R. BRUGNOLI, C. SILVESTRINI, L. TARSITANI , P. PANCHERI - Vol. 9, December 2003, Issue 4
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Farmacologia clinica/Clinical pharmacotherapy
Indagine conoscitiva su un campione di psichiatri
italiani
Come, quando e perché una terapia antidepressiva
A survey of psychiatrists in Italy
The how, when, and why of antidepressant drug therapy
R. BRUGNOLI*, C. SILVESTRINI, L. TARSITANI , P. PANCHERI
Università di Roma "La Sapienza"; * FIS, Fondazione Italiana per lo studio della Schizofrenia
Introduzione
I disturbi depressivi rappresentano attualmente una delle più importanti sfide della psichiatria a livello globale (1). Nell’ultimo decennio sono stati pubblicati negli Stati Uniti due dei più ampi studi epidemiologici sulla prevalenza dei disturbi dell’umore: l’Epidemiologic Catchment Area (2) del National Institute of Mental Health che ha riportato una prevalenza ad un anno dei disturbi affettivi del 9,5% nella popolazione adulta, e il National Comorbidity Survey che ha calcolato una prevalenza lifetime del 13% per il disturbo depressivo maggiore e del 5% per la distimia (3). Uno studio europeo ha riferito una prevalenza a sei mesi del 17% per la depressione maggiore (4), mentre la stessa percentuale in altri paesi varia dal 4,8% al 7,4% (5).
Sia la depressione maggiore che la distimia causano una notevole compromissione di vari aspetti del funzionamento (6)-(8) e della qualità di vita (9), incidono considerevolmente sulle spese sanitarie dirette e indirette (10) (11), elevano la mortalità (12) (13) e il rischio di suicidio (14). Il genere femminile è maggiormente esposto allo sviluppo di sindromi depressive e ai danni ad esse correlati (15).
L’Organizzazione Mondiale della Sanità prevede che nel 2020 la depressione maggiore sarà seconda soltanto alla cardiopatia ischemica tra le cause di disabilità (16).
L’impatto della depressione sembra, poi, amplificarsi quando la frequente coesistenza di un disturbo dell’umore e di un’altra patologia cronica comporta un aumentato rischio di non aderenza alle terapie (17), di diminuita qualità di vita (18), di peggiore outcome e di mortalità (19)-(24).
Un consistente pool di evidenze ha dimostrato che la maggior parte dei pazienti con un disturbo depressivo può essere trattata farmacologicamente con successo. Numerosi trial controllati e randomizzati descrivono la maggiore efficacia degli antidepressivi in commercio rispetto al placebo nelle diverse forme di episodio depressivo, nella distimia e nelle fasi depressive del disturbo bipolare. Inoltre, negli ultimi anni, lo sviluppo di nuove molecole antidepressive, diversificate nella farmacodinamica e nel profilo d’azione clinica, ha ampliato notevolmente le possibilità di scelta e la complessità del trattamento delle svariate manifestazioni sintomatologiche della depressione. Parallelamente, i disturbi depressivi spesso non vengono riconosciuti e trattati adeguatamente (4) (25) (26) e le numerose linee guida di alta qualità disponibili, basate sulle evidenze provenienti dai trial farmacologici, non sembrano essere sempre seguite dagli specialisti e dai medici generali (27).
Il presente studio nasce con l’obiettivo di valutare le tendenze prescrittive e, più in generale, conoscenze, orientamenti e modalità di gestione clinica dei disturbi depressivi in un campione di psichiatri rappresentativi di diverse realtà assistenziali specialistiche italiane.
Metodologia e descrizione del campione
Il Questionario
Il Questionario Epidemiologico sui Disturbi Depressivi è composto da 28 domande a risposta multipla (con formato di risposta da 3 a 9 posizioni) relative alla diagnosi e al trattamento farmacologico dei Disturbi Depressivi (Tab. I).
Le aree esplorate dal Questionario sono, sinteticamente, quella della diagnosi e quella del trattamento farmacologico dei disturbi depressivi.
Riguardo alla diagnosi, l’attenzione è posta sul criterio diagnostico utilizzato preferenzialmente dal clinico; la scelta varia tra le classiche opzioni relative all'eziopatogenesi (depressione nevrotica opposta a depressione endogena) versus l'uso dei moderni manuali diagnostici e statistici, DSM-IV o ICD 10. è poi previsto un terzo criterio diagnostico che privilegia il livello di gravità del disturbo depressivo in atto.
Per il trattamento farmacologico, le domande esplorano le opinioni del campione di psichiatri in studio sulla percentuale prevista di remissione dei Disturbi Depressivi, sui tempi e sulle modalità di scelta del trattamento farmacologico (Tab. II).
Descrizione del campione
Il Questionario è stato somministrato ad un gruppo costituito da 750 specialisti in psichiatria (età media:42,9 ± 6,95), con 11.7 ± 6,98 anni di esperienza professionale. Più della metà degli psichiatri interpellati svolge la propria attività professionale presso le Aziende Ospedaliere Pubbliche; nei casi restanti l'attività specialistica è prestata in strutture universitarie, in cliniche o in ambulatori privati. Nella maggior parte dei casi gli psichiatri in studio hanno dichiarato di visitare circa 50 pazienti ogni mese (vedi Tab. III).
Analisi dei dati
Piano di analisi statistica
Tutti i dati sono stati raccolti in un database ACCESS, appositamente creato e sviluppato, e successivamente trasferiti in ambiente SPSS, dove sono stati scritti specifici programmi per i controlli di consistenza e coerenza.
L’obiettivo primario di questa indagine conoscitiva rivolta agli Specialisti Psichiatri era quello di descrivere le strategie diagnostiche e terapeutiche adottate nella patologia depressiva.
Questa indagine è stata condotta a scopi descrittivi più che inferenziali, in quanto non erano previste ipotesi statistiche.
Le variabili considerate sono state analizzate usando statistiche descrittive, in particolare analisi di frequenza per le variabili distribuite a livello di scala nominale o ordinale e calcolo degli indici di tendenza centrale e variabilità per quelle continue.
Risultati
La diagnosi
L’analisi della prima parte del Questionario Epidemiologico sui Disturbi Depressivi è relativa al criterio diagnostico utilizzato preferenzialmente dagli psichiatri che costituiscono il campione in esame.
Il 66.9% degli psichiatri intervistati afferma di utilizzare, nella propria pratica clinica, il criterio di gravità versus un approccio nosografico guidato dai principali manuali diagnostici comunemente in uso (utilizzati preferenzialmente dal 21.7% degli intervistati). Solo una bassa percentuale (11.3%) userebbe, come criterio di scelta, la dicotomia depressione nevrotica versus depressione endogena.
La remissione sintomatologica ed il mantenimento della terapia
Le domande relative all'esperienza clinica degli intervistati sulla remissione dei Disturbi Depressivi erano divise in una prima, in cui era richiesta una ipotetica percentuale di remissione della sintomatologia, ed in una seconda, relativa all'eventuale mantenimento del trattamento farmacologico in seguito alla remissione completa della sintomatologia.
Nella maggioranza dei casi (43%) gli intervistati individuavano una percentuale di remissione totale della sintomatologia depressiva nel 40-60% dei pazienti (vedi Fig. 1). È da segnalare, comunque, che la restante porzione del campione divideva la propria stima tra la risposta relativa al 20-40% e quella del 60-80%. Solo una minima parte individuava una remissione totale in più dell’80% dei pazienti.
La maggior parte degli psichiatri intervistati affermava di mantenere la terapia farmacologica a dosaggi terapeutici per 4-6 mesi dopo la remissione dei sintomi (Fig. 2), continuando successivamente la somministrazione di dosaggi ridotti (mantenimento) per più di 6 mesi (Fig. 3).
Tra le varie opzioni per il mantenimento della farmacoterapia risultava preferito l’uso dello stesso farmaco prescritto durante la fase acuta (Fig. 4).
Il mantenimento della terapia a lungo termine sarebbe consigliabile, secondo la maggior parte degli intervistati (59,7%), nei pazienti che riferiscono ripetuti episodi depressivi (Fig. 5).
In tali casi (depressione ricorrente) la classe di farmaci considerata di prima scelta dal 37,4% del campione risulta essere quella degli stabilizzatori dell'umore, seguita da quella degli SSRI (21,1%).
In percentuale simile (21,0%) gli psichiatri suggeriscono, come opzione terapeutica di scelta, una associazione tra più farmaci.
I criteri di scelta per il farmaco antidepressivo
Un cluster dei quesiti che compongono il questionario è finalizzato ad individuare quali criteri guidano il clinico nella scelta del trattamento farmacologico.
Nel caso dei Disturbi Depressivi lievi (Fig. 7) e in quelli gravi (Fig. 8) la maggioranza degli intervistati (rispettivamente il 46,5 ed il 63,3%) afferma di utilizzare come criterio di scelta principale l’efficacia del farmaco antidepressivo.
Da segnalare come la tollerabilità sia il secondo criterio preso in considerazione nelle depressioni lievi e soltanto l’ultimo in ordine di preferenza nel caso dei disturbi a connotazione grave, subordinato alla rapidità d’azione e alla sicurezza.
Relativamente al tipo di farmaco da utilizzare in funzione della presenza di viraggio maniacale nell’anamnesi di un paziente affetto da un episodio depressivo, gli psichiatri rispondevano di privilegiare la clomipramina e la reboxetina nei casi di accertata unipolarità (Fig. 8a), e la venlafaxina (13,9%), gli Inibitori Selettivi del Reuptake della Serotonina (percentuale cumulata delle frequenze di risposta pari al 33,1%) e la reboxetina (8,7%) nel caso delle depressioni miste (Fig. 8b).
La scelta dell’antidepressivo in funzione delle caratteristiche del quadro clinico è saggiata in relazione al predominare delle seguenti dimensioni psicopatologiche: melanconia, atipicità, ansia/agitazione e rallentamento/apatia.
La clomipramina risultava di scelta per le depressioni a carattere melanconico. Nel caso di predominanza di sintomi atipici (iperfagia, ipersonnia, ecc.) la paroxetina e gli altri farmaci SSRI erano invece segnalati come terapia più indicata. Nel trattamento di tale sottogruppo di pazienti figuravano inoltre, come scelta accessoria, sia le benzamidi che la mirtazapina.
Secondo i risultati il farmaco antidepressivo di scelta nella depressione ansiosa risultava nuovamente la paroxetina, seguita come frequenza di scelta dalla mirtazapina.
Infine, nel caso del predominare di caratteri di apatia, gran parte degli intervistati mostrava una preferenza per la reboxetina, considerato il farmaco di scelta (vedi Tab. IV).
Il Questionario esplora, inoltre, le opzioni terapeutiche farmacologiche favorite nel caso di pazienti affetti da depressione con sintomi psicotici. Tra le opzioni proposte il campione rispondeva di preferire, nella propria pratica clinica, l’associazione di un farmaco antidepressivo della classe SSRI con un antipsicotico (Fig. 9).
Efficacia e Tollerabilità
Le domande del questionario relative ad efficacia e tollerabilità dei diversi antidepressivi erano suddivise in una generale (Tab. V) e due specifiche per gli effetti secondari attualmente considerati più frequenti nel trattamento del disturbo depressivo: l’aumento di peso (Fig. 11) e l’interferenza sulla sfera sessuale (Fig. 12).
La maggior parte degli intervistati reputa che tutti i farmaci antidepressivi presentino un’efficacia da alta a media; la tollerabilità è parimenti considerata media o alta, tranne nel caso degli Inibitori delle Mono-Amino-Ossidasi, considerati farmaci poco maneggevoli dal 76,8% del campione.
Nel caso del SAMe, a fronte di una stimata scarsa efficacia risalta il dato di una ottima tollerabilità.
Il farmaco che risulta interferire più gravemente sull’aumento del peso corporeo è, nell’opinione degli psichiatri intervistati, l’amitriptilina, seguita da clomipramina, mirtazapina e litio.
Per ciò che attiene alla sfera sessuale, il farmaco più temuto risulta invece la paroxetina; tra gli altri SSRI è segnalato l’effetto negativo sulla sfera sessuale anche del citalopram.
I farmaci triciclici presentano inoltre un’alta frequenza di risposte, come pure le benzamidi.
Antidepressivi SSRI versus NARI
Al fine di valutare come gli psichiatri scelgano di adottare una terapia con farmaci ad azione di blocco selettivo sulla ricaptazione della serotonina o della noradrenalina era loro proposto di scegliere tra i seguenti criteri: ansia ed agitazione, aggressività e discontrollo degli impulsi, depressione mista, personalità premorbosa disforica, personalità premorbosa evitante, quadro melanconico, quadro atipico.
Secondo i risultati la prescrizione di un antidepressivo SSRI sarebbe preferibile nei quadri caratterizzati da una spiccata componente ansiosa e di agitazione (Fig. 13), mentre i farmaci noradrenergici sarebbero più indicati nei quadri melanconici e nelle personalità premorbose evitanti e passive (Fig. 14).
Discussione
I 750 psichiatri che compongono il campione hanno in media molti anni di esperienza, un’intensa attività assistenziale e sembrano rappresentare diversi setting specialistici italiani.
Il primo item dell’indagine ha svelato una preferenza del campione per la valutazione della gravità del quadro clinico, espressa come intensità e durata dei sintomi. La domanda chiedeva di stabilire il criterio diagnostico privilegiato solitamente, quindi la scelta della gravità del quadro clinico non esclude l’utilizzo dei manuali diagnostici di riferimento, che rappresentano il linguaggio utilizzato dall’evidence based medicine e risultano comunque preferiti da un quinto del campione. La severità del quadro clinico rappresenta in ogni caso una variabile critica nella gestione terapeutica dei disturbi depressivi, considerato che la risposta alle terapie antidepressive sembra non essere dimostrata nei quadri di minore gravità (28) e che questo criterio dovrebbe quindi essere sempre preso in considerazione prima di prescrivere una farmacoterapia. La dicotomia tra depressione nevrotica ed endogena, alla luce delle conoscenze più recenti, sembra aver perso il razionale e l’importanza che aveva nel passato: soltanto una minoranza del campione, infatti, dichiara di privilegiarlo.
La remissione sintomatologica, il primo passo verso la guarigione, è un tema attualmente molto dibattuto e sembra aver sottratto importanza alla semplice risposta farmacologica (29), che consiste in una iniziale diminuzione dei sintomi depressivi.
La distribuzione delle stime di remissione sintomatologica degli psichiatri oggetto di quest’indagine ha rivelato la maggior parte delle risposte tra il 40-60% dei pazienti trattati. Queste percentuali, unite al terzo del campione che ha indicato una remissione totale in più del 60% dei pazienti, appaiono lievemente ottimiste, visto che le evidenze più rappresentative riportano una remissione totale nel 32% dei pazienti depressi (25). Probabilmente non si sono ancora diffuse delle definizioni operative unitarie sui concetti di risposta, remissione e guarigione nei disturbi depressivi.
Dalle risposte relative al mantenimento del trattamento farmacologico, in seguito alla remissione completa della sintomatologia, emergono tempi compresi tra 4 e 6 mesi per la maggior parte degli psichiatri intervistati con una continuazione a dosaggi ridotti per più di 6 mesi. Queste abitudini rivelano un’ottima aderenza alle principali linee guida sul trattamento dei disturbi depressivi, che consigliano proprio un mantenimento della terapia al dosaggio iniziale per 4 e 6 mesi (31)-(33).
La maggior parte del campione sceglie il mantenimento della terapia a lungo termine nei pazienti che riferiscono ripetuti episodi depressivi: queste risposte mostrano anche qui un’aderenza alle stesse linee guida che consigliano il trattamento prolungato dopo 2-3 episodi (30)-(32) ed una buona consapevolezza delle evidenze che denunciano una probabilità di ricorrenza proporzionale al numero di episodi di depressione maggiore in anamnesi (33).
La maggior parte del campione, nel mantenimento della terapia farmacologica, utilizza lo stesso farmaco prescritto nella fase acuta; il resto degli psichiatri sceglie di cambiare antidepressivo in funzione della tollerabilità: questo atteggiamento appare in linea con l’evidenza di diminuita compliance alle terapie, soprattutto dopo la remissione dei sintomi, in funzione degli effetti collaterali riportati dai pazienti (34).
Nel caso di episodi depressivi ricorrenti l’opzione terapeutica di un’associazione tra più farmaci, tra cui gli stabilizzatori dell’umore, rispecchia allo stesso modo una generale aderenza ai dati della letteratura scientifica.
La maggior parte del campione utilizza l’efficacia come principale criterio di scelta tra i diversi antidepressivi. Tale criterio risulta privilegiato sia nei casi caratterizzati da evidente gravità clinica, sia negli episodi depressivi lievi. Secondo le Linee Guida della World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) (35) prima dell’introduzione di un antidepressivo il clinico dovrà tener conto di alcuni fattori: eventuali precedenti trattamenti farmacologici (sia in relazione a risposta e tollerabilità, sia per valutare la compliance del paziente), condizioni mediche concomitanti, potenziali effetti secondari del farmaco a breve e lungo termine, caratteristiche del sottotipo di depressione, risposta al farmaco presentata dai parenti di primo grado del paziente in caso di familiarità per disturbi depressivi ed infine l’esperienza del clinico con il farmaco, le preferenze del paziente e il costo e la disponibilità dell’antidepressivo in questione.
L’efficacia non è un dato considerato necessario nello screening per la scelta di un antidepressivo. Secondo la Federazione, infatti, non esiste "decisiva evidenza che alcuna classe di antidepressivi sia più efficace o abbia una maggiore rapidità di onset rispetto ad un’altra".
Anche nelle Treatment Recommendations for Patients with Major Depressive Disorder si puntualizza la comparabilità tra le diverse classi di farmaci antidepressivi e, all’interno delle singole classi, tra singoli farmaci. Si consiglia quindi di basare la scelta sulla previsione di eventuali effetti secondari, la cui sicurezza e tollerabilità deve essere calibrata per il singolo paziente, sulle evidenze di letteratura relative al farmaco (qualità e quantità di trial clinici controllati pubblicati) ed infine sulle preferenze del paziente e sul costo del farmaco.
Nel questionario sono indagate le opinioni dei clinici su due principali effetti secondari da antidepressivo: l’aumento ponderale (amitriptilina, clomipramina, mirtazapina e litio sono i farmaci considerati più interferenti) e la disfunzione sessuale (paroxetina ottiene il maggior numero di risposte, seguita da citalopram tra gli SSRI e da triciclici e benzamidi nei punteggi generali).
Al riguardo è da segnalare che, in linea con le risposte del campione, gli effetti secondari a paroxetina, che presentano una incidenza maggiore rispetto al placebo e a farmaci antidepressivi triciclici di controllo, sono rappresentati dalla nausea e dai disturbi eiaculatori. Nel lungo termine la nausea tende alla riduzione, mentre aumenta l’incidenza di aumento dell’appetito e di incremento ponderale, la cui incidenza è comunque sempre inferiore a quella degli stessi effetti secondari ascrivibili a farmaci triciclici di controllo (36). Anche per le risposte relative al citalopram il campione risulta in linea con la letteratura, che riporta come unico effetto secondario del farmaco con incidenza superiore al placebo (circa doppia) il ritardo dell’eiaculazione (37).
Relativamente alla scelta dell’antidepressivo in funzione del predominare di alcune dimensioni sintomatologiche rispetto ad altre gli psichiatri del campione affermavano di privilegiare un antidepressivo triciclico classico, la clomipramina, nel caso di predominanza della melanconia, un SSRI, la paroxetina, nei pazienti con prevalente atipicità ed ansia ed, infine, di utilizzare come prima scelta la reboxetina nei casi caratterizzati da caratteri di rallentamento-apatia. Mentre non c’è decisiva evidenza per una maggiore efficacia o una maggiore rapidità d’azione di una classe antidepressiva rispetto alle altre, in letteratura è segnalata a più riprese la possibilità di individuare una efficacia differenziale dei diversi antidepressivi in relazione alle diverse presentazioni cliniche della depressione. Nei pazienti più gravi, solitamente ospedalizzati, con prevalenti aspetti melanconici, i farmaci di scelta sarebbero rappresentati dai triciclici rispetto agli SSRI (38) (39) (in linea con le risposte del campione).
Nel caso di pazienti con prevalente presentazione "atipica" del disturbo depressivo, la scelta degli psichiatri del campione si orienta sui farmaci SSRI con preferenza per la paroxetina; secondo le indicazioni delle principali Linee Guida e i dati di letteratura in tali casi gli inibitori irreversibili delle Mono Amina Ossidasi (MAO) sono invece da considerare farmaci di scelta (40)-(43). La risposta del campione ha probabilmente tenuto conto della maggiore maneggevolezza dei farmaci SSRI rispetto agli IMAO (rischio di crisi ipertensiva potenzialmente fatale in pazienti che assumano cibi o farmaci contenenti tiramina durante il trattamento con IMAO). Ciò è pure verificabile dalle risposte del campione relative ad efficacia e tollerabilità dei diversi antidepressivi, dove per la maggior parte degli psichiatri l’efficacia e la tollerabilità di tutti i farmaci è da alta a media, tranne nel caso degli Inibitori delle Mono-Amino-Ossidasi, considerati poco maneggevoli dal 76,8% del campione.
Un dato interessante è quello che suggerisce, in presenza di prevalente dimensione rallentamento/apatia, una principale indicazione per la scelta di reboxetina. La sindrome apatica può fare parte integrante del quadro depressivo o essere dissociata dall’abbattimento del tono dell’umore nelle cosiddette pseudodepressioni o depressioni incomplete. È, ad esempio, parte integrante, assieme ad altri sintomi specifici, della quota sintomatologia definita "negativa" della sindrome schizofrenica.
I farmaci classicamente considerati efficaci sull’apatia sono quelli attivi sia direttamente che indirettamente sul sistema dopaminergico. Al secondo gruppo appartengono sia la clomipramina che gli SSRI, che determinerebbero un potenziamento dell’attività dopaminergica corticofrontale secondario al miglioramento del tono dell’umore sia per azione sui recettori serotonergici che noradrenergici (inibizione 5HT1A, attivazione S2, potenziamento attività D2) (44). La scelta preferenziale per reboxetina nel trattamento di pazienti depressi con prevalente apatia corrisponde all’evidenza di un effetto specifico del farmaco nella pratica clinica ed è inoltre supportata da alcuni dati di letteratura: la somministrazione del farmaco, in acuto ed in cronico, determina infatti una elevazione dei livelli di norepinefrina e dopamina extracellulare nella corteccia frontale (45) ed un aumento dell’output dopaminergico nell’area ventrale segmentale e nella corteccia mediale prefrontale (46) negli animali.
Anche nelle risposte relative ai criteri di scelta tra farmaci a prevalente azione sulla serotonina o noradrenalina emerge una simile tendenza, nel campione, a considerare gli SSRI farmaci di scelta per ansia e agitazione prevalenti e, come già visto per l’apatia, i farmaci prevalentemente noradrenergici nei quadri a carattere melanconico e nelle personalità premorbose evitanti e passive.
Ringraziamento
La realizzazione di questo lavoro, nel luglio 2003, è stata resa possibile grazie al contributo di Pharmacia Italia SpA.