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S. GHERARDELLI, G. BERSANI - Vol. 6, Giugno 2000, num.2

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Articolo regolare/Regular article

"Neurological Soft Signs" e variabili cliniche nella schizofrenia
"Neurological Soft Signs" and clinical variables in schizophrenia

S. GHERARDELLI, G. BERSANI

III Clinica Psichiatrica,
Università di Roma "La Sapienza"

Parole chiave:
Schizofrenia • Neurological Soft Signs • Esame neurologico • Neurological Evaluation Scale • Neuropsicologia
Key words:
Schizophrenia • Neurological Soft Signs • Neurologic examination • Neurological Evaluation Scale • Neuropsychology

In alcune descrizioni cliniche di Kraepelin e Bleuler è già possibile enucleare la descrizione di alterazioni neurologiche aspecifiche in pazienti schizofrenici, come disturbi dell'equilibrio, tremori, adiadococinesia (1,2) .
Di segni neurologici "soft", come tali, si inizia a parlare dal 1947 quando Bender, analizzando un gruppo di 100 pazienti schizofrenici, descrisse col termine "Neurological Soft Signs" l'espressione di quello che lui stesso definì danno cerebrale minore ("minor cerebral damage") (3) .
Nella letteratura successiva, i fenomeni oggi descritti col termine "Neurological Soft Signs" sono stati indicati con accezioni differenti, a testimonianza della scarsa comprensione di essi dal punto di vista fisiopatologico. In uno studio di Kennard (4) le alterazioni cerebrali minori vengono definite semplicemente "equivocal", a testimonianza della difficoltà incontrata nella comprensione del significato clinico di tali segni. Un termine oggi non in uso, ma sicuramente indicativo della non specificità e della mancanza di potere localizzatorio di questi segni, è quello utilizzato nello studio di Shapiro et al. (5) in cui si parla di "non focal neurological signs".
Il termine "Neurological Soft Signs" (NSS) viene usato per indicare, in soggetti con disturbi mentali, almeno un'alterazione neurologica, funzionale, motoria, sensoriale e/o integrativa, apparentemente non localizzabile in un'area ben precisa di lesione a carico del Sistema Nervoso Centrale (6) .

Non stupisce, pertanto, che i NSS siano stati spesso considerati in rapporto a segni neurologici "hard" ed a segni extrapiramidali, frequentemente presenti in pazienti psichiatrici. Sebbene molti di questi ultimi risultino per lo più indotti dalla terapia neurolettica, alcuni autori hanno ipotizzato la loro espressione come legata all'eventuale disfunzione cerebrale alla base delle psicosi (7,8) .

Una precisa relazione tra le anomalie morfologiche cerebrali riscontrate con indagini di "brain imaging" ed i NSS non è stata fino ad oggi individuata ed i "Neurological Soft Signs" vengono considerati segni neurologici indicativi di alterazione diffusa a carico del Sistema Nervoso Centrale, in contrapposizione ai convenzionali e ben localizzabili "Hard Neurological Signs" riferibili, invece, ad alterazioni specifiche a livello di aree, nuclei, tratti o nervi (Tab. I).

In uno studio ormai "storico" di Kennard (4) viene, ad esempio, ipotizzata la relazione tra NSS e disfunzione a livello del sistema integrativo sottocorticale, come anche dei gangli della base.

Nonostante lo sforzo teorico e la proposta classificativa di un rapporto tra aree disfunzionali ed aree cerebrali specifiche, esaminate da Buchanan ed Heinrichs9, la relazione tra specifici NSS e relative localizzazioni cerebrali sembra decisamente ancora problematica.

La presenza di NSS rifletterebbe, dunque, aspetti disfunzionali nelle aree della coordinazione motoria, delle funzioni sensoriali integrative e degli atti motori complessi, ma tale disfunzione non sarebbe altresì localizzabile in precise strutture cerebrali.

Nell'ambito della patologia riguardante lo spettro schizofrenico, diversi segni neurologici sono stati descritti e studiati nell'intento di ottenere risultati utilizzabili nella pratica clinica. In realtà, singoli NSS raramente sono di una qualche importanza clinica; sembrerebbe verosimile una loro significatività se presenti in più d'uno all'interno di un quadro sintomatologico. In questo caso, come dimostrano i diversi studi condotti sull'argomento, i NSS si propongono quali segni potenzialmente indicativi del grado di alterazione dell'integrità neurologica (10) .

La maggior frequenza di NSS in pazienti schizofrenici, rispetto ad altri pazienti psichiatrici ed a soggetti sani, è stata riportata da numerosi autori (11-15,6) ,ma attualmente non è ben chiaro il significato del loro rapporto con la malattia.

Negli studi di Kinney et al. (16) e di Rossi et al. (17) è riportato che i NSS sarebbero inoltre più evidenti, ed in percentuale significativamente più alta, nei familiari dei pazienti schizofrenici rispetto al gruppo di soggetti di controllo, mentre in un precedente studio di Rieder e Nichols (18) lo stesso risultato appariva da riferirsi ai figli nati da pazienti schizofrenici. Studi condotti su un campione di gemelli discordanti per la schizofrenia (12) mostrerebbero una più alta prevalenza di NSS nei gemelli affetti da patologia; in uno studio di McNeil et al. (1978) sono riportate significative associazioni tra incidenza di NSS e complicanze ostetriche (19) .

Gli studi sistematici sull'argomento sembrano decisamente scemare di numero negli ultimi anni. Questo contrasta, decisamente, con il marcato interesse che i NSS suscitarono tra la fine degli anni '80 e l'inizio degli anni '90, tanto da essere per la prima volta descritti, nel DSM-IV (1994), tra le caratteristiche associate alla schizofrenia (20) .

Tale apparente riduzione di interesse è forse, in parte, da imputarsi alla non facile valutazione dei segni neurologici "soft", equivoci, a volte, in pazienti in terapia neurolettica protratta per anni e spesso difficilmente stimabili solo in termini di presenza o assenza.

A questo si deve aggiungere la numerosità delle scale di valutazione, redatte nel tempo dai diversi autori che, allo scopo di semplificare e rendere più agevole e specifica la valutazione clinica dei segni neurologici "soft", hanno finito invece per rendere difficile la confrontabilità dei dati ottenuti nei singoli studi.

Il motivo della riduzione d'interesse per i segni neurologici "soft", quindi, sembra potersi attribuire essenzialmente alla mancanza di un'univoca interpretazione delle anomalie neurologiche riscontrate.

La stessa definizione "soft", per di più, ha espresso e sottolineato le difficoltà legate all'ambiguità, alla non riproducibilità, alla non localizzazione ed alla mancanza di una convalidata interpretazione di queste anomalie.

Si tratta, infatti, di segni difficilmente riproducibili, che abbisognano di un attento esame; sono inoltre difficilmente rilevabili in quanto richiedono, innanzitutto, il consenso e la collaborazione da parte del paziente, nonché la disponibilità di un setting adatto alla corretta esecuzione dell'esame neurologico che richiede, di per sé, una lunga ed accurata seduta.

Resta pertanto irrisolto il problema circa il valore diagnostico e predittivo di tali alterazioni neurologiche, le loro correlazioni cliniche, le eventuali localizzazioni neuropatologiche corrispondenti. Gli studi di questi ultimi anni si muovono, infatti, proprio verso l'individuazione delle localizzazioni cerebrali e le moderne tecniche di "brain imaging" funzionale permettono la realizzazione di studi in cui è possibile valutare le modificazioni cerebrali durante l'esecuzione di prove neurologiche. È dunque auspicabile una ripresa d'interesse per tale argomento che potrebbe, diversamente da quanto creduto fino ad ora, fornire utili informazioni sul decorso della malattia.

La valutazione clinica dei "Neurological Soft Signs"

Nella letteratura internazionale, pur riscontrandosi una buona concordanza circa la prevalenza dei segni neurologici "soft" nelle patologie dello spettro schizofrenico (50-65% secondo i dati riportati da Buchanan et al. (9) ),non è altresì rilevabile una corrispondente concordanza nelle modalità di valutazione clinica di tali segni.

In alcuni studi (16,21) ,infatti, viene utilizzato un esame neurologico generale, certamente in grado di fornire un quadro omnicomprensivo, ma che facilmente può risultare "grossolano" nel cogliere segni che, per definizione, sono "sfumati", e tuttavia lungo ed impegnativo per pazienti in cui spesso sono presenti deficit dell'attenzione e scarsa collaborazione.

In altri studi (6) ,invece, vengono indagati gruppi di segni neurologici selezionati sulla base della maggior frequenza riscontrata in pazienti schizofrenici, approccio sicuramente più corretto dal punto di vista metodologico, ma che suscita due ordini di problemi tra loro connessi.

Innanzitutto la tendenza dei ricercatori a selezionare indipendentemente, quindi soggettivamente, i diversi segni neurologici, concentrandosi alcuni sui segni extrapiramidali (22) ,altri sulla catatonia (23) ,altri ancora sull'aprassia (24) ,cosa che conduce inevitabilmente alla stesura di diverse scale di valutazione (25-27,9,17) ,spesso fondate su impostazioni teoriche diverse.

Ciò interferisce chiaramente con la "reliability", ovvero con l'attendibilità e la comparabilità dei dati ottenuti (Tab. II), rendendo difficile la confrontabilità di questi e la loro riproducibilità, non essendo attualmente presente uno strumento di misura su cui tutti gli autori concordino. È decisamente importante tener conto di questa varietà di scale disponibili, nell'improntare uno studio comparativo della letteratura.

Gli strumenti a disposizione, in particolare le scale di Buchanan (Neurological Evaluation Scale 1989) (9) ,Rossi et al. (17) ,Chen (Cambridge Neurological Inventory 1995) (27) e Convit (Quantified Neurological Scale 1994) (28) ,nonostante siano fornite di indicazioni e di dati circa la loro validità ed attendibilità, vengono spesso rimaneggiate nei vari studi e questo ostacola, pertanto, il tentativo di comparare i risultati ottenuti. In uno studio di Mohr et al. (29) ,ad esempio, la scala utilizzata per valutare i NSS è la NES di Buchanan et al. (9) ,ma gli items presi in considerazione sono 23 e non 26 come proposto dagli autori. Il problema si perpetua in altri studi, come in quello di Sanders et al (30) ,o ancora, in quello di Smith et al. (31) ,tanto per citarne qualcuno, in cui vengono presi in analisi 24 degli items proposti nella NES ed aggiunti altri tre items.

Lo strumento che sembra, al momento, fornire la maggior attendibilità dei dati rilevati, com'è possibile riscontrare nell'ampio uso della scala nei lavori pubblicati in letteratura, sembra essere la "Neurological Evaluation Scale" (NES), scala di valutazione redatta nel 1989 da Buchanan ed Heinrichs, valida soprattutto per le caratteristiche di affidabilità e riproducibilità. La scheda, proposta dagli autori per essere facilmente somministrata utilizzando un'attrezzatura minima, è stata pubblicata in seguito ad un'ampia revisione dei lavori presenti sull'argomento ed in base a considerazioni concettuali di neuroanatomia e funzioni cerebrali. Particolare attenzione è stata riposta nel testare la reale attendibilità di dati anche eventualmente raccolti da diversi esaminatori ed attualmente risulta essere la scala più largamente impiegata negli studi sull'argomento (31-38,29) .

La NES è una scala di valutazione neurologica strutturata, che indaga tre aree funzionali principali riferite ad altrettante regioni anatomiche cerebrali, cioè delle strutture parietali, del sistema cerebellare e delle strutture frontali (Tab. III), utilizzando una batteria di 26 items. Di questi, 14 valutano separatamente la parte destra e la sinistra del corpo, distinzione che risulta assai interessante, in ambito di schizofrenia, per uno studio sulla simmetria laterale in processi neuromotori e sensoriali che potrebbero essere alla base di eventuali teorie sulle disfunzioni intra- ed interemisferiche, come ipotizzato in alcuni studi (39,40) nei quali, tuttavia, i risultati sembrano discordare nella prevalenza dell'uso preferenziale della mano destra o sinistra (Tab. IV).

Lo strumento include items rappresentativi delle tre aree e valutazioni sulla dominanza emisferica, sulla memoria a breve termine, sui segni di "release" frontale e sulle anomalie di movimento oculare.

Ciascun item è fornito di istruzioni per una migliore standardizzazione del giudizio, di una legenda per la valutazione e di un punteggio valutato come:

1) Prestazione adeguata (valore = 0);

2) Presente anomalia nell'esecuzione dell'esame in forma lieve (valore = 1);

3) Presente anomalia nell'esecuzione dell'esame in forma marcata (valore = 2).

Gli items seguono un ordine fisso e vanno proposti nello stesso ordine per una semplice convenzione.

Nonostante l'ipotesi proposta dagli autori di specifiche correlazioni funzionali del lobo parietale, del lobo frontale e del cervelletto sia certamente suggestiva, essa rimane comunque ancora semplicistica, poiché non tiene conto della possibile implicazione anche di aree sottocorticali di dimostrata rilevanza nella schizofrenia, come il sistema limbico ed i gangli della base (4) .

Tra gli strumenti di valutazione dei segni neurologici "soft", va inoltre ricordata la scala di Rossi et al. (17) in cui vengono analizzati 19 items, di cui 7 in modo bilaterale. La valutazione è in termini di presenza (1) o assenza (0) per alcuni items, e di punteggi ordinali che vanno da un minimo di 2 ad un massimo di 6 punti per altri items.

Altra scala di valutazione degna di nota ed utilizzata in diversi studi è la "Quantified Neurologic Scale" di Convit et al. (28) .Questa scala comprende items che riguardano segni neurologici "soft", segni frontali e cerebellari che, come nel caso della NES, vengono calcolati su un punteggio totale e relativamente alla categoria di appartenenza. Infine, ma non ultima, la Cambridge Neurological Inventory di Chen et al. (27) ,complessa e dettagliata scala di valutazione, in cui è possibile trovare items relativi a segni neurologici "hard", segni extrapiramidali, segni di discinesia tardiva e catatonia, oltre a categorie di items riguardanti i riflessi primitivi, l'integrazione sensoriale e la coordinazione motoria, più attentamente considerati dalle altre scale. Lo strumento è fornito, inoltre, di indicazioni sulla somministrazione e dati sulla attendibilità dei segni neurologici "soft" proposti.

"Neurological Soft Signs" nella schizofrenia

Sebbene segni neurologici "soft" siano riscontrabili in diversi quadri clinici, costituendo un fenomeno eterogeneo che si osserva in tutte le psicosi endogene, la gran parte degli autori concorda sulla maggior incidenza di essi nell'ambito dei disturbi schizofrenici (41-45,14,15) .

In particolare, diversi studi suggeriscono che i NSS siano associati con decorso cronico di malattia (9,31,37,40) ,disturbi del pensiero (9,26,46) ,sintomi negativi (25,38,47,48) e che siano tipici di un sottogruppo di pazienti schizofrenici, anche a più elevato rischio per discinesia tardiva (24,46) .

NSS sarebbero, inoltre, presenti in pazienti schizofrenici che non hanno mai ricevuto terapia neurolettica (33,49,50) .

Rispetto ad una loro possibile localizzazione a carico del Sistema Nervoso Centrale, i NSS vengono considerati segni non specifici di alterazione diffusa coinvolgente l'encefalo a più livelli. Ciò presuppone l'esistenza di un comune substrato neurofisiopatologico alla base delle manifestazioni sintomatologiche.

Le teorie che hanno supportato la gran parte degli studi fino ad oggi analizzabili vorrebbero, infatti, tali segni neurologici quali indice di una non meglio specificata "disfunzione cerebrale diffusa", la cui conoscenza e caratterizzazione è purtroppo ancora lontana dall'essere chiarita. Malgrado ciò, un'analisi accurata della letteratura permette di poter concentrare gli studi in alcune aree cerebrali specifiche, quali quelle della coordinazione motoria, delle funzioni sensoriali integrative e della coordinazione di atti motori complessi.

Secondo ipotesi di Johnstone (51) ,Crow (52-54) ed Andreasen (55,56) ,tale disfunzione avrebbe un potenziale significato clinico nella contiguità con il substrato patogenetico dei sintomi negativi della schizofrenia, più spesso associati a deterioramento cognitivo, a dilatazione dei ventricoli laterali e ad anomalia diffusa della struttura cerebrale.

Questa linea di pensiero è anticipatoria dell'evidenza che pazienti con sintomi prevalentemente negativi mostrano più frequenti anomalie morfologiche cerebrali e presentano più spesso segni di ipermetabolismo frontale.

Alla luce del modello di una correlazione tra segni neurologici "soft" e dimensione psicopatologica negativa, numerosi studi sono stati condotti allo scopo di confermare una maggiore "organicità" di quest'aspetto sintomatologico della schizofrenia.

Restando in ambito di ipotesi, in un recente studio di Nucifora et al. (24) i NSS vengono proposti quali possibili markers aspecifici di vulnerabilità per la schizofrenia o, comunque, di possibili concause che agiscano modificando il decorso della malattia. In questo senso, i NSS acquisirebbero il ruolo di markers di valore predittivo, ipotesi decisamente ambiziosa che, avvalorata dall'evidenza di un'associazione tra NSS e prognosi meno favorevole per la schizofrenia, spinge comunque la ricerca verso indagini più accurate atte ad individuare segni sempre più specifici.

Stabilità temporale dei "Neurological Soft Signs"

La stabilità nel tempo dei segni neurologici "soft" costituisce un aspetto rilevante, anche se a volte non ben focalizzato negli studi più recenti.

È infatti importante accertare se i NSS siano stabili nel tempo o se la loro insorgenza e gravità dipendano dalla fase di malattia, o varino addirittura con l'età o la durata di malattia, restando tuttavia aperto il problema circa la loro relazione con l'effetto del trattamento neurolettico.

Tucker et al. (13) hanno rilevato, in un gruppo di pazienti schizofrenici, una riduzione non significativa dei segni neurologici "soft" a distanza di tre anni dalla prima valutazione.

In uno studio di Torrey et al. (40) ,pazienti schizofrenici a decorso cronico o subcronico sono stati testati all'inizio della terapia e ritestati a distanza di 2-10 mesi dalla prima valutazione. In 20 dei 24 pazienti inizialmente positivi all'esame neurologico, i NSS sono rimasti stabili nel tempo, ad indicazione di una costanza dei segni neurologici nel corso della malattia.

A conferma di ciò, infatti, Schroder et al. (26) hanno valutato pazienti schizofrenici in fase acuta, dopo una settimana dalla prima valutazione ed alla remissione della sintomatologia, suddividendoli poi in gruppi a seconda del decorso di malattia (cronico o remittente). Il gruppo con decorso remittente ha dimostrato una riduzione del punteggio totale dei segni neurologici "soft" in coincidenza con la remissione, mentre nel gruppo dei cronici la diminuzione è stata meno pronunciata. In entrambi i gruppi non c'è comunque stata una significativa riduzione dei NSS durante il decorso clinico della malattia.

Secondo alcuni ricercatori (9,15,31,33,50,57) i NSS potrebbero rappresentare variabili di tratto, stabili nel tempo, e pertanto da potersi considerare quali aspetti caratteristici associati a malattia in pazienti cronici. Lo studio di Buchanan et al. (57) ,infatti, riporta che i NSS, valutati al momento del ricovero in pazienti schizofrenici cronici ospedalizzati, non variano se rivalutati dopo dieci settimane di terapia neurolettica, sia in pazienti trattati con aloperidolo che clozapina.

In contrasto, due studi condotti esaminando pazienti schizofrenici acuti e pazienti in stato di riacutizzazione riportano cambiamenti nei NSS, seppur lievi, in seguito ad un breve periodo di trattamento neurolettico (26,58) .

Un recente studio di Smith et al. (37) sembrerebbe inoltre confermare l'ipotesi secondo cui la presenza di NSS non aumenterebbe in gravità negli anni e non sarebbe pertanto significativamente correlata con la durata di malattia. Il risultato suggerisce e conferma, ancora una volta, una loro stabilità temporale in rapporto alla cronicità dei pazienti schizofrenici.

Nello studio è inoltre sottolineata l'importanza di una valutazione globale dei NSS. Il punteggio totale, ottenuto somministrando la scala di valutazione di Buchanan et al. (NES, 1989) (9) ,sarebbe la misura da preferirsi in studi a lungo termine poiché resterebbe più costante nel tempo rispetto a singoli item, di minore stabilità temporale e correlati con variabili dipendenti di ordine psicopatologico. Pertanto, pur potendo modificarsi la severità in variabili motorie o motorio-cognitive, il punteggio totale, quale espressione della totale estensione del deficit, resterebbe prevalentemente costante.

Dal complesso dei dati disponibili, quindi, i segni neurologici "soft" sembrano considerabili prevalentemente come caratteristiche di tratto, piuttosto che di uno stato associato alla fase clinica della schizofrenia. Tra l'altro, come suggerisce lo studio di Schroder (26) ,i NSS potrebbero anche avere un quadro più variabile, o comunque progressivo, in forme di schizofrenia a decorso cronico.

Anche sotto questo aspetto, essi sembrerebbero espressione aspecifica della diffusa e variabile alterazione dell'organizzazione cerebrale nella malattia.

Familiarità, fattori perinatali e "Neurological Soft Signs"

Diversi studi si sono orientati nella direzione di verificare l'ipotesi di un ruolo dei fattori familiari nella genesi dei NSS.

In alcuni di essi è possibile enucleare una maggior prevalenza di NSS in pazienti schizofrenici con storia di familiarità per schizofrenia se paragonati a quelli con storia familiare negativa (59-61,40) .

Altri, condotti allo scopo di esaminare la presenza di NSS non solo nei pazienti schizofrenici, ma anche nei loro familiari, riportano una significativa prevalenza di NSS nei fratelli non psicotici di pazienti schizofrenici paragonati con controlli sani (62-64,16,17,59) .Questi studi, condotti valutando fratelli non psicotici di pazienti schizofrenici, hanno tentato di fornire informazioni circa l'eventuale presenza di una componente familiare di alterazione neurologica, indipendente, quindi, dall'evidenza di una chiara psicopatologia.

Una maggior prevalenza di NSS rispetto ad un gruppo di controllo sano è riportata anche in uno studio di Marcus et al. (65) in cui sono analizzati un campione di bambini israeliani ed uno danese, figli di genitori schizofrenici.

Poiché le somiglianze intrafamiliari relative ad incidenza e gravità di segni neurologici "soft" sembrano tendere ad una sovrapposizione, è stata supposta l'esistenza di un elemento genetico alla base di tali alterazioni o, comunque, di caratteristiche in qualche misura condivise dai pazienti e dai loro fratelli sani. Lo studio delle anomalie neurologiche nei fratelli non psicotici di pazienti schizofrenici ci sembra di particolare interesse dal momento che, riscontrandosi alterazioni neurologiche simili all'interno di soggetti appartenenti ad una stessa famiglia, si può ipotizzare l'esistenza di un elemento genetico e/o ambientale comune che potrebbe contribuire all'insorgenza di NSS.

Recentemente, infatti, alcuni studi propongono una complessa interazione tra i fattori genetici e quelli ambientali nella genesi dei NSS (64,66,67) .

In particolare nello studio di Cantor-Graae (66) ,condotto su coppie di gemelli monozigoti di cui solo uno affetto da patologia dello spettro schizofrenico, si giunge alla conclusione che le somiglianze intrafamiliari riscontrate, relative alla prevalenza di anormalità neurologiche in entrambi, se comparati a coppie di gemelli sani, potrebbero dipendere da fattori genetici e/o ambientali, poiché i gemelli di pazienti schizofrenici condividono col paziente gli esordi ambientali della patologia, restando peraltro scevri da evidenze psicopatologiche, nonché dalla variabile "trattamento neurolettico", spesso considerata elemento inficiante la validità dello studio. In questo recente lavoro, il grado di gravità delle anomalie neurologiche (in particolare la presenza di movimenti involontari ed alterazioni della coordinazione motoria) sembra possedere delle caratteristiche familiari e suggerisce l'esistenza di elementi comuni, probabilmente ambientali, alla base della patogenesi dei NSS, condivise dal paziente e dal fratello sano. L'interazione tra fattori ambientali e rischio genetico sembra, però, ancora lontana dall'essere chiarita, pur se l'aumentata incidenza di NSS nei familiari di pazienti schizofrenici sembra comunque riflettere l'esistenza di un fattore genetico alla base.

Molti studi disponibili in letteratura hanno invece affrontato l'aspetto delle complicanze ostetriche. Studi condotti su neonati e bambini (68,69) hanno mostrato che le alterazioni neurologiche, così come il disturbo psichiatrico, potrebbero essere conseguenza di complicanze ostetriche prenatali e perinatali. Fattori ostetrici, quali le complicanze gestazionali, la deprivazione di ossigeno intrapartum, il parto complicato, l'apnea postpartum, il basso peso alla nascita e la nascita prematura sono stati, da diversi studi, associati con sequele neurologiche e comportamentali (70,71) .Inoltre, storia di complicanze ostetriche e fattori di rischio genetico sono stati associati, in uno studio di Kinney (62) ,con alta frequenza di alterazioni neurologiche sia nei soggetti schizofrenici che nei loro fratelli non psicotici.

Uno studio di McNeil (72) ,nel quale si evidenziano maggiori alterazioni neurologiche nella prole di donne con psicosi funzionali, suggerisce che le anomalie riscontrate siano parte integrante della malattia, proponendo l'ipotesi di un possibile fattore genetico condiviso con il figlio. Ciò sarebbe confermato dai risultati dello studio che mostra, infatti, maggiori anomalie neurologiche nei bambini con storia di complicanze ostetriche rispetto a quelli con storia di trauma perinatale. Se, dunque, i NSS sono maggiormente presenti non solo in pazienti, ma anche in soggetti con storia familiare di schizofrenia, questo dato supporterebbe la nozione che NSS e schizofrenia siano espressione più o meno indipendente di uno stesso fattore genetico. D'altra parte, se i NSS sono più frequenti in individui con anamnesi di complicanze ostetriche, ciò supporterebbe un ruolo patogenetico dei fattori prenatali rispetto a quelli perinatali (73) .

Sulla base della riportata prevalenza di complicanze ostetriche nei maschi (74) ,Lane et al. (1996) hanno ipotizzato in tali soggetti, sia schizofrenici che non, una possibile prevalenza di NSS (73) .Nello studio, infatti, i pazienti maschi le cui madri riferivano storia di complicanze ostetriche hanno mostrato una significativa prevalenza di NSS, mentre non è stata trovata la stessa relazione con i pazienti di sesso femminile.

I risultati disponibili indicano che fattori di sofferenza perinatale, da soli o in combinazione con una predisposizione genetica, potrebbero giocare un ruolo importante nell'eziologia delle anomalie neurologiche. Tuttavia, la relazione tra NSS e fattori genetici o ambientali, come anche quella tra NSS, storia familiare di malattia e storia di complicanze ostetriche, resta tuttora non chiara.

Variabili socio-demografiche e "Neurological Soft Signs"

L'influenza dell'età e del sesso sui segni neurologici "soft" nella schizofrenia è decisamente controversa.

Torrey (40) riporta in un suo studio una generica associazione tra alterazioni neurologiche ed età, dato non confermato da numerosi studi (74-78,15,21,29,33,50,60,61,67) .

In un recente lavoro di Chen et al. (79) ,i NSS sembrano invece aumentare in maniera direttamente proporzionale con l'età sia nei pazienti che nei soggetti di controllo normali, mentre in uno studio di Rossi et al. (17) è riportata una correlazione tra età e NSS solo nei soggetti di controllo (Tab. V).

Sembra invece esistere, secondo quanto osservato in alcuni lavori, una tendenza nei maschi a presentare più segni di alterazione neurologica rispetto alle femmine (80-84,29,75,78) .Recentemente in uno studio di Lane et al. (74) ,nonostante l'incidenza di NSS non sembri differire significativamente tra maschi e femmine, è stato riportato che i NSS tendono ad aumentare in pazienti di sesso maschile all'aumentare dell'età e della durata di malattia. Il dato rifletterebbe una più elevata vulnerabilità cerebrale nei maschi, come conseguenza dell'evoluzione di alterazioni iniziali, sia di tipo genetico, sia sostenute dall'elevata frequenza di complicanze ostetriche descritte in questo campione maschile. Lo studio non riporta, invece, significative correlazioni con l'età d'esordio dei sintomi schizofrenici e non sembra esistere correlazione con la terapia neurolettica in atto. È pertanto possibile ipotizzare che nei maschi una non meglio definita interazione tra genere e fattori ambientali contribuisca allo sviluppo di anomalie neurologiche e, quindi, cerebrali. Nei soggetti di sesso femminile i NSS sembrano, invece, aumentare solo in relazione a storia di familiarità psichiatrica.

I NSS sembrano, inoltre, non modificarsi in relazione alla variabile "durata di malattia" (17,21,25,85) ,spesso trascurata nella letteratura recente, ed essere, invece, significativamente correlati con la gravità di malattia (40,78) (Tab. VI).

Riguardo al rapporto con il livello educazionale, si hanno risultati discordanti che, comunque, propenderebbero per una assenza di correlazione (50,78,86) .

Bassi livelli educazionali sarebbero, invece, secondo Manschreck et al. (75) ,correlati con un aumento di NSS solo in un sottogruppo di pazienti non paranoidei. In un nostro recente studio (87) ,condotto somministrando la scala NES di Buchanan et al. (9) ad un campione di pazienti schizofrenici, un più basso livello d'istruzione è risultato correlato con NSS dell'area dell'integrazione sensoriale e della coordinazione motoria. Il dato appare, al momento, di difficile interpretazione, ma richiede un approfondimento poiché potrebbe implicare la presenza di deficit cognitivi, tra l'altro più volte descritti in pazienti schizofrenici con NSS.

"Neurological Soft Signs" e morfologia cerebrale

Tecniche di brain imaging, quali TAC, RMN, PET e SPECT, hanno apportato un notevole contributo alla ricerca rivolta ad esaminare la relazione tra le caratteristiche neuroanatomiche e cliniche della schizofrenia, ma la precisa relazione tra segni neurologici "soft" ed anomalie strutturali cerebrali resta tuttora non chiarita nella sua evidente complessità. In passato molti autori suggerirono che il problema potesse essere correlato a sistemi integrativi sottocorticali, nei gangli della base (4,88) o a livello del sistema limbico (12) .

L'allargamento dei ventricoli cerebrali, correlato alla presenza di NSS, fu riscontrato per la prima volta in uno studio TAC da Weinberger et al. (89) .Il dato fu di notevole interesse soprattutto perché supportava la relazione, in pazienti schizofrenici, tra NSS da una parte e disturbi del pensiero e deterioramento neuropsicologico dall'altra. Il risultato non è, però, confermato da un successivo studio di Kolakowska et al. (61) e due studi (90,91) non riportano, invece, alcuna correlazione significativa tra NSS e misure TAC in pazienti schizofrenici comparati a normali controlli (Tab. VII).

Un altro studio particolarmente significativo è stato quello di Schröder et al. (26) ,che ha dimostrato un'associazione positiva tra un particolare sottogruppo di NSS, riferiti all'area della coordinazione motoria, e le dimensioni dei gangli della base, utilizzando criteri di misurazione TAC ben definiti.

Recentemente un filone di ricerca, sulla base della riscontrata prevalenza di NSS, in particolare di tipo motorio, nei pazienti schizofrenici comparati a controlli normali, si è interessato allo studio delle alterazioni motorie mediante tecniche di brain imaging funzionale. Numerosi studi sono in accordo nell'affermare che esiste una ridotta attivazione della corteccia sensomotoria e dell'area motoria supplementare (SMA) nella schizofrenia (92-97) .Poiché tra gli items disponibili per la valutazione dei NSS motori sembrano di particolare interesse clinico nel differenziare pazienti schizofrenici dai normali controlli l'item "opposizione indice-pollice" e la "prono-supinazione della mano", proprio questi due tests sono stati utilizzati in studi PET e di fMRI allo scopo di evidenziare l'eventuale ruolo della corteccia sensomotoria e dell'area motoria supplementare (SMA) nella patogenesi dei NSS (Tab. VIII).

Usando la PET, Gunther et al. (93) hanno studiato 13 pazienti schizofrenici e 14 controlli sani durante l'esecuzione di una sequenza motoria complessa. Comparati con i controlli, i pazienti schizofrenici hanno mostrato una ridotta attivazione della corteccia sensomotoria ed un pronunciato, ma non significativo deficit di attivazione della SMA. Ugualmente, uno studio di Schröder et al. (95) ,condotto utilizzando PET e TAC, suggerisce un'associazione tra segni neurologici "soft" ed ipoattività a carico della corteccia parietale (sensomotoria). In particolare, nel campione di pazienti indagati con la TAC è emerso un allargamento delle scissure interemisferiche frontali associato alle descritte forme cliniche delirante e negativa, mentre nelle forme cliniche di tipo disorganizzato vi sarebbero associazioni tra NSS ed aumento di dimensioni dei ventricoli cerebrali, in particolare il terzo. La ridotta attivazione della corteccia sensomotoria sembra inoltre maggiore nel sottogruppo di pazienti "disorganizzati", in cui è riscontrata una ridotta attività del corpo calloso. Un ulteriore studio di fMRI degli stessi autori (94) ,condotto su 10 pazienti e 7 controlli sani, prima a riposo e poi durante l'esecuzione dell'opposizione indice-pollice, ha evidenziato una ridotta attivazione sia della corteccia sensomotoria che della SMA nei pazienti schizofrenici rispetto ai controlli. Questa differenza è stata particolarmente significativa, durante l'esecuzione con la mano sinistra, a livello della corteccia sensomotoria di destra; l'attivazione della SMA durante l'opposizione indice-pollice a destra è stata significativamente correlata con l'attivazione della corteccia sensomotoria di sinistra. Lo studio conferma i risultati di Kim et al. (98) e suggerisce che disfunzioni a carico dell'area motoria corticale potrebbero contribuire all'insorgenza di NSS. In particolare, tale attivazione potrebbe aver significato nel produrre deficit lesionali nell'emisfero sinistro e quindi nella performance della mano ipsilaterale. Gunther et al. (99) hanno studiato, in 31 pazienti schizofrenici non in trattamento neurolettico ed 8 controlli, le alterazioni della corteccia sensomotoria mediante SPECT durante l'esecuzione di movimenti ripetitivi eseguiti con la mano destra. Comparati con i controlli sani, i risultati hanno permesso di individuare 2 gruppi di pazienti schizofrenici. Il primo, di pazienti acuti, ha mostrato iperattività bilaterale a carico del giro precentrale, mentre il secondo, costituito da pazienti non acuti, una ridotta attivazione dello stesso.

Un recentissimo studio, di Schröder et al. (96) condotto con fRMN, conferma i precedenti risultati dimostrando una ridotta attivazione della corteccia sensomotoria e dell'area motoria supplementare in pazienti schizofrenici cronici, durante l'esecuzione dell'item "prono-supinazione" delle mani. Dallo studio emergono, inoltre, differenze significative in rapporto alle diverse velocità di esecuzione del test. In particolare, all'aumentare della velocità di esecuzione aumenta anche l'attivazione della corteccia sensomotoria, sia negli schizofrenici che nei soggetti di controllo sani. Il dato è in accordo con lo studio SPECT di Sabatini et al. (92) condotto, però, durante l'esecuzione dell'item "opposizione indice-pollice". Sembrerebbe quindi sussistere una relazione proporzionale tra stimoli ripetitivi ed attivazione corticale.

In contrasto con questi risultati, un solo studio (100) non riporta alcuna significativa differenza nell'attivazione della corteccia sensomotoria in pazienti schizofrenici.

Sulla base di questi studi è possibile ipotizzare che la ridotta attivazione, sia della corteccia sensomotoria che della SMA, potrebbe corrispondere alla variabilità di NSS motori riscontrati in pazienti schizofrenici e quindi alla limitata capacità, nella schizofrenia, a produrre risposte cerebrali focali.

Le conoscenze attuali propenderebbero, dunque, per un contributo della corteccia sensomotoria e dei disturbi del bilanciamento interemisferico all'insorgenza di NSS di tipo motorio.

"Neurological Soft Signs"e caratteristiche cliniche della schizofrenia

Da una revisione critica della letteratura (Buchanan et al. 1988), appare confermato come la presenza di segni neurologici "soft" sia significativamente prevalente nei pazienti schizofrenici che mostrano un punteggio totale alla NES sostanzialmente più alto rispetto a soggetti affetti da altri disturbi psichiatrici (affettivi, misti e/o non psicotici), a pazienti con altra patologia d'interesse medico ed a controlli sani (15) .

Il dato è fornito sulla base di una selezione di 19 lavori sull'argomento, i quali dimostrano, senza eccezioni, l'elevata prevalenza di alterazioni neurologiche "soft" in pazienti schizofrenici, con risultati sovrapponibili nei diversi studi, che persistono indipendentemente dal tipo di procedura e valutazione utilizzata.

Da questo studio emerge inoltre una positiva correlazione tra alterazioni neurologiche e disturbi formali del pensiero, bizzarria e distraibilità, basso Q.I., risultati inferiori alla media ottenuti al Mini Mental Status Examination ed alla batteria Bender-Gestalt.

Questi risultati hanno incoraggiato l'ipotesi che i NSS possano venir utilizzati per identificare una tipologia di pazienti schizofrenici con prevalenza di deficit cognitivi (41,101) ed il lavoro di Buchanan può oggi considerarsi, a giusta ragione, anticipatorio in tal senso.

In un lavoro di King et al. (46) è infatti confermata la stretta associazione tra NSS e deficit cognitivi, come anche in quello di Schroder et al. (26) ,in cui però le conclusioni, riguardo al possibile ruolo dei segni neurologici "soft" quali markers di un sottogruppo clinico, sarebbero ancora premature per la scarsa specificità dei dati ottenuti con la B.P.R.S. (Brief Psychiatric Rating Scale, 1962) (102) .Deficit cognitivi e NSS ricorrono anche in un recente studio di Flashman et al. (78) su un campione di 176 pazienti con schizofrenia. Gli autori, sulla base del riscontro di tale significativa associazione, suggeriscono che essa possa essere il riflesso della compromissione di circuiti frontali e sottocorticali nella schizofrenia.

Attualmente molti studi recenti affrontano il problema della relazione tra aree specifiche di segni neurologici e diverse dimensioni psicopatologiche della schizofrenia.

Liddle et al. (101,103) e Malla et al. (38,104) hanno proposto, ed altri hanno confermato (76,95,105,106) ,l'esistenza di tre sindromi relativamente indipendenti all'interno della schizofrenia cronica.

Si tratta rispettivamente di tre dimensioni psicopatologiche, indicate come povertà psicomotoria, caratterizzata da appiattimento affettivo e povertà d'eloquio; disorganizzazione, con disturbi del pensiero, povertà di contenuto del discorso, affetti inappropriati; distorsione della realtà, con delirio e allucinazioni.

L'ipotesi di partenza è che possano esistere differenti correlazioni tra i dati neuropatofisiologi ed i NSS per ciascuna delle tre dimensioni psicopatologiche, e che diverse regioni cerebrali possano essere implicate nello sviluppo di ciascuna sindrome (103) .In particolare, la dimensione "povertà psicomotoria" sarebbe in relazione con alterazioni a livello della corteccia dorso-laterale prefrontale (maggiori a sinistra rispetto a destra) (103) e con i segni extrapiramidali valutati con la NES (38) .Tale significativa associazione, presente soltanto nei soggetti di sesso maschile, non scompare studiando il rapporto con l'età e la terapia neurolettica, ma potrebbe parzialmente venir influenzata dalla durata della malattia. Per quanto concerne la dimensione "distorsione della realtà", essa sarebbe associata alla regione temporale sinistra, mentre la "disorganizzazione" sarebbe associata alla corteccia orbito-frontale (103) .Entrambe queste due ultime dimensioni non appaiono, in questi studi, correlate con i NSS nei soggetti di sesso maschile, mentre nelle donne sembra esistere un'associazione tra NSS e dimensione "distorsione della realtà".

Questi studi, dunque, da un lato supportano l'esistenza di tre "sottosindromi" nell'ambito della schizofrenia cronica, e dall'altro suggeriscono che il danno neurocognitivo nella schizofrenia potrebbe riflettere un sistema non specifico di deficit globale, proprio come riportato dalla letteratura circa i NSS negli anni passati.

Studi recenti riportano, inoltre, che i deficit mnemonici (presenti in molte scale di valutazione neurologica per i NSS) siano molto frequenti nei soggetti schizofrenici e che non siano ristretti a singoli elementi di memoria, ma colpiscano diversi sistemi mnestici, come la memoria dichiarativa, procedurale, e la "working memory" (107-109) .

I deficit mnemonici sembrano completamente indipendenti dalla terapia neurolettica (107,110) e sono stati osservati in gemelli monozigoti sani di pazienti schizofrenici. Da questi studi emerge, inoltre, una significativa correlazione tra i deficit di memoria e la sintomatologia negativa, tra l'ideazione delirante e la memoria dichiarativa, tra NSS e deficit di "working memory" nei pazienti disorganizzati. In questi ultimi si osserva, inoltre, la correlazione tra alti livelli di NSS e disturbi formali del pensiero, riscontrabile, peraltro, nella gran parte degli studi presi in esame da Buchanan et al. nella loro revisione (15) .Questa correlazione potrebbe essere un marker di alterazione nella corteccia motoria, riscontrata alterata, con deficit di attivazione, proprio nei pazienti disorganizzati (95,109) .

I NSS sembrano inoltre correlati con la cronicità della malattia (9,26,31,37,40) e, poiché la schizofrenia è caratterizzata da un progressivo deterioramento cognitivo, è possibile che i NSS possano avere un ruolo nell'accelerare questo processo (Buchanan et al., 1988) (9) .

"Neurological Soft Signs" e sintomatologia negativa

È possibile rilevare nella letteratura un modesto numero di pubblicazioni che studino l'eventuale correlazione tra le diverse forme cliniche di schizofrenia ed i NSS. I risultati degli studi non sono concordanti.

Il primo lavoro in cui è riportata una significativa associazione tra NSS di tipo motorio e sintomatologia negativa è quello di Owens et al. (111) ,confermato successivamente da Manschreck et al. (47) ,nel cui studio viene dimostrata una associazione tra NSS ed appiattimento affettivo (Tab. IX). Kolakowska et al. (61) non riportano, invece, correlazioni significative tra NSS e dimensione sintomatologica positiva o negativa.

Successivamente, i risultati di King et al. (46) dimostrano altresì una positiva associazione dei NSS con entrambe le forme schizofreniche. Uno studio particolarmente interessante per la correttezza metodologica è quello di Merriam et al. (25) ,in cui viene studiato un campione di 28 pazienti con schizofrenia cronica, sia rispetto ai segni neurologici "soft", attraverso una batteria di test elaborata da Luria (112) allo scopo di evidenziare eventuali disfunzioni prefrontali "sfumate", che rispetto alla sintomatologia clinica valutata mediante la PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale). I risultati dimostrano una significativa associazione tra NSS di deficit prefrontale e sintomatologia negativa, associazione non influenzata da variabili quali età, durata di malattia, livello culturale, Q.I., deficit neuropsicologico globale, dosaggio di neurolettici e sintomi extrapiramidali. I risultati dello studio sono in accordo con quelli di Jonhstone et al. (113) ,i quali attribuiscono però i NSS all'area degli effetti collaterali extrapiramidali dei neurolettici. Sintomatologia negativa in pazienti schizofrenici con predominanza di deliri sembra inoltre correlata con disfunzioni a livello della corteccia medio-frontale come riportato da studi TAC (26) e PET (109) .

Recentemente in uno studio di Malla (38) ,eseguito su un campione di 100 pazienti con diagnosi di schizofrenia, i risultati di Merriam vengono confermati. L'esame dei segni neurologici "soft" mediante la scala di valutazione di Heinrichs e Buchanan (9) mostra infatti una correlazione di indici neurologici (ad esempio item dell'integrazione sensoriale, della coordinazione motoria ed il sequenziamento di atti motori complessi) con sintomi negativi, valutati mediante la SANS, che appare tra l'altro maggiore nei soggetti di sesso maschile. I risultati ricorrono inoltre nello studio di Wong et al. (48) in cui vengono esaminati, in un campione di 37 pazienti con schizofrenia cronica, i NSS mediante la QNS (Convit's Quantified Neurologic Scale); in particolare sembrerebbero associarsi alla sintomatologia negativa proprio i segni di disfunzione frontale, in accordo con i precedenti studi.

Risultati controversi e comunque discordanti con i precedenti si hanno, invece, nello studio di Chen (79) in cui in un campione di 204 pazienti schizofrenici i sintomi negativi, valutati con la scala HEN (Hight Royds Evaluation of Negativity Scale) di Mortimer et al. (114) non sarebbero correlati con i NSS, valutati con la CNI (Cambridge Neurological Inventory) di Chen et al. (27) ,bensì modestamente correlati con la discinesia e la sintomatologia catatonica.

"Neurological Soft Signs" e terapia neurolettica

Le principali critiche rivolte alle metodiche di valutazione delle performance neurologica e neuropsicologica sono legate al ruolo della terapia neurolettica.

È noto infatti che i neurolettici possono indurre con elevata frequenza, come effetto collaterale, la comparsa di sintomi extrapiramidali ed una linea di ricerca si è interessata alla possibile influenza della terapia neurolettica sull'insorgenza di NSS.

Nel 1976 Quitkin (6) suggeriva una certa dipendenza dei NSS dal trattamento neurolettico, ma gli studi successivi non hanno confermato tale ipotesi (15) .In uno studio di Kolakowska et al. (60) è addirittura riportata una prevalenza di NSS in pazienti con dosaggio neurolettico più basso rispetto a quelli con assenza o minor prevalenza delle stesse alterazioni neurologiche.

King (46) riporta invece una associazione significativa tra NSS e dose cumulativa di neurolettici, risultato che andrebbe maggiormente approfondito poiché tale correlazione potrebbe ugualmente esser dovuta alla durata del trattamento ed alla gravità di malattia, non esaminate, invece, nello studio.

Allo stato attuale è possibile affermare che la terapia farmacologica incide scarsamente sui NSS (57,115) (Tab. X).

Molti studi, infatti (14,31,38,46,60,67,74,75,109,116) ,concordano nell'indicare che la presenza di NSS sia indipendente dalla terapia neurolettica pregressa, anche se quest'ultima può contribuire a rendere i sintomi più evidenti.

Secondo studi comparativi, eseguiti confrontando gruppi di pazienti schizofrenici in terapia neurolettica e gruppi di pazienti "drug free", la presenza di NSS in pazienti che non hanno mai ricevuto terapia neurolettica indicherebbe che tali segni siano presenti indipendentemente dalla terapia e non possano considerarsi, dunque, un semplice epifenomeno del trattamento neurolettico (33,49) .

Sembra tuttavia possibile che i neurolettici contribuiscano alla prevalenza di queste anomalie, come dimostrato dall'alta percentuale di NSS nei pazienti in trattamento. Uno studio indicativo in tal senso è quello di Andreasen et al. (116) in cui i NSS sono presenti nel 23% dei pazienti "drug free" e nel 46% dei trattati.

I NSS non sarebbero, secondo Buchanan et al. (1994), predittivi di risposta ai neurolettici atipici, come dimostrato dalla mancata correlazione tra segni neurologici "soft" e risposta alla clozapina in pazienti cronici (57) .

In questo studio di Buchanan, inoltre, non emergono differenze significative tra gruppi di pazienti schizofrenici comparati per la terapia neurolettica tradizionale (aloperidolo) e atipica (clozapina), tranne che per l'area della coordinazione motoria, ridotta nei punteggi del gruppo di pazienti in trattamento con clozapina. Tale ultimo antipsicotico atipico risulta infatti associato a ridotta incidenza di sintomi extrapiramidali e discinesia tardiva e lasciava ipotizzare una ridotta prevalenza dei NSS nel gruppo in trattamento. I risultati hanno disatteso in parte l'ipotesi, confermando i precedenti studi circa la mancata relazione tra anormalità neurologiche ed effetto del trattamento in corso. Vi sono inoltre due studi che correlano positivamente i NSS con scarsa risposta al trattamento (26,113) .

Recentemente, inoltre, uno studio di Smith (31) ,condotto su un campione di schizofrenici cronici "non responder" ai neurolettici tipici, ha dimostrato che una presenza elevata di NSS è associata a scarsa risposta al trattamento con risperidone; viene suggerito che questa caratteristica potrebbe identificare pazienti schizofrenici cronici che potrebbero non aver vantaggio da tale terapia. La presenza di deficit motori riscontrati, riflesso di una disfunzione a livello del lobo frontale, potrebbe essere correlata con la mancata risposta dei sintomi positivi al risperidone.

È dunque possibile concludere che un alto punteggio di NSS potrebbe rappresentare un tratto caratteristico in pazienti schizofrenici cronici che non mostrano buona risposta alla terapia neurolettica tradizionale. Se questi dati venissero confermati da altri lavori, sarebbe decisamente consigliabile l'uso clinico di una batteria neurologica, magari standardizzata, per i NSS. Il rilievo di alterazioni per i NSS in pazienti schizofrenici potrebbe, in tal caso, indirizzare al trattamento con neurolettici atipici.

Dagli studi attualmente disponibili in letteratura, sembra comunque evidente una mancata relazione tra terapia, in atto o pregressa, ed insorgenza e gravità di NSS. Una reale valutazione del peso della terapia farmacologica sui NSS potrà venire soltanto dall'esame neurologico per i segni "soft" in due tempi, prima e dopo l'inizio dell'assunzione di neurolettici. Per il momento, il riscontro di tali segni anche in pazienti al primo episodio schizofrenico, dunque "drug-free", ed in soggetti ad alto rischio per malattia schizofrenica (84,117) suggerisce che tali alterazioni neurologiche potrebbero essere markers, seppur aspecifici, di vulnerabilità per la malattia ed alterato sviluppo neurointegrativo. Forse non è un caso che bambini con deficit dell'attenzione ed ipercinesia (ADHD) dimostrino NSS, soprattutto nell'area della coordinazione motoria e dell'integrazione sensoriale. Nella sindrome ADHD, parimenti ai NSS nella schizofrenia, non esiste un danno lesionale dimostrabile, ma un malfunzionamento globale dell'encefalo, riflesso appunto in NSS che potrebbero rappresentare fattori predisponenti l'insorgenza di patologie psicotiche o essere, addirittura, predittivi di malattia nella fase adolescenziale.