M. Casacchia, R. Pollice, A. De Risio - Vol. 6, Giugno 2000, num.2
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Articolo regolare/Regular article
Demenze degenerative primarie: clinica
e terapia
Primary degenerative dementias: clinical
features and treatment
M. Casacchia, R. Pollice, A. De Risio
Clinica Psichiatrica, Università de L'Aquila
Parole chiave:
Demenza di Alzheimer • Demenza Fronto-temporale • Demenza a corpi
di Lewy • Clinica • Terapia
Key words:
Dementia of Alzheimer type • Fronto-Temporal Dementia • Dementia with Lewy's
Bodies • Symptoms • Therapy
Introduzione
Nel 1907, Alois Alzheimer descrisse una "peculiare malattia
della corteccia cerebrale" in una donna di 51 anni che presentava le
caratteristiche cliniche di un progressivo deterioramento, con deficit cognitivi
ingravescenti, ideazione delirante, disorientamento, disturbi del linguaggio,
parafasie e perseverazione; dopo la morte della paziente l'esame autoptico
rivelò un'atrofia cerebrale senza lesioni macroscopiche e l'esame istologico
la presenza di aggregati neurofibrillari e di "foci miliari": l'inquadramento
nosografico di questo primo caso emblematico portò ad una prima definizione
di quella malattia che oggi conosciamo, appunto, con il nome di "Demenza
tipo Alzheimer" (Dementia of Alzheimer Type, DAT). Da allora sono state
individuate e descritte molte altre forme di Demenza (Tab.
I) clinicamente ed eziopatogeneticamente non sovrapponibili alla DAT.
Comunque, prescindendo da queste differenze, potrebbe essere utile definire
in generale la Demenza come un "disturbo persistente delle funzioni
intellettive acquisite, caratterizzato da compromissione della memoria a breve
e a lungo termine e di almeno una delle altre multiple sfere dell'attività
mentale, come il linguaggio, le capacità visuo-spaziali, l'emotività,
la personalità e la funzione cognitiva, in assenza di alterazioni della
coscienza e con rilevante interferenza nell'attività lavorativa e nelle
relazioni interpersonali" (1)
.
La demenza può essere causata da numerose malattie, ma l'incidenza
delle diverse patologie responsabili è difficilmente precisabile, perché
la diagnosi clinica ha un'attendibilità variabile e la diagnosi neuropatologica
rappresenta solo una parte dell'intero gruppo di dementi; comunque, il 50-55%
dei dementi risulta affetto da Demenza di Alzheimer, il 15% da demenza multinfartuale,
un 15-20% da forme miste in cui coesistono alterazioni tipo Alzheimer ed infarti
multipli, mentre il restante 10-15% soffre di demenze di varia natura: degenerativa,
carenziale, metabolica, tossica, infettiva, traumatica, tumorale, da idrocefalo
normoteso (Tab. I).
Rispetto al periodo nel quale fu per la prima volta descritta ed inquadrata
nosograficamente, la Demenza è diventata oggi un problema assai rilevante
di salute, non solo per il medico, ma anche per la società nel suo
insieme. Infatti, se la popolazione anziana aumenterà secondo le attese,
entro il 2000 la prevalenza della malattia, (che attualmente oscilla in un
range tra l'1 ed il 20% negli individui con età compresa tra 65 ed
85 anni), potrebbe salire fino al 33% o più. In Italia le proiezioni
demografiche prevedono che nel 2000 la speranza media di vita supererà
i 78 anni e che oltre 10 milioni di persone (il 17,1% della popolazione) avranno
più di 65 anni. Nel prossimo futuro, quindi, la società dovrà
sostenere una fetta consistente dei suoi componenti a ridotta capacità
produttiva, ma dovrà anche fornire a molti di loro un sostegno
assistenziale continuo ed impegnativo.
Demenze degenerative primarie
Sin dagli anni Trenta, le demenze sono state classificate
in corticali e sottocorticali. Nelle prime le manifestazioni cliniche sarebbero
ascrivibili a disfunzioni della corteccia, con amnesia, afasia, aprassia e
agnosia (paradigma di questo quadro è la DAT). Nel secondo gruppo si
avrebbero rallentamento psicomotorio, difetti di memoria, scarsa capacità
di astrazione e di pianificazione delle azioni, alterazioni del tono dell'umore,
con depressione ed apatia, e della personalità in seguito ad alterazioni
delle strutture sottocorticali, come il talamo, i nuclei della base, quelli
tronco-encefalici e le proiezioni del lobo frontale. Fra le demenze sottocorticali
andrebbero annoverate quelle secondarie a malattia di Parkinson, morbo di
Huntington ed infezione da HIV.
Di rilevante importanza sono state le critiche a tale suddivisione: i sintomi
sono comuni ad entrambe le forme corticali e sottocorticali e le alterazioni
neuropatologiche sono diffuse sia alle strutture corticali sia in quelle sottocorticali.
Sebbene, quindi, porre una distinzione fra demenze corticali e sottocorticali
non sia al momento particolarmente utile o dirimente clinicamente ed eziopatogeneticamente,
può essere importante suddividere e studiare quelle forme che hanno
sia similitudini cliniche sia, soprattutto, eziopatogenetiche. È il
caso delle Demenze primarie degenerative, entità neuropatologiche che
comportano una degenerazione primitiva del parenchima cerebrale, in altre
parole la Demenza di Alzheimer (DAT), la Demenza fronto-temporale (DFT)
e la Demenza a corpi di Lewy (DLB) (2)
.
Demenza di Alzheimer
L'incidenza della malattia è molto elevata e si ritiene
rappresenti il 55% di tutti i casi di demenza, con una prevalenza variabile
dall'1 al 6%, se si considerano tutte le fasce di età ed un'incidenza
di 2,7/1000 anni-persona a rischio (3)
.Si ritiene che circa 400.000 persone ne siano affette in Italia (4)
.
La malattia colpisce entrambi i sessi, con predilezione per quello femminile,
probabilmente per la maggior durata della vita nelle donne (3)
.Il maggior fattore di rischio è, infatti, l'età, seguito dalla
familiarità: gemelli omozigoti, concordanti per la malattia, hanno
una frequenza di storia familiare positiva più alta dei gemelli omozigoti
discordanti, a dimostrazione che le coppie concordanti hanno una forma di
DAT ereditaria. In una minoranza di casi, meno del 5%, la malattia è
trasmessa in modo dominante, a dimostrazione che sono implicate coppie di
alleli a penetranza completa; nel 60% dei casi esiste una familiarità
che si manifesta nella presenza di due individui affetti in generazioni diverse,
suggerendo la possibile predisposizione genetica della malattia.
Ipotesi eziopatogenetiche e caratteristiche anatomo-patologiche
Le placche senili e le degenerazioni neurofibrillari sono i marcatori istologici
della DAT. Le degenerazioni neurofibrillari sono aggregati condensati di proteine
tau iperfosforilate, che si trovano nel citoplasma dei neuroni. Le placche
senili sono lesioni complesse, che si trovano fra una cellula neurale e l'altra,
e sono depositi di peptidi di 40 o 42 amminoacidi, chiamati Ab. Oltre ai peptidi
Ab, le placche contengono una grande varietà di altre proteine costitutive,
fra cui l'apolipoproteina E (apo E), inibitori delle proteasi, come l'a-1-antichimotripsina
e la a-2-macroglobulina, e la proteina precursore dell'Amiloide. Dozzine di
altre proteine sono state identificate nelle placche per mezzo delle tecniche
immunoistochimiche. Le placche contengono anche numerosi elementi cellulari.
Processi sia degli astrociti sia della microglia circondano ed invaginano
i depositi di Ab. Associati ai depositi di Ab, fino a circondarli ad alone,
si trovano assoni ingranditi e distrofici, che spesso contengono epitopi tau
fosforilati. I depositi di Ab si organizzano anche nella forma di depositi
amorfi diffusi, che sono stati chiamati placche "primitive". I più
compatti fra questi depositi adottano una conformazione a tipo "beta-sheet"
ed assumono le proprietà tintoriali dell'amiloide.
Oltre a ciò, è possibile notare perdita marcata di elementi
cellulari neurali, perdita delle sinapsi e marcata disconnessione delle proiezioni
anatomiche nelle aree corticali, con perdita di funzione persino se le aree
cerebrali sono strutturalmente preservate. Nei pazienti affetti da DAT si
è osservata anche la perdita selettiva di neuroni colinergici all'interno
del nucleo basale di Meynert.
Sia gli astrociti sia la microglia aumentano significativamente di numero
nel cervello di soggetti con DAT, ed assumono una morfologia attivata. Se
tale attivazione sia tale da indurre uno stato di flogosi è ancora
incerto, ma vi sono le prove che c'è la produzione di citochine, l'attivazione
del sistema del Complemento e, potenzialmente, il rilascio di altre molecole
attive, come l'Ossido di Azoto, nella vicinanza delle placche. Se tali processi
attivi hanno effettivamente luogo, le placche senili possono essere considerate
come un nido di danno cerebrale, a prescindere se l'Ab sia essa stessa direttamente
neurotossica.
Dalle ricerche più recenti è emerso che le molecole A hanno
un ruolo genetico centrale nella fisiopatologia della malattia.
Le caratteristiche istopatologiche della DAT sono state messe in relazione
da alcuni Autori (5)
ad anomalie genetiche specifiche, che si possono distinguere in deterministiche
e di predisposizione (Tab. II).
La prima delle anomalie genetiche deterministiche ad essere individuata è
stata quella del gene APP (Amyloid Precursor Protein, Proteina Precursore
dell'Amiloide) localizzato sul cromosoma 21 (6)
.Tale mutazione è descritta in meno di 20 famiglie; nella maggior parte
di esse l'alterazione riguarda il codone 717 e comporta la sostituzione di
una Valina con una Isoleucina, tre amminoacidi dopo il termine del frammento
A nella proteina APP. In presenza di tale mutazione, la DAT insorge fra i
35 e i 65 anni. Gli altri due geni deterministi sono localizzati sul Cromosoma
14 (7)
e sul Cromosoma 1 (8)
.Descritte in poche famiglie, queste alterazioni geniche portano alla mutazione
di due proteine, definite rispettivamente Presenilina 1 e Presenilina 2. La
funzione delle due proteine non è ancora ben chiara, ma sembra che
siano collegate all'aumento della produzione di Ab 42, potenzialmente neurotossico
ed ad un'età d'insorgenza, variabile, ma precoce, della DAT.
Il gene di predisposizione Apo E è localizzato sul Cromosoma 19 (9)
.Dei tre alleli per l'apolipoproteina E, il più frequente, E3, rappresenta
il 78%, mentre E4 ed E2 rappresentano rispettivamente il 15% ed il 7% del
totale. Sei sono i possibili genotipi che si ottengono dall'appaiamento degli
alleli. Il più frequente, E2/E3, è presente nel 60% della popolazione
degli Stati Uniti. Se si eredita uno o due geni E4, aumenta la probabilità
di contrarre la DAT ed aumenta la probabilità che l'esordio avvenga
in età precoce. D'altra parte, ciascun allele E2 ridurrebbe il rischio
di comparsa della malattia. L'età mediana d'insorgenza varia da meno
di 70 anni per gli omozigoti E4 (2% della popolazione americana) a più
di 90 anni per gli eterozigoti E2/E3 (10% della popolazione americana). Se
E2/E3 fosse un tratto ereditario universale, tutti svilupperebbero DAT prima
di 140 anni di età. La DAT rappresenterebbe così la naturale
evoluzione di un processo metabolico irreversibile.
Sebbene sia a tutti noto il ruolo dell'apolipoproteina E nel metabolismo dei
trigliceridi a livello dell'apparato circolatorio, non sono del tutto chiarite
le funzioni dell'isoforma specifica di tale proteina per il sistema nervoso
centrale. Nel cervello, l'apo E è prodotta prevalentemente dagli Astrociti,
ma anche alcuni neuroni sono responsabili della sua produzione.
Occorre allora domandarsi in che modo il rischio di contrarre la DAT sia correlato
al genotipo Apo E.
L'unica certezza a livello del fenotipo è che i pazienti con DAT presentano
un significativo aumento nella densità dei depositi di A se sono portatori
dell'allele E4 (10)
.
Questo allele sarebbe dunque responsabile dell'aumentata formazione delle
fibre di Amiloide.
Analoga sarebbe la funzione svolta dalle mutazioni a carico delle proteine
Presenilina 1 e 2.
I soggetti con Sindrome di Down, che posseggono una copia extra del cromosoma
21, e dunque una doppia dose del gene APP, presentano la comparsa delle placche
di Ab fin dall'età di 12 anni, un aumento ancora più significativo
della loro densità e finiranno invariabilmente per sviluppare la DAT.
La deposizione delle placche di Ab precede le manifestazioni patologiche della
DAT e non è un effetto della comparsa della malattia.
A questo punto diviene necessario integrare le conoscenze a tutt'oggi acquisite
sulle funzioni delle proteine prodotte dai genotipi associati alla DAT per
definire un possibile modello eziopatogenetico della malattia.
Le possibili funzioni di Apo E a livello cerebrale sono molto diverse da quelle
nell'apparato circolatorio. Probabilmente la proteina ha il compito di trasportare
il peptide Ab, prodotto anch'esso dagli astrociti, da queste cellule ai neuroni
cerebrali, dove il legame con i recettori di membrana LRP ne consentirebbe
l'internalizzazione per svolgere funzioni trofiche ancora non note. La presenza
di Apo E nel citoplasma neuronale potrebbe proteggere un sito di legame sulla
proteina tau, facendo in modo che la proteina sia disponibile per formare
legami crociati di stabilizzazione sui microtubuli. In vitro è stato
visto che quest'ultima proprietà di Apo E dipende dall'isoforma della
proteina, che a sua volta dipende dall'allele che la codifica.
L'isoforma Apo E2, codificata dall'allele E2, avrebbe una funzione stabilizzante
e protettiva del sito di legame, mentre l'isoforma Apo E4, più facilmente
ossidabile, si legherebbe con maggiore affinità ai recettori LRP sulla
superficie dei neuroni.
Di conseguenza:
1) Nello spazio extracellulare fra astrociti, cellule gliali
e neuroni, rimarrebbero bloccate le proteine Apo E4, le molecole di Ab ed
i recettori LRP; l'accumulo di tutte queste sostanze, con la formazione delle
placche senili, darebbe luogo all'attivazione degli astrociti e della glia,
con conseguente rilascio da queste cellule di citochine, di ossido di Azoto
e di proteine della fase acuta. Il conseguente stato di flogosi sarebbe responsabile
della perdita di cellule neuronali e connessioni sinaptiche, attraverso cambiamenti
nell'omeostasi del Calcio e la formazione di radicali liberi.
2) All'interno dei neuroni, la liberazione della proteina tau dal legame protettivo
con Apo E, potrebbe consentire la sua omodimerizzazione, con creazione dei
filamenti elicoidali appaiati, che a loro volta formano le degenerazioni neurofibrillari.
Il meccanismo eziopatogenetico ipotizzato si presta tuttavia ad alcune critiche:
- La durata totale della malattia non è diversa in soggetti omozigoti per l'allele E4, con una vasta estensione delle placche senili, ed in pazienti omozigoti E3, in cui le placche hanno estensione inferiore. Si ritiene che la demenza, nella DAT, sia indipendente dalla deposizione di amiloide e più legata alle degenerazioni neurofibrillari intraneuronali che alle placche extraneuronali (5) .
-D'altra parte la ridotta estensione sinaptica potrebbe essere ugualmente, se non addirittura, la principale responsabile della sintomatologia tipica della DAT. Una interessante osservazione condotta da ricercatori che investigavano le demenze di origine infettiva potrebbe aiutare a comprendere meglio il ruolo della scomparsa delle connessioni sinaptiche nella Demenza di Alzheimer. Soggetti con infezione da virus HIV possono sviluppare disfunzioni cognitive, esitanti in demenza conclamata, in assenza del virus nel parenchima cerebrale. È stato postulato che concentrazioni picomolari della proteina virale gp 120 (11) potrebbero indurre gli astrociti a rilasciare sostanze neurotossiche, fra cui il glutammato, capaci di incrementare la concentrazione di Calcio nei neuroni attraverso il legame e l'apertura del recettore NMDA. Il risultato sarebbe la produzione, da parte del neurone, di altre sostanze neurotossiche, fra cui l'ossido di azoto, che amplificherebbe il processo di flogosi inducendo gli astrociti a rilasciare ulteriori quantitativi di citochine in un circolo vizioso. Come conseguenza del danno neuronale si avrebbe la rarefazione delle cellule nervose e delle connessioni sinaptiche. Resta da dimostrare se nella DAT le alterazioni neurotossiche abbiano la stessa importanza che è stata proposta per le demenze di origine infettiva.
Demenza fronto-temporale
Più del 15% dei pazienti con demenza degenerativa ha una disfunzione che colpisce selettivamente la corteccia frontale e temporale (12,13) ,e per questa ragione tale sindrome è definita demenza Fronto Temporale (DFT). La DFT fornisce un interessante modello per comprendere le manifestazioni cliniche di una disfunzione selettiva a livello della corteccia frontale anteriore o di quella temporale. Infatti, le degenerazioni a carico della corteccia di sinistra causano i caratteristici disturbi del linguaggio, mentre le degenerazioni corticali localizzate a destra determinano le alterazioni del comportamento e dell'affettività che, insieme alla presenza di segni neuro-psichiatrici (comparsa dei riflessi arcaici, stereotipie, compulsioni, iperfagia, etc), caratterizzano clinicamente questa forma di demenza. L'età di esordio è fra la quinta e sesta decade di vita, è più spesso frequente nelle donne soprattutto in quelle con un'anamnesi familiare di tratti eredodegenerativi, suggerendo una qualche influenza genetica, probabilmente legata ad una qualche anomalia del cromosoma 17 (14) .
Ipotesi eziopatogenetiche e caratteristiche anatomo-patologiche
Immagini spect hanno mostrato ipoperfusione selettiva fronto-temporale
bilateralmente (15)
.In termini anatomopatologici, la DFT è un'entità distinta,
con gliosi marcata e perdita di elementi cellulari neuronali, con presenza
di corpi di Pick solo in pochissimi casi (12)
.
A differenza della DAT, la DFT non sembra associata a deficit colinergici
presinaptici, sebbene siano state individuate carenze specifiche di neuroni
serotoninergici pre- e post-sinaptici corticali ed ipotalamici (16,17)
.Un'alterazione nel bilancio fra serotonina, acetilcolina ed altri neurotrasmettitori
ancora da definire, potrebbe essere la causa delle peculiari caratteristiche
cliniche di questa demenza degenerativa primaria.
Demenza a corpi di Lewy
Questo termine è stato scelto in un convegno internazionale
(CLDB international workshop) che stabilì criteri di ricerca per gruppi
di pazienti il cui quadro clinico presenta un misto fra demenza e parkinsonismo
(18)
.Questa forma di demenza è caratterizzata da un decadimento cognitivo
progressivo, disturbi delle funzioni esecutive, fluttuazione dello stato di
coscienza, allucinazioni visive e disturbi extrapiramidali simil-Parkinson.
Si discute ancora se questi pazienti siano affetti da una variante della DAT
(19)
oppure da un disturbo diverso (20,21)
,ma è in ogni modo a tutt'oggi accettato che la DLB sia un'entità
clinico-patologica distinta. La DLB è il secondo più comune
tipo di demenza neurodegenerativa, manifestandosi nel 15-25% dei casi (22)
.
Ipotesi eziopatogenetiche e caratteristiche anatomo-patologiche
Studi neurochimici hanno evidenziato un profondo deficit
colinergico nella DLB. Gli studi di neuroimmagine non hanno rivelato grandi
differenze fra la DAT e la DLB; i corpi di Lewy sono strutture concentrate
nella sostanza nera e si associano alla deplezione di dopamina. Strutturalmente,
i corpi di Lewy sono sottili filamenti che formano inclusioni eosinofile,
reperibili anche nel nucleo basale di Meynert, nel giro cingolato ed in quello
paraippocampale. Le placche di Amiloide non sono presenti in tutti i soggetti
con DLB, mentre le degenerazioni neurofibrillari sono molto meno presenti
nelle aree corticali rispetto alla DAT.
Tuttavia, i corpi di Lewy e le degenerazioni neurofibrillari condividono numerosi
aspetti: entrambe sono caratterizzate dalla presenza nella cellula neuronale
di neurofilamenti e proteine correlate, che vanno incontro a fosforilazione.
Dovranno essere necessarie ulteriori prove per affermare che un meccanismo
comune è alla base della formazione delle degenerazioni neurofibrillari
e dei corpi di Lewy. Esiste (2)
una diretta correlazione fra il numero di corpi di Lewy nella corteccia ed
il grado di demenza.
Caratteristiche Cliniche
L'inizio delle manifestazioni cliniche della demenza di Alzheimer
avviene di solito dopo i 50 anni con un decorso insidioso nel quale si assiste
al lento e progressivo deterioramento delle funzioni cognitive.
È difficile che il paziente ed i familiari si rendano conto dell'insorgenza
della malattia e della evoluzione dei deficit cognitivi, che anzi sono riconosciute
solo retrospettivamente.
I pazienti cominciano ad avere difficoltà di memoria, dimenticando
i compiti da svolgere, gli argomenti delle conversazioni o i contenuti di
programmi televisivi. In generale, è stato visto che i deficit di memoria
riferiti dal paziente possono dare un piccolo, ma significativo contributo
alla diagnosi di demenza, perché riflettono in parte le osservazioni,
realistiche, del declino cognitivo dei pazienti (23)
.Tuttavia, anche se i pazienti tendono a lamentarsi precocemente dei loro
problemi di memoria, la consapevolezza di malattia è persa molto precocemente.
Questo è un aspetto molto caratteristico della DAT. I familiari possono
notare che il loro congiunto è diventato più rigido, meno intraprendente,
più irritabile e meno spontaneo.
Inoltre le persone affette da DAT divengono meno produttive ed efficienti
sul lavoro, sbagliando gli appuntamenti, non rispondendo alle telefonate e
dimenticando un numero sempre maggiore di impegni presi. Un numero sempre
maggiore di responsabilità sono assunte da colleghi, segretarie e familiari,
che ritengono che il loro congiunto stia semplicemente invecchiando. I soggetti
possono anche dimenticare di pagare i conti, non seguono correttamente le
indicazioni e si perdono mentre stanno guidando, rivelando problemi di orientamento
e di memoria.
L'assunzione di alcool può provocare esagerate risposte emotive; l'eccessiva
assunzione di alcool precedente all'insorgenza di sintomi non modifica però
le caratteristiche cliniche e sintomatologiche della patologia né la
sua progressione (24)
.Le malattie intercorrenti possono provocare episodi di stato crepuscolare
o di delirium.
I soggetti iniziano a trascurare l'igiene personale e la cura di sé,
divenendo in breve tempo incapaci di radersi, di farsi il bagno o di usare
correttamente la toilette. Tendono ad indossare per giorni gli stessi vestiti
oppure ad indossare molti strati di vestiti abbottonati o sistemati male.
Spesso si sviluppano convinzioni deliranti (25,26)
.I pazienti possono credere che gli altri stiano tentando di derubarli o danneggiarli,
che il coniuge sia infedele, che i familiari siano stati sostituiti da impostori
(Sindrome di Capgras) o intendano abbandonarli, che la loro casa non sia in
realtà la loro casa. Le allucinazioni visive ed uditive si associano
ad attività afinalistiche e stereotipate (aggirarsi per casa senza
scopo, aprire e chiudere cassetti, indossare e togliere abiti, manipolare
bottoni e maniglie delle porte). Si è provato che la presenza di disturbi
psicotici nei soggetti con DAT rappresenta un marcatore di una più
rapida progressione della storia naturale della malattia (27)
.
I tentativi dei familiari di accudire e rassicurare il paziente, forzandolo
ad eseguire compiti come fare il bagno o salire in auto, possono scatenare
reazioni catastrofiche con improvvisi e violenti scoppi di aggressività
verbale e fisica, che possono essere interpretati come caparbietà ed
ingratitudine e cessano bruscamente così come sono iniziati. L'aggressività
verbale o fisica, che insieme all'aumento o alla riduzione dell'appetito ed
al comportamento disinibito è tipica della sindrome di Kluver-Bucy,
è stata riscontrata in pazienti con demenza moderata ed è stata
associata a marcata riduzione del tessuto cerebrale mediotemporale, ma alla
preservazione dei neuroni del nucleo basale di Meynert e dell'amigdala (28).
Il paziente perde la capacità di riconoscere i familiari e perfino
la propria immagine riflessa nello specchio. Si possono manifestare crisi
convulsive tardive e si osserva la ricomparsa dei riflessi arcaici, come l'afferramento
coatto e la suzione. Nella fase conclusiva del decorso il paziente diviene
incontinente per feci ed urine, cessa di esprimersi in maniera comprensibile
e non può più camminare o alzarsi dal letto. La morte sopravviene
per polmonite o per altre patologie infettive durante un periodo di confinamento
a letto.
La demenza fronto-temporale (Tab. III) si
distingue da quella di Alzheimer per la presenza di atteggiamenti disinibiti,
perdita della consapevolezza di sé, eccesso nell'alimentazione, comportamenti
perseverativi e stereotipati, rallentamento motorio (29)
,riduzione progressiva dell'eloquio, ma conservazione dell'orientamento spazio-temporale.
I disturbi dell'eloquio e del linguaggio sono associati a disfunzioni dell'emisfero
sinistro, mentre i disturbi selettivi dell'emisfero destro comportano disinibizione
del comportamento ed alterazioni della sfera dell'affettività. Le stereotipie
e l'eccessiva assunzione di cibo potrebbero essere secondari al deficit di
serotonina. Comportamenti antisociali ed aggressivi sono stati di recente
associati (2)
alla DFT-temporale. Tali comportamenti si manifesterebbero all'esordio della
sintomatologia clinica, senza essere correlati alla personalità premorbosa.
Una sintomatologia simile è stata osservata in pazienti colpiti da
encefalite da Herpes virus, che causa lesioni a carico del lobo frontale e
di quello temporale.
I soggetti con demenza a corpi di Lewy (Tab. IV)
presentano spesso allucinazioni visive complesse con scene in cui è
riferita la presenza di animali, nani, bambini e creature soprannaturali (18)
.I disturbi psichiatrici sono molto comuni in questa demenza primitiva e rappresentano
un criterio diagnostico centrale (30)
.Le manifestazioni parkinsoniane possono seguire oppure precedere l'esordio
della malattia. Spesso sono differenti da quelle del m. di Parkinson classico:
l'instabilità posturale e la bradicinesia sono comuni, mentre il tremore
è raro. I deficit cognitivi nella demenza a corpi di Lewy sembrano
disturbare la funzione visuospaziale, l'attenzione e la fluenza verbale molto
più di quanto di solito accada in soggetti con DAT di corrispondente
gravità clinica. Nella malattia si ha una caratteristica fluttuazione
delle abilità cognitive. Questa fluttuazione, che si osserva di giorno
in giorno, sembra sottolineare la particolare compromissione dell'attenzione
che si ha nei pazienti affetti da DLB. Si sovrappone ai caratteristici deficit
cognitivi anche la comparsa di stati confusionali acuti, che dovrebbero sempre
far sospettare la presenza di DLB.
Sintomi meno comuni, ma pur sempre reperibili, sono disturbi autonomici, mioclono,
paralisi sopranucleare, polidipsia, discinesia, corea, segni di danno ai motoneuroni
inferiori (fascicolazioni e debolezza muscolare), disartria (comune nei pazienti
con marcata sintomatologia parkinsoniana) e disfagia.
I criteri per la diagnosi di DLB (31)
prevedono la presenza di fluttuazioni cognitive che persistono per mesi, associate
con una delle seguenti caratteristiche: allucinazioni visive ed uditive, lievi
sintomi extrapiramidali, cadute ripetute, ottundimento o perdita della coscienza
transitoria o manifesta.
Valutazione neuropsicologica
Una parte importante dell'accertamento diagnostico è
rappresentata dalla valutazione neuropsicologica che consente l'esplorazione
dei principali aspetti della memoria, del linguaggio, delle prassie, della
cognizione spaziale, dell'attenzione, dell'intelligenza e delle percezioni.
L'esame neuropsicologico dovrebbe fornire soprattutto una valutazione obiettiva
delle risorse cognitive residue, in funzione dell'impostazione di interventi
terapeutico-riabilitativi più mirati e quindi potenzialmente più
efficaci.
Tra gli strumenti più semplici e più diffusi, ricordiamo il
Mini Mental State (MMSE) e lo Short Portable Mental Status Questionnaire (SPMSQ).
Il MMSE è un questionario di facile e rapido impiego composto da 11
item in parte verbali ed in parte di performance, che esplorano orientamento,
memoria a breve termine, attenzione, concentrazione, calcolo mentale, linguaggio
ed attività motoria. Il punteggio massimo è pari a 30, punteggi
inferiori a 24 denotano disturbi cognitivi. Lo strumento può dare falsi
positivi negli anziani depressi o con basso livello di scolarità, ma
è sufficientemente attendibile.
Lo SPMSQ esplora con 10 domande la memoria a breve e lungo termine, l'orientamento
e la fluidità del linguaggio. Molto importanti per la diagnosi differenziale
fra le normali modificazioni cognitive della vecchiaia e le fasi iniziali
della Demenza sono i test neuropsicologici. Tali test devono esplorare le
funzioni strumentali, la memoria e le funzioni di controllo.
Sono utili per seguire l'evoluzione del quadro clinico nel tempo le scale
che valutano la gravità ed il comportamento. Tra le scale di gravità
la più diffusa è la Clinical Dementia Rating (CDR). La CDR valuta
la demenza secondo una scala di 5 gradi (nessuna, dubbia, lieve, moderata,
grave) in base alle prestazioni dell'individuo sulla memoria, sull'orientamento,
sul giudizio e soluzione di problemi, relazioni sociali, casa e hobbies, cura
personale. Questi criteri non sempre sono applicabili con facilità
nella prassi e la loro validità è stata messa in dubbio.
Le scale di valutazione comportamentale esplorano, di solito, diverse aree
della vita quotidiana del paziente e sono utilizzate per mettere in evidenza
i problemi che il paziente incontra nello svolgimento delle attività
quotidiane. Una delle più diffuse è la Dementia Scale (DS).
Nella valutazione è preferibile integrare batterie di test applicabili
in una o due sedute di durata limitata, mirando a discriminare le persone
con demenza iniziale da quelle normali.
Qualora non si potesse usufruire di una batteria completa di test, un semplice
ed elegante metodo per comprendere se il paziente presenta disturbi cognitivi
probabilmente ascrivibili ad una Demenza è rappresentato dal Clock
Drawing Task (CDT). Si tratta di un test in grado di differenziare accuratamente
gli anziani normali da quelli con disturbi cognitivi. Alla persona si richiede
di disegnare il quadrante di un orologio e di scrivervi i numeri che indicano
le ore. Assolto questo compito, la persona dovrà disegnare le lancette
nella posizione delle "8.11" o delle "8.20". Il punteggio
può variare da 1 a 4 e si attribuisce un punto per ciascuno dei seguenti
obiettivi:
- disegnare un cerchio chiuso;
- mettere i numeri nella posizione corretta;
- mettere i numeri di tutte le 12 ore;
- disegnare le lancette nella posizione corrette.
Certi errori, come ad esempio un circolo molto distorto, oppure segni estranei al concetto di orologio sono raramente rappresentati da persone le cui funzioni cognitive sono integre.
Terapia
Le strategie per la terapia della Demenza includono la terapia
dei sintomi cognitivi già presenti, il ritardo o l'arresto del decorso
della malattia e la cura o la prevenzione della Demenza stessa. Per quanto
ancora lontani da una definitiva risoluzione terapeutica di questo problema,
gli ultimi dieci anni hanno rappresentato un giro di volta nel management
di questa patologia; infatti, attualmente sono disponibili farmaci (alcuni
già in commercio, altri in fase sperimentale) che sembrano essere efficaci
nel rallentare il decorso della malattia, in alcuni casi anche in modo significativo.
Sebbene vi sia un accresciuto ottimismo riguardo la possibilità di
avere dei trattamenti efficaci per la demenza, vi è ancora una certa
riluttanza ad accettare correntemente le terapie palliative disponibili. Senza
prove di efficacia clinica sostanziali, il pervasivo nichilismo terapeutico
per la Demenza non è ancora del tutto scomparso. Il problema nel dimostrare
questa efficacia dipende dalle poche e limitate esperienze nel trattamento
di questo disturbo; non vi è un chiaro ed uniforme consenso sugli indici
di valutazione specifica del decorso che possano così soddisfare la
richiesta di prove certe e condivisibili sull'efficacia di queste terapie.
L'interesse in crescita per nuovi programmi di ricerca e trials farmacologici
da parte dei ricercatori e delle case farmaceutiche potrebbe rappresentare
la chiave di volta per identificare definitivamente accettabili presidi terapeutici
di efficacia clinica.
Terapia con farmaci colinomimetici
La presenza di deficit della trasmissione colinergica nella
DAT è ben documentata (Tab. V). I farmaci
inibitori delle acetilcolinesterasi (CEI) rappresentano l'unico presidio terapeutico
principale approvato dalla comunità scientifica internazionale. Alcuni
trials farmacologici hanno dimostrato una buona efficacia di questi farmaci
nel trattamento di alcune forme di demenza. D'altra parte il miglioramento
della neurotrasmissione colinergica centrale è l'unico trattamento
oggi disponibile per fronteggiare il decadimento cognitivo che caratterizza
le varie forme di Demenza. La Tacrina, il Donepezil e la Rivastigmina (ENA
713) possono migliorare le funzioni cognitive, ritardare il declino cognitivo
e possono anche accrescere la qualità e la quantità delle attività
della vita quotidiana in pazienti con demenza da media a moderata. Questi
farmaci sembrano essere efficaci anche sui sintomi comportamentali, e possono
ritardare la necessità di un'assistenza infermieristica domiciliare.
Non vi sono però dati certi sull'efficacia di questi farmaci nelle
forme più gravi di demenza. Valutazioni delle funzioni cognitive e
delle funzioni di base, possono essere molto utili nel corso del trattamento
per valutare l'efficacia clinica di questi farmaci.
La tacrina è un'aminoacridina ad azione centrale, inibitore
reversibile non specifico della colinesterasi, con durata di azione inferiore
alle 7 ore. La dose consigliata è compresa tra un minimo di 40 ed un
massimo di 160 mg/die divisi in 4 somministrazioni orali giornaliere. Il 20-30%
dei pazienti hanno un miglioramento clinico rilevante, osservabile nei sei
mesi successivi all'inizio del trattamento.
Gli effetti collaterali più frequenti sono quelli di natura colinergica
a carico del tratto gastrointestinale, mentre tra i più gravi è
rilevante una certa epatotossicità reversibile che induce un aumento
delle transaminasi fino a tre volte superiori ad i range di normalità.
È consigliata, infatti, prima del trattamento e poi successivamente
nel follow-up, una determinazione degli indici di funzionalità epatica,
soprattutto della alanina aminotransferasi.
Il donepezil è un inibitore della colinasterasi di seconda generazione
e come la tacrina mostra un'attività dose-dipendente, ma una durata
d'azione più lunga ed una maggiore specificità per il tessuto
cerebrale. Il donepezil sembra essere molto efficace nel migliorare le performance
cognitive, migliorando la memoria, l'orientamento, il linguaggio ed il ragionamento.
La dose iniziale consigliata è di 5 mg/die ma può essere fino
a 10 mg/die, dopo un mese di trattamento a dosaggio iniziale; un dosaggio
più elevato è più efficace ma, se raggiunto rapidamente,
presenta maggiore tendenza a provocare effetti collaterali di tipo colinergico,
quali nausea, diarrea ed insonnia. La presenza di altri effetti collaterali,
valutata in trials farmacologici controllati, sembra essere sovrapponibile
a quella associata con il placebo.
Attualmente il donepezil è considerato il trattamento farmacologico
di prima scelta in quanto somministrabile in unica dose giornaliera e perché,
non essendo epatotossico, non richiede il monitoraggio della funzionalità
epatica.
La rivastigmina è un nuovo farmaco che sembrerebbe essere molto
efficace nel trattamento sintomatico della DAT. La rivastigmina, o ENA 713,
è un inibitore reversibile della acetilcolinesterasi che però
presenta una spiccata selettività regionale cerebrale ed una lunga
durata d'azione (2,4-12 ore). Ad un dosaggio compreso tra i 2,5 ed i 4,5 mg
/die, questo farmaco sembra avere una buona efficacia nel migliorare la sintomatologia
da decadimento cognitivo, nel migliorare le performance ai test di valutazione
psichica e cognitiva, e nel ritardare il decorso naturale della malattia.
Un'altra caratteristica importante è che la rivastigmina inibisce selettivamente
la forma enzimatica G1 della acetilcolinesterasi, la quota più rappresentata
di acetilcolinesterasi presente nei pazienti con DAT. La rivastigmina non
utilizza il sistema enzimatico del citocromo P 450 e questa caratteristica
la renderebbe molto utile nel trattamento di pazienti anziani che spesso fanno
uso di altri farmaci per il trattamento di patologie in comorbidità.
Non essendo poi il farmaco metabolizzato dal fegato, vi è un bassissimo
rischio di epatotossicità.
Alla luce di quanto accennato, il futuro di questo tipo di farmacoterapia
sembra essere un giro di volta nel trattamento delle Demenze per migliorarne
il decorso e la prognosi, e per ritardare l'evoluzione naturale di queste
patologie, soprattutto quando queste sono diagnosticate in tempi ragionevoli.
D'altra parte è proprio dalla spinta in avanti, determinata dall'impiego
di questi farmaci, che si stanno sperimentando in questo periodo nuove molecole
con meccanismo muscarinico agonista, che rappresenteranno i successori logici
dei CEI.
Nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) sono presenti due tipi farmacologicamente
distinti di recettori muscarinici: quelli presinaptici e quelli postsinaptici.
I CEI interagiscono con entrambi i tipi di recettori, anche se idealmente
sarebbe necessario che interagissero solo con i recettori postsinaptici M1,
così da determinare il rilascio di catecolammine. Attualmente sono
in fase di sperimentazione clinica tre agenti agonisti muscarinici (la xanomelina,
l'SB202026 e la milamelina), e tutti hanno mostrato particolare e promettente
efficacia non solo sui sintomi cognitivi ma anche sui sintomi comportamentali,
come l'agitazione psicomotoria, e sui deliri e le allucinazioni.
Da quanto detto si evince che incoraggiare clinici ed utenti a collaborare
in trials farmacologici possa portare notevoli contributi per una ulteriore
chiarezza sulla patogenesi di questo gruppo di patologie e quindi portare,
in un futuro sempre più vicino, all'identificazione di protocolli terapeutici
sempre più efficaci per la cura ed il trattamento di queste frequenti
ed invalidanti patologie.
Terapia con farmaci non colinomimetici
Attualmente sono in corso trial clinici di altri agenti farmacologici per il trattamento delle Demenze, come gli estrogeni, i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), antiossidanti (Vit. E, selegilina), propentofillina, etc. (Tab. VI).
Negli ultimi anni, sulla base di numerosi studi prospettici
(32)
,è stato proposto l'uso degli estrogeni nella prevenzione delle sindromi
demenziali nelle donne in post-menopausa. L'ipotesi di un ruolo biologico
degli estrogeni nella patogenesi del morbo di Alzheimer è supportata
dalla presenza di recettori per gli estrogeni a livello dei neuroni ippocampali
e colinergici. Studi negli animali hanno suggerito che gli estrogeni stimolano
la crescita dei neuroni colinergici (33)
.Gli estrogeni potrebbero funzionare come antiossidanti, inibendo i livelli
di ApoE nel plasma (34)
o stimolare il rilascio del fattore di crescita neuronale (NGF). Lo studio
di Kawas et al. (32)
,sul loro uso nella prevenzione della DAT, ha evidenziato un miglioramento
della memoria verbale nel gruppo di pazienti trattato; ma nonostante tali
risultati incoraggianti, non vi sono ancora informazioni sufficienti per raccomandare
la terapia estrogenica come di prima scelta nel trattamento del morbo di Alzheimer.
Analogamente a quanto detto per gli estrogeni, studi clinici recentemente
hanno dimostrato che individui che utilizzano FANS hanno una minore probabilità
di sviluppare una DAT (35)
.Il razionale dell'impiego dei FANS nella terapia della DAT è supportato
da reperti immunoistochimici di risposte infiammatorie gliali e di altro tipo
nell'encefalo di malati di DAT. I FANS sarebbero in grado di arrestare o inibire
questo processo impedendo altresì l'attività dei mediatori chimici
dell'infiammazione prevenendo, quindi, l'espandersi dei foci "malacici"
caratteristici della DAT. Anche in questo caso, però, essendo l'esperienza
clinica ancora molto limitata e gli effetti tossici dei FANS piuttosto importanti,
al momento è sconsigliabile l'impiego dei FANS per la prova solo indiretta
dei benefici apportati da tale terapia.
Un'altra area di indagine nella terapia della DAT è quella dell'impiego
di farmaci antiossidanti. Tale strategia terapeutica si basa sull'evidenza
di danno da radicali liberi e stress ossidativo nell'encefalo di pazienti
affetti da DAT. Uno studio su larga scala (35)
ha recentemente dimostrato che l'utilizzo dell'alfa-tocoferolo (Vit. E, al
dosaggio di 2000 u/die) può essere raccomandato nella terapia di molti
pazienti affetti da DAT quale adiuvante nella preservazione delle funzioni
cognitive, facendo però attenzione alle esacerbazioni di possibili
coagulopatie (Salo et al., 1997).
Sempre in quest'ambito è necessario citare la selegilina, inibitore
selettivo delle monoaminossidasi B (MAO-B), in grado di determinare un incremento
della disponibilità cerebrale di dopamina e delle altre monoamine con
funzione neurotrasmettitoriale. A quest'azione anti-MAO la selegilina associa
una potente azione neuroprotettiva. Si è, infatti, dimostrata efficace
nel limitare la degenerazione delle cellule nervose e nel ridurre la morte
dei neuroni sia attraverso l'inattivazione di neurotossine specifiche, sia
attraverso un'azione antiossidante. Questa sinergia di effetti farmacocinetici
determina un miglioramento significativo dei sintomi neurocognitivi; il dosaggio
consigliato è di 10 mg/die.
Si stanno valutando per la terapia della DAT altri agenti farmacologici con
un meno chiaro e definito meccanismo d'azione. È il caso della L-acetilcarnitina
che, rinforzando la funzione mitocondriale dei neuroni, presumibilmente potrebbe
ridurre lo stress ossidativo. Non si hanno ancora chiare indicazioni rispetto
all'efficacia di questo presidio farmacologico, ma sembra che esso possa essere
efficace nelle fasi iniziali della malattia e soprattutto nei pazienti con
età inferiore ai 65 anni. La propentofillina sembra influenzare la
proliferazione della microglia e quindi modulare i processi infiammatori neuronali
nella DAT. L'idebenone ha un'azione che sembra correlata al coenzima Q ed
al conseguente incremento della produzione di adenosin trifosfato (ATP).
Infine, il futuro della farmacoterapia della DAT potrebbe essere basato sulla
terapia che utilizza neurotrasmettitori. Ciò potrebbe essere giustificato
dall'ipotesi che la trasmissione sinaptica ai neuroni corticali è la
risultante tra effetti colinergici, glutamatergici ed effetti inibitori serotoninergici.
L'ampakane è un'agonista glutamatergico che migliora la memoria in
soggetti normali e pertanto potrebbe diventare un potenziale farmaco sintomatico
nel trattamento della demenza di Alzheimer. Poiché non sono ancora
stati completati trials che utilizzano questa strategia terapeutica, se dovesse
esserne dimostrata l'efficacia si potrebbe allora tentare una terapia basata
su combinazioni di neurotrasmettitori.
Trattamento farmacologico della Demenza Fronto-Temporale e della Demenza con
Corpi di Lewy
In virtù delle peculiari caratteristiche cliniche ed eziopatogenetiche,
è necessario esprimere delle considerazioni a parte per il trattamento
della DFT e della DLB.
Sfortunatamente, infatti, l'uso dei farmaci colinomimetici non sembra essere
efficace nel trattamento della Demenza Fronto-Temporale. Poiché alcune
caratteristiche cliniche salienti di questa forma di demenza (comportamenti
compulsivi stereotipati ed aumento dell'appetito) possono essere secondarie
ad un deficit di serotonina, è stato proposto (2)
l'impiego di farmaci antidepressivi serotoninergici (SSRI) nella terapia della
DFT. I disturbi cognitivi non traggono però giovamento dall'impiego
di antidepressivi serotoninergici; conviene perciò associare benzodiazepine
a breve emivita, o neurolettici.
La Demenza con Corpi di Lewy sembra invece rispondere positivamente all'uso
dei CEI; in questa forma di demenza, però, è spesso necessario
trattare contemporaneamente i sintomi extrapiramidali che si presentano in
combinazione con deliri ed allucinazioni. Sarebbe necessario, allora, utilizzare
farmaci dopamino-agonisti e dopamino-antagonisti contemporaneamente, ma questa
strategia terapeutica è ovviamente contraddittoria; è quindi
consigliabile trattare farmacologicamente, con estrema cautela, quei sintomi
che sono predominanti o invalidanti. Un approccio empirico potrebbe essere
quello di iniziare, in base alla sintomatologia clinica prevalente, motoria
e mentale, con bassi dosaggi di farmaci anti-Parkinson come la Levodopa (100
mg) e la Carbidopa (10 mg), oppure il Sinemet (metà compressa due volte
al giorno). Il trattamento dei disturbi comportamentali deve essere realizzato
attraverso l'impiego di benzodiazepine a breve-intermedia emivita (Lorazepam
o Oxazepam), che sono efficaci nel trattamento dell'ansia o di periodi transitori
di agitazione, ma meno adatte degli antipsicotici nel trattamento di sintomi
più gravi.
L'uso dei neurolettici può essere fatale a causa della deplezione di
dopamina che caratterizza la DLB. Questi farmaci vanno pertanto utilizzati
con estrema cautela e solo se veramente necessari, dando la preferenza ai
composti con maggiore azione sedativa (Tioridazina, 10 mg due volte al giorno;
Sulpiride, 100-200 mg due volte al giorno)
Alcune esperienze cliniche hanno suggerito che il Risperidone e la Clozapina
sono efficaci a dosaggi molto bassi nel trattamento dell'agitazione, dell'aggressività
e dei sintomi psicotici (36)
.Herrman et al. (37)
,in un gruppo di 22 pazienti con demenza e disturbi del comportamento comprendenti
agitazione e aggressività, trattati con Risperidone (1,5 mg/die) hanno
trovato che il farmaco era ben tollerato e che la metà dei soggetti
aveva ottenuto un miglioramento significativo dei sintomi, sebbene la restante
parte avesse manifestato alcuni sintomi extrapiramidali. Sebbene secondo alcuni
autori (36)
la Clozapina eviterebbe il rischio di effetti extrapiramidali in pazienti
con sintomi parkinsoniani, Burke et al. (38)
hanno riscontrato, in 2 pazienti con demenza con corpi di Lewy, una marcata
intolleranza alla Clozapina, con effetti extrapiramidali associati a confusione
ed anomalie del comportamento. Sono quindi necessarie ulteriori esperienze
cliniche per verificarne la reale efficacia e sicurezza.
Per concludere, accanto agli antipsicotici tipici (soprattutto tioridazina,
promazina ed aloperidolo), impiegati nel trattamento dell'agitazione psicomotoria
nella malattia di Alzheimer, si assiste all'impiego di farmaci anticonvulsivanti
(carbamazepina e valproato), del trazodone, che modula il 5-idrossitriptofano,
e del buspirone per trattare lo stesso problema nella demenza Fronto-Temporale
e nella demenza con corpi di Lewy. La frequente presenza di sintomi depressivi
in aggiunta a quelli caratteristici di queste forme di demenza e la possibilità
di comorbidità con un Disturbo Depressivo suggerisce, laddove necessario,
l'impiego di farmaci antidepressivi. Tra questi, per le peculiari caratteristiche
farmacocinetiche e farmacodinamiche nonché per la ridotta incidenza
di effetti collaterali, sono da preferirsi gli SSRI (Tab.
VII) (39)
.
Nuove prospettive terapeutiche
Abbiamo già ricordato l'ipotesi secondo la quale depositi cerebrali
di beta-amiloide insolubile sarebbero fondamentali per la patogenesi della
DAT; pertanto la ricerca si sta adoperando per mettere a punto agenti farmacologici
che interferiscano con la produzione o l'aggregazione della beta-amiloide
e che siano quindi in grado di proteggere l'encefalo dall'insorgenza della
DAT. Tali farmaci potrebbero essere inibitori delle proteasi che riducono
parzialmente l'attività degli enzimi (- e -secretasi) che spezzano
il frammento A dalla proteina APP, oppure composti che si legano ai frammenti
A extracellulari ed impediscono la loro aggregazione in fibrille citotossiche.
Per bloccare il processo infiammatorio conseguente alla deposizione dei frammenti
A, oltre ai già ricordati composti ad azione antinfiammatoria o antiossidante,
è stato proposto lo sviluppo di farmaci antiapoptotici, capaci cioè
di arrestare il processo di morte cellulare secondario alla deposizione dei
frammenti A. Nella stessa direzione sono in corso studi di biologia molecolare
che tentano di produrre analoghi dell'apolipoproteina-E, che sembra avere
un effetto protettivo contro la DAT. Tuttavia, molti dei composti attualmente
disponibili che hanno le caratteristiche di fattori di crescita neuronali
necessari a garantire la sopravvivenza dei neuroni colinergici frontali, non
sono in grado di passare la barriera emato-encefalica; pertanto sono necessari
ulteriori studi per mettere a punto farmaci con le stesse proprietà
neurotrofiche, ma capaci di attraversare la suddetta barriera.
Gli interventi nella demenza: strategie gestionali non farmacologiche
La disabilità nei soggetti affetti da demenza può
essere raggruppata in tre dimensioni: deterioramento cognitivo (perdita di
memoria, deterioramento delle funzioni corticali superiori), danno funzionale
(difficoltà nelle attività di base della vita quotidiana - lavarsi
ed usare correttamente i servizi igienici e le difficoltà "strumentali",
come fare i conti) e disturbi comportamentali o psichiatrici (agitazione psicomotoria,
deliri, allucinazioni e disinibizione).
I caregivers, ossia le persone che maggiormente si fanno carico dell'assistenza
delle persone con demenza, sono soprattutto dei mediatori o moderatori, dovendo
confrontarsi con gli "stressor" che agiscono sulle persone malate
e con gli esiti della malattia.
In letteratura sono riportati diversi interventi designati per ridurre l'impatto
sui caregivers dell'assistenza ad un parente affetto da demenza. Gli interventi
includono trattamenti mirati sul paziente o sui caregivers stessi.
I primi, che consistono essenzialmente nella terapia farmacologica, riducono
indirettamente il carico assistenziale dei caregivers (è stato stimato
che l'uso a lungo termine della Tacrina, a dosi maggiori di 80 mg/die riduce
sensibilmente il rischio di assistenza domiciliare continua per i pazienti),
mentre i secondi sono mirati alla riduzione dei problemi affrontati da essi.
Descriveremo brevemente i principali interventi sui caregiver oggi disponibili.
Interventi psicoeducazionali
Gli interventi psicoeducazionali con i familiari affetti
da demenza non sembrano rappresentare una pratica diffusa nei servizi. Sono
ugualmente rari gli studi che valutano l'efficacia di tali interventi, nonostante
siano numerose le ricerche che hanno dimostrato il gravoso carico sostenuto
dalle persone che assistono il paziente in casa (40,41)
.L'esperienza di assistere una persona affetta da demenza non è paragonabile
a quella di occuparsi di una persona anziana (42).
Caratteristica specifica dell'assistenza a questo tipo di paziente è
rappresentata dal progressivo declino della relazione fra il familiare e la
persona malata, le cui capacità cognitive presentano un deterioramento
ingravescente e inarrestabile. Chi presta assistenza affronta perdite economiche,
vive il peso dell'isolamento sociale e dell'accudimento continuo di una persona
che presenta un basso livello di autonomia, una scarsa cura della persona
ed una riduzione progressiva delle attività quotidiane finalizzate.
Generalmente sono le donne che sembrano sostenere il maggior peso assistenziale,
sia a livello pratico che emotivo, a causa delle maggiori aspettative sociali
che hanno loro tradizionalmente assegnato il ruolo di "prestare assistenza"
ai diversi membri della famiglia (40,42)
.
Il problema dell'assistenza dei pazienti con demenza sta assumendo dimensioni
che vanno al di là degli aspetti squisitamente clinici, con un impatto
sull'organizzazione e una pianificazione dei servizi socio-sanitari: il mantenimento
nella comunità del paziente affetto da demenza è legato al grado
di supporto familiare, e l'istituzionalizzazione sembra più correlata
agli atteggiamenti di scoraggiamento e all'eccessiva percezione del carico
di chi presta assistenza, piuttosto che alla reale gravità delle compromissioni
dovute alla malattia.
Alla luce di tali considerazioni, le politiche di programmazione sanitaria
dovrebbero favorire interventi di assistenza sul territorio e a domicilio,
potenziando l'integrazione tra "supporti assistenziali formali"
e "informali".
In un recente studio sui costi dell'assistenza socio-sanitaria, condotto a
Londra sulle persone con più di 65 anni di età, è stato
messo in evidenza che la demenza rappresenta il disturbo più costoso
in termini di utilizzazione dei servizi "formali" (5,6% dei pazienti
utilizzano il 15,6% delle risorse assistenziali), con un'alta utilizzazione
dei centri diurni, dei servizi sociali per l'aiuto domestico e dei servizi
infermieristici per le visite domiciliari (43)
.
I servizi dovrebbero non sostituirsi, ma rafforzare i naturali sistemi di
supporto, il cosiddetto "supporto informale", fornito dai familiari
e dalla rete sociale, con l'inserimento di volontari nei programmi di sostegno
per aiutare in maniera concreta chi presta assistenza al paziente demente
(40)
.Parallelamente dovrebbero essere previsti programmi assistenziali che permettano
"pause assistenziali" ai familiari, con inserimento dei pazienti
in day-hospital o in centri diurni, o in programmi che forniscano periodicamente
supporto alberghiero.
Per potenziare il supporto informale sono stati sviluppati interventi educativi
condotti con i familiari dei pazienti affetti da demenza, riuniti in gruppo,
con l'obiettivo di aumentare il supporto sociale, il senso di auto-aiuto e
l'espansione della rete sociale.
I familiari che partecipavano a gruppi di supporto presentavano una riduzione
del carico assistenziale e dei livelli di depressione, rispetto ai familiari
che, non partecipando all'intervento, lamentavano un crescente peso assistenziale
al follow-up di 4 mesi (44)
.La riduzione del carico assistenziale sembrava essere in relazione all'acquisizione
di un maggior senso di competenza nelle loro prestazioni assistenziali ed
al recupero di un maggior spazio della propria vita. Glosser e Wexler (45)
hanno riscontrato che i familiari che partecipavano a sedute di gruppo apprezzavano
le informazioni sulla malattia ed i suggerimenti sulla gestione dei pazienti
affetti da demenza. Inoltre, i familiari che condividevano la stessa esperienza
di assistenza riferivano un aumento del senso di solidarietà reciproca
ed una maggiore coscienza dei propri bisogni individuali. Nello studio di
Zarit et al. (46)
sono stati messi a confronto un approccio di consulenza familiare individuale,
un intervento multifamiliare di supporto ed un gruppo di controllo di familiari
assegnati ad una lista di attesa. Gli interventi, che avevano l'obiettivo
di aiutare i familiari a ridurre lo stress ed il carico assistenziale, prevedevano
la trasmissione di informazioni sulla malattia e la spiegazione degli effetti
sul comportamento, l'insegnamento di un metodo strutturato di risoluzione
dei problemi legati ai comportamenti più difficili dei pazienti e l'identificazione
di potenziali supporti esterni per chi prestava assistenza. I familiari erano
sostenuti nell'accettare il graduale declino del paziente, che avviene secondo
un andamento individuale di difficile prevedibilità. Si cercava di
non drammatizzare la situazione e di non descrivere i "casi peggiori",
incoraggiando la famiglia a "vivere alla giornata", approfittando
dei "momenti buoni" del paziente per interagire con lui. Se è
vero che non esiste una terapia che sia in grado di arrestare, rendere reversibile
o curare la malattia, gli operatori sottolineavano che alcuni trattamenti
farmacologici sperimentali possono avere effetto anche in base alle stesse
aspettative positive dei familiari. I familiari inclusi in entrambi i gruppi
di trattamento hanno mostrato una riduzione del carico assistenziale ed un
incremento della rete sociale, senza differenze rispetto ai familiari di controllo
della lista di attesa. Al follow-up ad un anno si evidenziava la superiorità
dei trattamenti in quanto soltanto i familiari che avevano partecipato agli
interventi mantenevano i vantaggi acquisiti.
I caregivers ed i pazienti beneficiano anche di interventi finalizzati all'apprendimento
di strategie gestionali per i problemi comportamentali e l'agitazione psicomotoria.
Alcuni autori (47,48)
raccomandano che i caregivers apprendano strategie di comunicazione in grado
di minimizzare il distress del paziente, come ad esempio una voce calma e
rasserenante, e di evitare un comportamento che metta fretta al paziente o
sia considerato da questi come di sfida. Le istruzioni ai pazienti dovranno
essere fornite in un linguaggio semplice, descrivendo gli argomenti uno alla
volta. Se il paziente sviluppa idee paranoidi o di riferimento, il caregiver
dovrà evitare di confutarle, ma distrarlo con un nuovo argomento di
conversazione. Infine l'organizzazione delle attività quotidiane del
paziente aiuterà a ridurre l'agitazione psicomotoria ed i problemi
comportamentali.
Gruppi di supporto
I caregivers che mostrano segni minimi di stress, ma desiderano condividere il peso della propria esperienza con altre persone con gli stessi problemi potranno trarre beneficio dai gruppi di supporto per le famiglie di persone affette da demenza. Oltre che gli interventi psicoeducazionali, tali gruppi forniscono sostegno sociale. I pochi studi sull'argomento hanno rivelato discreti, ma positivi effetti sulla sintomatologia depressiva dei caregivers e scarsi effetti sul loro carico assistenziale (49) .Non tutti gli studi hanno trovato riscontri positivi. Alcuni di essi hanno testato programmi di intervento intensivo che includevano una combinazione di gruppi di supporto, sollievo dall'assistenza basato sull'aiuto domiciliare, tecniche di gestione dello stress e dei problemi comportamentali, interventi psicoeducazionali e di problem-solving che non hanno comportato alcun cambiamento nel carico assistenziale dei caregivers (50,51) .I cambiamenti, se presenti, si evidenziavano solo dopo un periodo di almeno 8 mesi (52) .È importante considerare i risultati degli esiti di questi studi. In due di essi, sebbene non venissero evidenziati significativi miglioramenti dello stato depressivo dei caregivers, gli interventi di supporto hanno ridotto significativamente l'istituzionalizzazione a lungo termine dei pazienti (50,53,54) .
Sollievo dal carico assistenziale (Respite care)
Lo scopo del sollievo dal peso dell'assistenza è quello di ridurre il distress dei caregivers ed i costi dell'assistenza attraverso la prevenzione o il ritardo nell'istituzionalizzazione a lungo termine. Nella sua forma più intensiva, questa forma di intervento prevede fino a 2 o 3 settimane di ricovero in ospedale o in una casa di cura, ma può anche riguardare la fornitura di assistenza domiciliare continua o giornaliera. Studi controllati sugli effetti del sollievo dal carico assistenziale hanno rivelato che questa forma di intervento è efficace nel ritardare l'istituzionalizzazione del paziente, ma sembra avere scarsi effetti nella riduzione della depressione nei caregivers (55,56) .Una ragione che spiega ciò è che i caregivers sembrano esitanti nell'utilizzare i servizi che assicurano il sollievo dal carico assistenziale, e debbono essere istruiti ed addirittura incoraggiati ad utilizzarli, in quanto accettano di servirsene solo in caso di crisi (57) .
Terapia familiare
Le famiglie, per le quali la demenza di un congiunto è l'occasione in cui si scatenano crisi dovute a problemi gestiti male o non risolti, possono essere indirizzate alla terapia familiare se le crisi interferiscono con il trattamento del paziente o provocano un distress significativo. La terapia familiare presenta considerevoli sfide, specialmente in soggetti anziani dai quali la psicoterapia viene accolta con numerosi pregiudizi. Il contatto con il terapeuta può essere efficace nel superamento di molte delle situazioni di crisi, in quanto le sue raccomandazioni ed il suo sostegno aiutano nella riduzione degli attriti fra i familiari. È stato trovato (58) che se la terapia familiare è strutturata in senso psicoeducazionale (per apprendere come gestire la malattia di un membro della famiglia), le famiglie accettano molto più volentieri questo intervento.
Trattamento individuale dei caregivers
I familiari che presentano sintomi depressivi, isolamento sociale o che, comunque, abbiano preoccupazioni di tale intensità da interferire con la terapia e l'assistenza del loro congiunto demente, possono essere proposti per il trattamento individuale. Studi controllati (49) ,non a caso, rivelano che il trattamento individuale per i caregivers, soprattutto per quanto riguarda il carico assistenziale e la depressione, è più efficace delle terapie di gruppo. Gli interventi psicoeducazionali, insieme a quelli di problem-solving ed alla terapia cognitiva, sembrano soddisfare anche a livello individuale i bisogni dei caregivers. Lo studio di Knight e collaboratori (49) illustra, infine, il bisogno di una più accurata definizione teoretica degli esiti degli interventi, individuali o di gruppo, sui caregivers per ottenere significativi avanzamenti in questo campo.
Conclusioni
La considerazione dei bisogni dei caregivers di pazienti affetti da demenza e del loro ruolo nell'assistenza dei congiunti è una componente importante del trattamento integrato dei soggetti affetti da demenza. La valutazione dei caregivers e dell'intera famiglia dovrebbe essere parte integrante di ogni intervento nei casi di demenza, allo scopo di migliorare la qualità della vita sia dei pazienti sia delle famiglie. La conoscenza dei principali aspetti della presa in carico dei pazienti affetti da demenza, che includono la valutazione degli esiti del trattamento, del carico familiare e delle risorse per l'assistenza ai caregivers metterà in grado il clinico di fornire un maggior livello di assistenza per i pazienti.