sopsi         

Loading

P. Pancheri, S. Bonaccorso, P. Maselli, G.D. Kotzalidis - Vol. 5, Giugno 1999, num.2

Testo Immagini Bibliografia Summary Riassunto Indice

Effetti attivanti vs. effetti inibenti dei farmaci antidepressivi
Activating vs. sedative effects of antidepressant drugs

P. Pancheri* **, S. Bonaccorso*, P. Maselli*, G.D. Kotzalidis* **
*III Clinica Psichiatrica Università "La Sapienza"
**Fondazione Italiana per lo studio della Schizofrenia, Roma

Parole chiave — Farmaci antidepressivi - Agitazione - Sedazione - Attivazione - Insonnia - Sonnolenza - Sedazione
Key words — Antidepressive agents - Agitation - Sedation - Activation - Insomnia - Somnolence - Sedation

Introduzione

La somministrazione di farmaci antidepressivi è stata classicamente associata ad effetti sia attivanti che sedativi e questi effetti sono sempre stati sfruttati terapeuticamente per trattare le depressioni in modo mirato a seconda della prevalenza dei sintomi (interventi ). In particolare, i farmaci cosiddetti   (il cui meccanismo principale è quello di bloccare i trasportatori della serotonina) sono stati associati ad effetti ansiogeni (attivanti) ed anche ad effetti ipnotici e sedativi, mentre i cosiddetti   (il cui meccanismo principale è quello di bloccare il trasportatore della noradrenalina) avrebbero effetti maggiormente attivanti. Dato che anche la depressione è stata suddivisa per comodità in agitata ed inibita (pur sapendo che tale suddivisione non fosse clinicamente molto valida, è stata accettata intorno agli anni sessanta e settanta), si è tentato di utilizzare i farmaci antidepressivi prevalentemente noradrenergici (desipramina, nortriptilina) nelle depressioni inibite e quelli serotoninergici (clomipramina) nelle depressioni agitate. Tuttavia, i risultati ottenuti non sono stati così univoci, per cui il razionale della suddivisione non ha resistito a lungo. Le ragioni di questo relativo fallimento sono da ricercare nelle proprietà dei farmaci antidepressivi, che sono diversi da farmaco a farmaco, anche per farmaci della stessa classe, nonché nella biologia individuale, che influenza l’espressione sintomatologica della depressione ed anche la risposta ad un dato farmaco.

I farmaci antidepressivi inibitori della ricaptazione delle bioamine non solo differiscono tra di loro nella capacità di blocco di un singolo trasportatore, ma anche nel rapporto tra blocco di vari trasportatori e anche nel blocco o attivazione di altri recettori, la cui attività si potrebbe riflettere anche sull’attività dei sistemi monoaminergici i cui trasportatori sono influenzati primariamente da un dato farmaco, con il risultato finale che risentirebbe dell’interazione tra le varie trasmissioni affette dal farmaco. Inoltre, alcune proprietà, come il blocco istaminico, peptidergico o glutamatergico, possono indurre sintomi agitanti o inibenti anche direttamente. D’altra parte, anche alcune teorizzazioni sulla neurochimica dei pazienti sulla base della personalità, del carattere o del temperamento (Akiskal, Cloninger) implicano un’attività di base differenziata che potrebbe stare alla base della diversità degli effetti dei farmaci antidepressivi. Tuttavia, non vi sono dati controllati sufficienti riguardanti la responsività farmacologica agli antidepressivi sulla base della personalità, del carattere o del temperamento; inoltre, la definizione di questi termini in psichiatria è ancora imprecisa e, comunque, non universalmente accettata.

Per questo abbiamo concentrato la nostra attenzione sul rilevamento degli effetti agitanti vs. inibenti dei farmaci antidepressivi in rapporto al loro profilo di occupazione recettoriale. L’eventuale correlazione tra occupazione recettoriale e effetti prodotti potrebbe offrire una traccia da seguire di fronte a determinati quadri sintomatologici. Quindi, abbiamo deciso di includere nella nostra indagine studi controllati dalla letteratura che riferissero gli effetti collaterali verificatisi in corso di farmacoterapia con antidepressivi, annotandoli su una scheda appositamente approntata, indagando se i risultati ottenuti potessero essere dovuti al caso (confrontando i risultati di ogni singolo farmaco con quelli ottenuti dalla somministrazione di placebo) ed infine correlando la frequenza di induzione degli effetti collaterali attivanti o inibenti con l’affinità recettoriale o con varie combinazioni di affinità recettoriali.

Materiali e Metodi

Sono stati selezionati dalla letteratura tutti gli studi controllati che contengono adeguate informazioni sul verificarsi di effetti collaterali avversi nel corso del trattamento con farmaci antidepressivi. Non vi è stata selezione sulla base della patologia trattata; ad esempio, venivano inclusi gli articoli sulla farmacoterapia con antidepressivi di patologie diverse dai disturbi depressivi, come il disturbo ossessivo compulsivo, il dolore cronico, l’onicofagia ed altri disturbi dello spettro del discontrollo degli impulsi, il disturbo di panico. Il confronto tra varie patologie non ha evidenziato differenze nel verificarsi di effetti collaterali. La sovrapposizione di campioni è stata evitata escludendo i   delle case farmaceutiche, i quali contengono dati su pazienti che sono stati già pubblicati in letteratura senza citare la fonte e consentire quindi la detrazione della casistica dalla cifra totale. Vi è stata cura di escludere quegli studi pubblicati da alcuni autori in varie riviste e che si riferivano alla stessa casistica.

Per la classificazione dei dati è stata costruita ad hoc una scheda composta dall’elenco degli effetti collaterali divisi in due categorie: attivanti e sedativi (Fig. 1). Sono state riportate sulla scheda gli effetti collaterali verificati come frequenza, non come numero di pazienti che hanno accusato effetti collaterali, per cui lo stesso paziente poteva accusare più di un effetto collaterale tra quelli compresi nella lista. Ogni evento riportato nella lista rappresentava un sintomo insorto oppure uno presente all’inizio della terapia, ma che è stato decisamente aggravato in rapporto all’assunzione farmacologica. Va detto che in questa lista venivano a pesare come un’unità gli eventi verificati una sola volta nel corso della prova clinico-sperimentale, nonché quelli che hanno avuto una durata che copriva l’intero arco della prova sperimentale. Sono stati esclusi gli studi che riportassero il verificarsi di effetti collaterali settimana per settimana, perché non fornivano dati consuntivi. Inoltre sono stati esclusi tutti gli studi che riportassero solo l’emergenza di effetti che avessero raggiunto la quota minima del 10% o più, oppure di quelli che avessero raggiunto una gravità almeno intermedia, perché mancavano i dati su tutti gli effetti collaterali. Gli studi che non riportavano gli effetti collaterali in forma tabulata venivano inclusi solo se nella sezione dei risultati od in sede di discussione fornivano dati sufficienti per la schedatura. Gli studi che riportavano l’assenza di riscontro degli effetti collaterali comportavano la semplice aggiunta della numerosità del campione alla casistica totale dei farmaci coinvolti.

È stata utilizzata una scheda per ogni farmaco. Nella scheda è stato riportato il tipo di evidenza che abbiamo avuto su ogni farmaco. È stata considerata come evidenza di tipo A una casistica uguale o superiore ai 700 pazienti, come evidenza di tipo B quella tra i 150 e i 699 casi e come evidenza di tipo C quella inferiore ai 150 casi. È stato inoltre riportato il c2 del confronto rispetto ai valori del placebo in questi studi. L’ipotesi zero (nulla) non è stata considerata una in cui vi fosse un’equiprobabilità del verificarsi dei sintomi attivanti e inibenti (sedativi), bensì una condizione in cui la frequenza attesa era considerata quella ottenuta con la somministrazione del placebo. Ciò elimina il bias costituito dall’atto di somministrazione farmacologica, che comporta il verificarsi di un numero di fenomeni a prescindere dal farmaco somministrato. La percentuale di incidenza degli effetti collaterali è stata annotata in una casella apposita. I farmaci sono stati divisi in attivanti o sedativi a seconda della prevalenza degli uni sugli altri e non sulla base della percentuale degli eventi collaterali; ciò è stato effettuato al fine dell’ottenimento di una dicotomizzazione. Se il rapporto attivanti/sedativi era > 1 il farmaco era considerato attivante, altrimenti era considerato sedativo. È interessante il fatto che il placebo si sia classificato tra le sostanze attivanti adottando questo criterio. Poiché l’insonnia da una parte e la sonnolenza dall’altra, rendevano conto della maggioranza degli effetti collaterali attivanti e sedativi, rispettivamente, il rapporto tra insonnia e sonnolenza è stata considerata come controllo della classificazione nei gruppi attivanti o sedativi. Il test non parametrico del c2 è stato effettuato anche per tutti i farmaci ed anche per gli effetti attivanti e sedativi dei farmaci classificati come attivanti e sedativi, al fine di assicurarsi che le differenze non fossero dovute al caso.

Per comprendere il perché del verificarsi di certi effetti collaterali con le diverse sostanze è stato compilato un profilo di affinità recettoriale (Fig. 2) sui principali recettori che si ritengono implicati nel meccanismo d’azione dei farmaci appartenenti al gruppo degli antidepressivi, cioè i trasportatori di membrana specifici per le monoamine (5-HTT, NAT e DAT), i recettori 5-HT2A e 5-HT1A, i recettori a1 e a2 adrenergici, i recettori b1 adrenergici, i recettori istaminici H1 e i recettori muscarinici, specificando se si tratta di agonismo o di antagonismo e se l’effetto è diretto o mediato attraverso l’interazione con altri sistemi neurotrasmettitoriali e si ottiene con la somministrazione cronica.

Va rilevato che la lista da noi prevista conteneva più sintomi di quelli che si sono effettivamente verificati. Alcuni termini, come l’anergia, l’abulia o l’ipervigilanza erano poco utilizzati dagli studi da noi considerati, che tendevano a raggrupparli insieme ad altri sintomi, come l’affaticamento/astenia per i primi due e l’ansia per l’ultimo. Ciò può essere dovuto alla preponderanza della letteratura anglosassone nel campione di studi inclusi, nonché alla    delle letterature medico-scientifiche italiana e francese che si è verificata in tempi recenti. Ciò ha contribuito ad una semplificazione dei termini e ad un appiattimento e perdita di sfumature che potrebbero essere importanti dal punto di vista clinico-psicopatologico e fisiopatologico. Un’altra cosa da sottolineare è che a volte, un effetto collaterale attivante potrebbe spiegare un effetto sedativo: la presenza ad esempio, di irrequietezza o di ipercinesi potrebbe risultare in affaticamento ed astenia, ed anche l’insonnia potrebbe risultare in sonnolenza diurna. Purtroppo, non è ancora consuetudine presso i medici appurare l’eventuale relazione causale (o temporale) tra i sintomi collaterali.

Risultati

I farmaci antidepressivi sono stati messi in ordine secondo il rapporto tra effetti attivanti ed effetti inibenti, conteggiando il numero totale per ogni farmaco dei primi ed il numero totale dei secondi e dividendo il primo per il secondo. In alto sono stati messi i farmaci più attivanti (rapporto > 1) e in basso i farmaci a prevalente attività inibente (Tab. I). Il c2 è stato calcolato per ogni farmaco e per tutti i farmaci globalmente.

La Tabella I illustra l’ordinazione secondo il rapporto tra effetti collaterali emersi dei farmaci antidepressivi e del placebo, con la percentuale degli effetti attivanti e quella degli effetti inibenti, il c2 ed il tipo di evidenza; l’appartenenza al gruppo C toglie forza al dato statistico, mentre l’appartenenza al gruppo A, che significa che le percentuali sono state ottenute su un ampio numero di pazienti, rafforza il dato. Il rapporto insonnia/sonnolenza è stato riportato perché tali effetti sono stati quelli più frequentemente riportati rispettivamente sul versante attivante ed inibente. Questo rapporto spiega in gran parte il rapporto tra effetti attivanti ed inibenti; se si tiene conto dei soli farmaci per i quali è stata ottenuta un’evidenza di tipo A, l’ordine dei farmaci non si modifica. Solo per la clomipramina, la maprotilina ed il citalopram, tutti appartenenti al gruppo B, l’appartenenza al gruppo degli inibenti verrebbe messa in discussione sulla base del rapporto insonnia/sonnolenza. Inoltre, la desipramina è risultata avere il più alto rapporto tra insonnia e sonnolenza, tale da meritarsi il primo posto; tuttavia, va tenuto in considerazione il fatto che tale farmaco apparteneva al gruppo C, con soli 108 pazienti. Il c2 di tutti i farmaci è risultato statisticamente significativo vs. placebo, ad eccezione della tianeptina e della moclobemide. Tali farmaci erano caratterizzati da una bassa induzione di effetti collaterali; nel caso della moclobemide si trattava di evidenza di tipo A. È da notare che il placebo ha ottenuto una posizione di media classifica tra i farmaci attivanti.

I risultati globali del c2 degli effetti collaterali furono i seguenti:

c2 = 149,1825 p < 0,0001 vs. attivanti degli inibenti

c2 > 1000 p < 0,0001 vs. inibenti degli inibenti

c2 > 1000 p < 0,0001 vs. attivanti degli attivanti

c2 = 685,445 p < 0,0001 vs. inibenti degli attivanti

La Tabella II mette in evidenza l’effetto dei farmaci antidepressivi su vari recettori aminergici, la maggior parte dei quali è stata implicata nella fisiopatologia della depressione, nonché sui sistemi di trasportatori delle amine biogene. Tale effetto può essere inibente (-), attivante (+) o nullo (N), riflettendo l’affinità di un dato farmaco per un dato recettore, oppure può essere indotto in modo indiretto dopo somministrazione cronica (C) e implicare una down-regulation (D), che significa una riduzione del numero dei recettori. Nella tabella non vengono forniti i valori delle costanti di inibizione dei vari farmaci, perché i valori variano a seconda del laboratorio che ha studiato le affinità recettoriali e trasportatoriali. Inoltre, per alcuni farmaci, in particolare per gli SSRI, sono stati riportati in letteratura dati contrastanti, specie sul recettore 5-HT2A. Non vengono altresì riportati i dati riguardanti specifiche aree cerebrali, sulle quali tali farmaci hanno effetti diversi sui sistemi recettoriali e trasportatoriali riportati.

È da rilevare che i farmaci con maggiore attività antistaminica, antiadrenergica e anticolinergica si trovino più frequentemente tra i farmaci inibenti, mentre gli inibitori delle monoaminoossidasi e del trasportatore della noradrenalina si trovano più frequentemente tra i farmaci attivanti. Le proprietà ipnoinducenti dei farmaci antistaminici anti-H1 sembrano essere quelle che maggiormente influiscono sulla collocazione di un dato farmaco.

Discussione

In questo studio abbiamo indagato le differenze tra i farmaci antidepressivi per quanto riguarda l’emergenza di effetti collaterali di tipo attivante e di tipo inibente, cercando di mettere in relazione l’emergenza di tali effetti alle proprietà farmacologiche di questi farmaci sulla funzione dei recettori e dei trasportatori delle bioamine e dei recettori colinergici muscarinici, poiché tutte queste molecole sarebbero implicate nella fisiopatogenesi della depressione. Per questo abbiamo raccolto i dati di studi clinici effettuati in doppio cieco che riportassero il verificarsi di tali fenomeni collaterali in modo chiaro, in tabulati o figure chiaramente leggibili, in numeri di pazienti o in percentuale, a patto che il numero totale di pazienti per ogni trattamento fosse disponibile. Il confronto statistico è stato effettuato per ogni farmaco con il placebo, del quale abbiamo utilizzato come casistica quella degli studi clinici inclusi nella nostra ricerca e che sono riportati in bibliografia (1-163).

Innanzitutto, è da rilevare che il placebo, concepito nella definizione di Shapiro e Morris (164) come una sostanza farmacologicamente inerte, si sia posizionato tra i farmaci attivanti, precedendo alcuni antidepressivi notoriamente considerati attivanti, come la fluoxetina e la desipramina. Se nel caso della desipramina può avere influito il fatto che la sua casistica era piuttosto scarsa, nel caso della fluoxetina non può avere influito lo stesso fattore. Una spiegazione può essere tentata considerando che la depressione include tra i suoi sintomi il rallentamento ideomotorio: la somministrazione di un farmaco o di un placebo verrebbe a contenere un   nel senso dell’attivazione. Dato che la maggioranza dei farmaci considerati sono risultati prevalentemente inibenti; il placebo, che è stato confrontato con quasi tutti i farmaci considerati, data l’assenza di   in senso inibente e l’assenza di attività farmacologica specifica, farebbe emergere solo la sua proprietà attivante non specifica, intrinseca ai trattamenti antidepressivi. D’altra parte, questo dato mal si concilia con il dato precedentemente ottenuto da nostre ricerche, secondo le quali il placebo tenderebbe a mimare gli effetti collaterali dei farmaci (165,166), vista la prevalenza dei farmaci inibenti nel nostro campione.

Sorprende l’appartenenza ai gruppi B e C di farmaci quali la desipramina, la tranilcipromina, la maprotilina e soprattutto, la clomipramina, nonché l’assenza della trimipramina. Questi antidepressivi storici sono stati utilizzati come farmaci di confronto molto poco nelle prove clinico-sperimentali di farmaci nuovi. Gli studi focalizzati sul loro uso nella depressione sono antecedenti al 1975, sono quindi di difficile reperibilità. Poiché non abbiamo escluso patologie diverse dalla depressione, sorprende ancora il fatto che la clomipramina, un farmaco che di recente ha suscitato interesse come farmaco antiossessivo, sia risultata appartenere al gruppo B. La spiegazione è che negli studi sul disturbo ossessivo-compulsivo la numerosità dei campioni è in genere bassa, molto inferiore a quella degli studi sui disturbi depressivi. Un altro farmaco storico invece, l’imipramina, è risultata appartenere al gruppo con evidenza di tipo A perché viene spesso impiegato come antidepressivo di confronto nei trial di nuovi antidepressivi.

Gli effetti sedativi dell’amitriptilina, della doxepina e della dotiepina, che sono significativamente diversi dagli effetti attesi da una semplice assunzione di un medicinale (placebo), possono essere attribuiti alla loro affinità recettoriale. Infatti, i farmaci posseggono un’affinità elevata per i recettori istaminici H1, che mediano un effetto di vigilanza. Bloccando tali recettori, l’amitriptilina, la doxepina e la dotiepina inducono sonnolenza, un effetto che è preponderante tra gli effetti sedativi dei tre farmaci e ciò è testimoniato dal fatto che il rapporto tra effetti attivanti e sedativi, già a favore di questi ultimi, è più potentemente spostato verso questi quando si prende in considerazione il solo rapporto tra insonnia e sonnolenza (per la sola doxepina questo spostamento non si verifica solo perché l’insonnia fu l’unico effetto attivante osservato, in una popolazione comunque non numerosissima [N = 344] e derivanti da un basso numero di studi [N = 3]). In cronico, anche la down regulation dei recettori 5-HT2A potrebbe ulteriormente contribuire alla sonnolenza, vista l’implicazione di tali recettori a livello della sostanza reticolare nei processi di addormentamento e del sonno (167) (Fig. 3).

Come  , gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) si sono distribuiti attraverso le due categorie, a testimonianza della loro eterogeneità farmacologica. Mentre esiste un consenso unanime per quel che riguarda l’azione in acuto di questi farmaci sui vari trasportatori, gli effetti riportati su altri sistemi neurotrasmettitoriali variano di laboratorio in laboratorio sia nella misura che nella direzione dell’effetto indotto (Tab. II). La fluoxetina e la sertralina (di poco) si sono classificati tra i farmaci attivanti; per la fluoxetina è stata invocata un’attività dopaminergica non ancora dimostrata sperimentalmente in modo chiaro (lo stesso vale per la venlafaxina, che si è classificata come lievemente sedativo) mentre occorre ricordare che la sertralina a basse dosi è l’unico antidepressivo SSRI ad attività NMDA-stimolante (168), mentre gli altri sono tutti NMDA-inibenti. I dati finora raccolti sulle attività recettoriali degli SSRI sono insufficienti per spiegare i loro effetti attivanti o inibenti. La fluvoxamina e la fluoxetina hanno effetti motori nel ratto dopo microiniezione nel nucleo rosso attraverso la stimolazione di recettori s2, mentre i il citalopram, la sertralina e la paroxetina sono inattivi a questo riguardo (169).

Due farmaci farmacologicamente simili, il nefazodone ed il trazodone, hanno ottenuto un rapporto effetti attivanti/inibenti molto simile che li colloca tra i farmaci inibenti. Data la loro scarsa attività antistaminica, la loro attività antiadrenergica, specie anti-a2 potrebbe essere alla base dei loro effetti inibenti ed in particolare, della sonnolenza (167).

Per la clomipramina si rilevano effetti più sedativi che attivanti, che non possono essere spiegati dall’induzione di sonnolenza, ma piuttosto dall’astenia. Il farmaco non è tanto dotato di attività antistaminica, per cui la sua attività antimuscarinica potrebbe essere alla base dei risultati osservati.

I farmaci più attivanti, a parte la minaprina, sono risultati gli inibitori delle monoaminoossidasi, che si sono classificati ai primi posti. Anche se, ad eccezione della moclobemide, gli altri IMAO non appartenevano al gruppo di evidenza di tipo A, il dato sembra valido, in quanto l’attivazione sembra essere in genere correlata al generico aumento del turnover delle monoamine biogene. La minaprina è risultato essere il farmaco più attivante, anche per l’assenza completa di sonnolenza in più di mille casi. Tuttavia, a parte le sue proprietà farmacologiche, che giustificherebbero un effetto attivante generico, la casistica si basa su due lavori di revisione (29,114), la cui modalità di raccolta dei dati potrebbe avere influito sulla quasi completa assenza di rilevazione di effetti sedativi. Un altro farmaco risultato abbastanza attivante è stata la reboxetina, il cui profilo recettoriale può rendere conto del risultato (anche gli altri inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina si sono posizionati sul versante attivante). La mirtazapina e la mianserina si sono invece posizionate tra le sostanze sedative, presumibilmente perché la loro maggiore affinità è sui recettori istaminici H1. La mirtazapina è risultata frequentemente anche attivante, grazie alla sua attività pronoradrenergica e grazie alle sue molteplici attività a carico dei recettori serotoninergici (attiva i recettori 5-HT1A ed inibisce i 5-HT2A e 2C, nonché i recettori 5-HT3).

Il comportamento locomotorio è una funzione che si integra con altri aspetti del comportamento. L’attività locomotoria generale durante lo stato di veglia viene utilizzata come modulo interattivo per comunicare lo stato emotivo agli altri membri della comunità. Sulla base dell’attività locomotoria basale, gli individui vengono valutati e classificati; per questo, alcuni aspetti del comportamento psicomotorio sono determinati dalla cultura. Sarebbe possibile che i risultati da noi raccolti fossero influenzati da fattori culturali (a parità di motilità, una persona che in Inghilterra o in Scandinavia potrebbe essere considerata attivata, potrebbe essere considerata normale o rallentata in Italia o negli Stati Uniti). Tuttavia, la modalità di raccolta dei dati, basati per lo più sul riferire dei pazienti, dovrebbe elidere tali differenze. Il nostro campione bibliografico è costituito prevalentemente da studi effettuati negli Stati Uniti ed in Europa, per cui l’omogeneità culturale dovrebbe essere garantita.

I meccanismi trasmettitoriali che regolano la psicomotricità, l’attivazione e la vigilanza sono in larga parte sconosciuti, mentre quella parte che si conosce solo in parte spiega gli effetti ottenuti collaterali dalla somministrazione terapeutica di farmaci antidepressivi. Questi ultimi possiedono inoltre proprietà su recettori diversi da quelli considerati in questo lavoro, come recettori peptidici (170,171), i recettori NMDA (172) e i recettori s1 (173), la cui implicazione nella fisiopatologia della depressione e della psicomotricità non sono stati ancora sufficientemente indagati. È possibile che alcuni di questi effetti possano essere spiegati quando i meccanismi dipendenti da questi recettori saranno chiariti. Inoltre, la raccolta dei dati sugli effetti collaterali tramite segnalazione spontanea da parte del paziente o indagine da parte del medico non sembra indagare con sufficiente sensibilità gli effetti psicomotori dei farmaci antidepressivi; tali effetti sembrano meglio indagabili con metodi actimetrici (174), anche nella prospettiva di identificare predittori affidabili della risposta alla terapia antidepressiva (175).