superiore della sintomatologia negativa rispetto a quelli trattati con il placebo (Fig. 4). La sintomatologia positiva, che risultava modesta all'inizio dello studio, non ha evidenziato modificazioni significative nel corso dell'esecuzione del trial, indicando così che i miglioramenti ottenuti a carico della sintomatologia negativa non potevano essere considerati secondari ad eventuali miglioramenti di quella positiva. Sul piano degli effetti secondari questi comparivano nei due gruppi trattati con amisulpride ad una frequenza non distinguibile da quella rilevata nel gruppo trattato con placebo.
Questi risultati positivi sulla sintomatologia negativa della schizofrenia ottenuti con amisulpride in trials clinici a breve termine, sono stati confermati anche in studi condotti su periodi di osservazione a medio ed a lungo termine.
Nel primo di questi (41) ,condotto in doppio cieco con disegno sperimentale multicentrico, randomizzato e per gruppi paralleli, lungo l'arco di un periodo di osservazione di 6 mesi, i pazienti ricevevano amisulpride (100 mg/die) o placebo. Sono stati arruolati complessivamente 141 pazienti, dei quali 69 hanno ricevuto amisulpride e 72 placebo.
Dalla valutazione dei risultati è emerso che la percentuale dei pazienti che avevano portato a completamento lo studio era significativamente più elevata in quelli trattati con amisulpride (55%) che non in quelli trattati con il placebo (32%). Si è inoltre osservato che la frequenza dei drop-out per inefficacia era minore tra i pazienti trattati con amisulpride (27%) rispetto a quelli trattati con il placebo (47%). Al termine dello studio i pazienti che avevano ricevuto amisulpride evidenziavano un decremento significativamente superiore rispetto ai pazienti trattati con placebo alle scale fattoriali della SANS per "appiattimento affettivo", "alogia", "avolizione-apatia", "anedonia-asocialità", "compromissione attentiva" (Fig. 5). Relativamente agli effetti secondari invece, l'incidenza di effetti extrapiramidali non differiva in modo significativo tra i due gruppi.
Il secondo di questi studi (42) si è svolto lungo l'arco di un periodo di osservazione ancora più lungo. Il trial è stato condotto su un campione di 60 pazienti ospedalizzati, con una storia di malattia di vecchia origine, selezionati per la presenza di un quadro clinico dominato dalla sintomatologia negativa. In doppia cecità, i pazienti sono stati trattati con amisulpride (dosaggio iniziale 800 mg/die) o con aloperidolo (dosaggio iniziale 20 mg/die). Nel corso del periodo di osservazione, laddove le condizioni cliniche lo rendevano possibile, i dosaggi dei due farmaci sono stati progressivamente scalati fino alla dose di 100 mg/die per amisulpride e di 3 mg/die per aloperidolo. Dall'analisi dei risultati è emerso che i due farmaci posti a confronto non differivano in modo significativo relativamente alla percentuale di pazienti a cui fu possibile somministrare la dose minima prevista dal protocollo, relativamente al controllo sui sintomi positivi, all'emergenza di effetti secondari o alle valutazioni del funzionamento sociale. Per quel che riguarda la sintomatologia negativa si è invece evidenziato un trend consistente, anche se non significativo, a favore dell'amisulpride. Nei pazienti di questo gruppo inoltre, si rese necessario meno frequentemente ricorrere all'assunzione di farmaci antiparkinson.
Anche in un altro trial, dopo una prima fase di studio a 6 mesi, i pazienti che mostrarono una risposta terapeutica significativa furono avviati ad una prosecuzione del trattamento sperimentale, sempre in condizioni di doppia cecità, per una durata complessiva di 1 anno. Dei 45 pazienti che furono ammessi a questa fase di estensione, 31 la completarono ad un anno (22 su 29 di quelli in trattamento con amisulpride e 9 su 16 di quelli in trattamento con placebo) (43) .La sintomatologia positiva si mantenne su livelli molto contenuti nel gruppo trattato con amisulpride mentre, nel gruppo a cui fu somministrato placebo, venne evidenziata una tendenza alla crescita dei valori dal 6° al 12° mese di trattamento.
In un altro studio controllato vs. aloperidolo (44) ,condotto a lungo termine in aperto per la durata di 12 mesi, sono stati arruolati in modo policentrico un totale di 488 pazienti. Di questi 370 sono stati assegnati in modo randomico ad un trattamento con amisulpride e 118 ad aloperidolo. In base alla valutazione dei parametri di tollerabilità ed efficacia, i pazienti hanno ricevuto dosaggi flessibili di farmaco (amisulpride 200-800 mg/die, aloperidolo 5-20 mg/die). Il miglioramento della sintomatologia valutato attraverso il punteggio totale della BPRS ha mostrato una superiorità di efficacia dell'amisulpride, che raggiungeva la significatività già dopo un mese di terapia e che si manteneva evidente per l'intera durata del periodo di osservazione. Anche la percentuale dei pazienti definibili responders (riduzione del punteggio totale della BPRS di almeno il 50% dal baseline) è risultata significativamente più elevata tra i pazienti trattati con amisulpride (52,5%) rispetto a quelli trattati con aloperidolo (38,6%). Attraverso la valutazione del punteggio della sottoscala della PANSS per i sintomi negativi si è visto che la superiorità di efficacia dell'amisulpride sull'aloperidolo era principalmente attribuibile alla maggiore attività del farmaco su questa dimensione sintomatologica.
La dose ottimale a cui l'amisulpride evidenzia in modo più evidente il suo potenziale di efficacia sulla sintomatologia negativa sembra corrispondere a 100 mg/die. Questo dato è apparso infatti molto chiaramente dai risultati di uno studio di Rein e Turjanski (45) .Gli autori in questo articolo descrivono i risultati di 3 studi clinici, due a breve termine ed uno a medio-lungo termine, in cui hanno comparato in doppia cecità l'amisulpride con il placebo nel trattamento di un campione sperimentale complessivo di 272 pazienti con diagnosi di schizofrenia e quadro clinico dominato dalla presenza di sintomi negativi primari. Nel primo di questi l'amisulpride è stata somministrata in 104 pazienti a dosi giornaliere fisse (da 100 a 300 mg/die) per un periodo di osservazione della durata di 6 settimane. In un secondo studio sempre di 6 settimane, gli autori hanno invece somministrato ad un gruppo di 27 pazienti dosi di 50 e 100 mg/die. Nell'ultimo dei 3 studi l'amisulpride è stata invece somministrata a 141 pazienti alla dose fissa di 100 mg/die per 6 mesi, con un periodo di estensione ad un anno per i pazienti responder. La valutazione dei risultati ha evidenziato che l'efficacia più significativa sui sintomi negativi si osserva alla dose giornaliera di 100 mg. A questa dose inoltre il miglioramento rilevabile su questa dimensione sintomatologica sembra indipendente dall'azione del farmaco su quella dei sintomi positivi.

Studi non controllati

Sono disponibili anche alcuni studi non controllati sull'impiego dell'amisulpride nel trattamento della sintomatologia negativa della schizofrenia. La numerosità dei campioni sperimentali è molto variabile da studio a studio ed i risultati, in tutti i casi, hanno riportato un miglioramento dei sintomi negativi in seguito all'assunzione di dosaggi giornalieri di amisulpride variabili da 50 a 300 mg. In uno studio condotto su 20 pazienti con sintomi negativi in cui sono stati posti a confronto gli effetti di dosaggi giornalieri di amisulpride variabili da 50 a 300 mg (46,47) ,gli autori hanno rilevato che il dosaggio giornaliero di 150 mg appariva come quello maggiormente efficace. La corrispondenza di questo regime posologico alla dose ottimale per il trattamento della sintomatologia negativa è stata confermata anche in un altro studio (48,49) in cui sono stati trattati 12 pazienti con schizofrenia negativa con dosaggi giornalieri di amisulpride variabili da 60 a 600 mg. Si è osservata infatti una correlazione dose dipendente, con miglioramenti più significativi ai punteggi della BPRS nei pazienti trattati con dosaggi giornalieri di amisulpride variabili tra 100 e 120 mg. Al contrario i pazienti trattati con i dosaggi più elevati (300 e 600 mg/die) evidenziavano miglioramenti assai modesti o nessun miglioramento (50) .

Tollerabilità e sicurezza

Cumulando le casistiche di tutti i trials clinici condotti, la tollerabilità dell'amisulpride è stata valutata su un campione complessivo di oltre 2000 pazienti trattati. Di questi, circa il 63% aveva ricevuto l'amisulpride, mentre il 15,5% aloperidolo, il 3,4% flupentixolo, il 5,65% risperidone ed il 10,1% placebo. I dosaggi di amisulpride somministrati in questi studi variavano da 50 a 1200 mg/die, per il trattamento dei sintomi sia positivi che negativi della schizofrenia. Dei pazienti trattati con amisulpride, 411 sono stati seguiti per più di 11,5 mesi.

Tollerabilità tra i pazienti schizofrenici con sintomatologia positiva

Negli studi controllati in cui è stata somministrata a pazienti per il trattamento dei sintomi positivi, dal confronto con i risultati relativi ai farmaci di riferimento aloperidolo e flupentixolo, è emerso che amisulpride presenta un buon profilo di tollerabilità. Il dato è desumibile in base al fatto che tra i pazienti trattati con questo composto è stato registrato un tasso di drop-out relativamente ridotto. Infatti dalla cumulazione delle casistiche di tutti gli studi controllati condotti in acuto (4-6 settimane) su pazienti con sintomi positivi affetti da esacerbazioni produttive della schizofrenia, è risultato che tra quelli trattati con la dose giornaliera di amilsulpride di 100 mg era riscontrabile un tasso di drop-out dello 0% (0/61), tra quelli trattati con 400-800 mg/die del 7,44% (23/309) e del 5% (7/136) tra quelli trattati con dosi di 1000-1200 mg/die. Queste frequenze di drop-out risultavano significativamente inferiori rispetto a quelle riscontrabili tra i pazienti trattati con gli antipsicotici di riferimento (aloperidolo 15-20 mg/die: 13%; flupentixolo 15-25 mg/die: 18%; risperidone 8 mg/die 12,39%) (29,30,31) .
Inoltre tra i pazienti trattati con amisulpride, rispetto a quelli trattati con gli antipsicotici di riferimento, è risultata inferiore anche l'incidenza di reazioni secondarie specifiche, come ad esempio di effetti collaterali di natura neurologica, cardiovascolare, ematologica o biochimica.
Per quanto riguarda gli effetti secondari neurologici ad esempio, anche se una correlazione lineare tra la dose di amisulpride somministrata e l'incidenza di effetti extrapiramidali sia stata effettuata solamente in uno studio clinico (30) ,è tuttavia opinione assolutamente condivisa da tutti i ricercatori che hanno indagato in questo settore, che questo farmaco determina la comparsa di queste manifestazioni secondarie in modo sicuramente meno evidente rispetto a quanto si rileva con l'aloperidolo o con il flupentixolo. L'amisulpride, inoltre, in uno studio in doppio cieco della durata di 8 settimane (33) ,è risultata paragonabile al risperidone (8 mg/die) relativamente alla riduzione del rischio di comparsa di effetti extrapiramidali e di acatisia.
Del resto, la buona tollerabilità dell'amisulpride relativamente agli effetti extrapiramidali è confermata anche dalla minor frequenza con cui nei pazienti trattati con questo composto si è reso necessario ricorrere alla somministrazione aggiuntiva di molecole antiparkinson. Queste infatti, nei gruppi di controllo trattati con gli antipsicotici di riferimento, sono state impiegate con una frequenza doppia (29) .

Tollerabilità tra i pazienti schizofrenici con sintomatologia negativa

Nel trattamento di pazienti con schizofrenia cronica, nei quali spesso la sintomatologia negativa domina il quadro clinico, la buona tollerabilità del farmaco impiegato condiziona sicuramente l'efficacia a lungo termine di queste terapie di mantenimento. Infatti ad un scarsa compliance al regime posologico prescritto, secondaria all'emergenza di effetti collaterali, si associa ad un incremento della probabilità di andare incontro a delle riacutizzazioni produttive della sintomatologia schizofrenica.
Nei pazienti schizofrenici cronici in trattamento con amisulpride per il trattamento di quadri difettuali dominati dalla presenza di sintomi negativi, il farmaco ha dimostrato una tollerabilità molto buona. Infatti combinando le casistiche di tutti gli studi clinici in cui l'amisulpride è stata testata nel trattamento di pazienti schizofrenici con sintomi misti, si è visto che la frequenza media di drop-out per emergenza di effetti collaterali era dell'8% (31/370) tra i pazienti trattati con amisulpride (200-800 mg/die), contro valori del 10% (12/119) rilevati tra quelli trattati con aloperidolo (5-20 mg/die) e del 67% (4/6) tra quelli trattati con flupentixolo (5-15 mg/die) (51) .
Tra i pazienti trattati con amisulpride nell'ambito dei trials clinici condotti sulla sintomatologia negativa primaria, sono state registrate delle frequenze di drop-out per emergenza di effetti secondari ancora minori. Queste infatti risultavano inferiori non solo a quelle per l'aloperidolo, ma addirittura a quelle per il placebo.
Facendo riferimento in modo specifico agli effetti secondari di tipo neurologico, negli studi di valutazione di efficacia dell'amisulpride sulla sintomatologia negativa, così come si era osservato anche in quelli in cui il farmaco era stato impiegato nel trattamento di pazienti con sintomi positivi, è emerso che questo composto induce con minore frequenza la comparsa di effetti extrapiramidali. La frequenza di queste manifestazioni è risultata infatti dell'11% tra i pazienti trattati con amisulpride (100-300 mg/die) e del 6% tra quelli trattati con placebo, differenza che non raggiungeva il livello della significatività statistica (38) .Questo dato è anche confermato dalla minor quantità di farmaci antiparkinson che i pazienti trattati con amisulpride risulta abbiano consumato rispetto a quelli trattati con gli altri farmaci attivi di confronto. Al termine di un periodo di trattamento continuativo della durata di 6 mesi la frequenza con cui i pazienti trattati con amisulpride (100 mg/die) riferivano l'emergenza di effetti extrapiramidali scendeva all'1%, analogamente a quanto si registrava anche tra i pazienti trattati con il placebo.

Profilo generale di tollerabilità

In uno studio a lungo termine condotto vs. aloperidolo lungo l'arco di un periodo di osservazione della durata di 12 mesi, l'amisulpride ha dimostrato una minor propensione a determinare la comparsa di discinesie tardive rispetto al farmaco di confronto (42) .Questi sintomi inoltre, una volta sospeso il trattamento, hanno mostrato la tendenza a rimanere stabili solo tra i pazienti trattati con amisulpride, laddove invece si evidenziava un loro peggioramento tra quelli che sospendevano l'assunzione dell'aloperidolo.
L'induzione di iperprolattinemia rappresenta un fenomeno secondario comune alla maggior parte degli antipsicotici tipici (bloccanti D2), dal momento che il meccanismo patogenetico di questo effetto collaterale si correla all'affinità di questi farmaci per i recettori dopaminergici D2. Nei trials clinici condotti in acuto (4-6 settimane) la frequenza con cui l'amisulpride ha indotto iperprolattinemia è apparsa simile a quella relativa agli altri antipsicotici con i quali è stata posta a confronto. Infatti si è registrata iperprolattinemia nel 9% dei casi trattati con amisulpride al dosaggio di 400-800 mg/die e nel 10% di quelli trattati con 1000-1200 mg/die. Tra i pazienti dei gruppi di controllo, per contro, l'iperprolattinemia compariva nel 6% dei casi trattati con aloperidolo al dosaggio di 15-20 mg/die e nell'8% di quelli trattati con flupentixolo a 15-25 mg/die. Anche negli studi in cui l'amisulpride è stata confrontata con il risperidone, la frequenza di comparsa di iperprolattinemia non è apparsa differire in modo significativo da quella del farmaco di controllo (ami 5,3%, ris 6,2%) (29-31,33) .
Nella gestione di pazienti con sintomatologia negativa, trattati con dosaggi di amisulpride mediamente più bassi (50-300 mg/die), la frequenza con cui è stata segnalata l'emergenza di casi di iperprolattinemia è risultata inferiore. Le frequenze infatti giungevano fino ad un massimo del 5%, in studi che prevedevano periodi di osservazione di durata fino ad un anno (41,42) .
L'impiego dei neurolettici convenzionali molto frequentemente si associa allo sviluppo di incremento ponderale. Questo fenomeno può a sua volta condizionare una riduzione della compliance al trattamento, particolarmente nel corso delle terapie a lungo termine. Il trattamento con amisulpride sembra essere gravato da questo effetto secondario in modo non significativo. In un trattamento in doppia cecità della durata di 8 settimane nel quale è stato condotto un confronto amisulpride (800 mg/die) vs. risperidone (8 mg/die), non sono state rilevate modificazioni del peso corporeo tra i pazienti trattati con amisulpride, mentre invece queste risultavano significative tra quelli che avevano assunto risperidone (33) .Questa differenza a favore dell'amisulpride è risultata anche in uno studio di confronto amisulpride vs. aloperidolo della durata di 12 mesi (42) .
Inoltre durante il trattamento con amisulpride, l'emergenza di effetti collaterali a carico dell'apparato cardiovascolare (modificazioni pressorie, segni ECG, ipotensione posturale) o di modificazioni di parametri ematologici o biochimici si è verificata solo in un numero di casi molto esiguo.

Sintesi conclusiva

L'efficacia clinica di amisulpride nella dimensione "trasformazione della realtà", a dosaggi compresi tra 600 e 800 mg/die, è superiore a quella del placebo e comparabile a quella di aloperidolo, flupentixolo e risperidone. Ciò si ricava da quattro studi controllati effettuati su pazienti affetti da riacutizzazioni psicotiche a prevalente espressione di sintomi positivi. Di particolare interesse è l'osservazione che l'efficacia sui sintomi negativi concomitanti è risultata superiore sia a quella dell'aloperidolo che a quella del flupentixolo, ma sovrapponibile a quella del risperidone. Come nel caso del risperidone è probabile che questo risultato sia da attribuirsi alla mancata induzione di una sindrome negativa secondaria ed alla parallela progressiva riduzione di sintomi negativi secondari indotti da precedenti trattamenti. In tutti gli studi amisulpride ha dimostrato un elevato profilo di tollerabilità.
Di particolare interesse è l'efficacia dimostrata dall'amisulpride sulla dimensione "impoverimento" (sindrome negativa) a dosaggi compresi tra 50 e 200 mg/die. L'analisi globale degli studi controllati permette di fare alcune considerazioni.
La prima considerazione è che amisulpride ha dimostrato una maggiore efficacia rispetto sia al placebo che ai farmaci "tipici" di confronto (aloperidolo e flupentixolo). Resta aperto il problema di comprendere se l'efficacia di amisulpride sia limitata ad un'azione sui sintomi negativi secondari o abbia anche una possibile azione sui sintomi negativi primari.
La seconda considerazione è che i dosaggi terapeutici si situano tra i 50 ed i 200 mg/die. Dosaggi superiori sono inefficaci o possono peggiorare il quadro clinico nella schizofrenia negativa stabilizzata. Il dosaggio ottimale sembra corrispondere a 50-100 mg/die.
La terza considerazione è che il trattamento con amisulpride a questi dosaggi della schizofrenia negativa non ha mai indotto riacutizzazioni psicotiche produttive. Questo dato è particolarmente interessante in quanto amisulpride a bassi dosaggi induce una attivazione del sistema dopaminergico che, almeno in teoria, potrebbe indurre una riacutizzazione dei sintomi positivi. Dato che ciò normalmente non si osserva, è possibile ipotizzare che un miglioramento dell'attività dopaminergica a livello corticofrontale si associ all'induzione di un miglioramento dell'attività di controllo che questa area esercita sulle strutture limbiche sottostanti.
La quarta considerazione è che l'attività di amisulpride sui sintomi negativi sembra essere indipendente dalla sua possibile azione sui sintomi depressivi. Ciò è di particolare importanza in quanto, al dosaggio di 50 mg/die, amisulpride ha un'efficacia dimostrata nel trattamento di alcune forme depressive (distimia).
In effetti, in confronto ai neurolettici convenzionali con cui è stata comparata, amisulpride ha dimostrato di indurre un miglioramento nel punteggio fattoriale "ansia-depressione" della BPRS, laddove non sono invece apparse differenze significative dal confronto con il risperidone. Tuttavia, nei casi in cui per la misura della sintomatologia depressiva si è fatto ricorso ad una scala specifica (MADRS), non sono state individuate differenze significative pre- e post-trattamento nei punteggi relativi alla depressione.

Problemi aperti

Negli studi controllati per la terapia della schizofrenia, amisulpride ha dimostrato di essere un farmaco efficace sia per il trattamento della sindrome positiva (distorsione della realtà) che per quello della sindrome negativa (impoverimento ideo-affettivo) rispettivamente per dosaggi di 400-800 mg/die e di 50-200 mg/die. Per entrambi i dosaggi è stata rilevata una buona tollerabilità per quanto riguarda la sintomatologia extrapiramidale. Amisulpride può quindi essere inquadrato tra gli antipsicotici "atipici", con un meccanismo d'azione differente da quello degli altri farmaci della medesima classe.
Restano tuttavia alcuni problemi aperti, per il cui chiarimento sono richiesti ulteriori futuri studi di approfondimento.

Il primo problema riguarda la possibilità di una azione più specifica di amisulpride nella dimensione disorganizzazione. L'azione dei farmaci sia tipici che atipici su questa dimensione è stato fino ad oggi poco studiata. Da un punto di vista teorico vi è motivo di ritenere che farmaci ad azione più specifica sui recettori D3, a maggiore densità in aree critiche per il filtro e la organizzazione delle informazioni (in particolare il talamo), possano avere una maggiore efficacia terapeutica su questa dimensione psicopatologica. Amisulpride potrebbe mostrare di possedere una maggiore efficacia in quest'area per le sue particolari caratteristiche farmacodinamiche.

Il secondo problema riguarda la migliore identificazione delle aree specifiche della sintomatologia negativa, dove l'attivazione dopaminergica indotta dall'amisulpride potrebbe risultare più efficace ed incisiva. In particolare sarebbe utile poter distinguere, in studi successivi, un effetto timostenico aspecifico da un reale effetto "antideficit". Le scale di valutazione utilizzate negli studi controllati sulla sindrome negativa non riescono a dare una risposta precisa a questo problema.

Il terzo problema riguarda l'utilizzazione dei dosaggi ottimali in funzione delle caratteristiche cliniche dei singoli casi. Mentre non vi è dubbio sull'utilizzazione di bassi dosaggi nei quadri di schizofrenia negativa, con assenza di sintomi positivi e di alti dosaggi nelle forme esclusivamente o prevalentemente positive, possono sorgere alcuni interrogativi nel trattamento delle forme miste.
Infine va meglio approfondito il problema degli effetti endocrini di amisulpride, soprattutto nel genere femminile. Il farmaco infatti in alcuni casi può indurre elevazioni significative della prolattinemia, anche quando somministrato a bassi dosaggi.