F. Lupi, A. Iannitelli, G. Bersani - Vol. 6, Marzo 2000, num.1
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Articolo di aggiornamento/Update paper
Il ruolo del cervelletto nella schizofrenia:
dai dati morfologici e funzionali alle implicazioni nella Psicopatologia
The role of the cerebellum in schizophrenia: from structural and functional
data to implications in psychopathology
F. Lupi, A. Iannitelli, G. Bersani
III Clinica Psichiatrica, Università di Roma "La Sapienza"
Parole chiave:
Cervelletto • Brain imaging • Schizofrenia • Neuropsicologia
• Tomografia Assiale Computerizzata • Risonanza Magnetica Nucleare
Key words:
Cerebellum • Brain imaging • Schizophrenia • Neuropsychology
• Computed Tomography • Magnetic Resonance Imaging
"… Gravemente colpito è inoltre il potere critico degli infermi. Per quanto essi si muovano ancora con sicurezza per le vie conosciute, sogliono però non essere più sicuri quando si tratta di elaborare psichicamente le nuove osservazioni. Essi non comprendono più bene ciò che avviene intorno a loro, non abbracciano con lo sguardo lo stato delle cose, non riflettono, non trovano le spiegazioni più naturali e non si fanno alcuna obiezione, perciò hanno spesso un’idea completamente sbagliata della loro posizione e del loro stato. Se anche non raramente esiste una certa coscienza del cangiamento morboso che è in loro avvenuto, pure manca loro di regola la netta coscienza della gravità del disturbo e delle serie conseguenze che esso porta con sé per tutta la vita".
Emil Kraepelin (1)
Introduzione
Già nel 1907 Emil Kraepelin in una descrizione relativa a quella che oggi definiremmo "capacità di insight" del paziente con dementia praecox faceva riferimento, ascrivendole però ad un ambito di esclusiva pertinenza psichica, a funzioni che oggi sappiamo essere di pertinenza cerebellare quali il movimento e la posizione del corpo o di sue parti nello spazio. La attenta osservazione clinica dei primi psicopatologi, ancora una volta, consentiva di registrare quelle alterazioni comportamentali che molti decenni dopo avrebbero trovato una spiegazione nei risultati di indagini di morfologia cerebrale (1,2).
Nell’ultimo decennio, infatti, l’applicazione delle tecniche di brain imaging allo studio del cervello di soggetti schizofrenici ha dato risultati che hanno confermato quanto evidenziato da precedenti studi post-mortem o con tecniche invasive, quali la pneumoencefalografia (3-8).Le principali scoperte, confermate in numerosi lavori e acquisite con studi che hanno utilizzato la Tomografia Assiale Computerizzata (TC) e la Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) (per un totale di più di 500 studi, iniziati nel 1972 per la TC e nel 1984 per la RMN) possono essere sintetizzate, innanzitutto, nel riscontro di un allargamento del sistema ventricolare (9-20), in particolare dei ventricoli laterali (10,13,17,19,20), del III (13) e del IV ventricolo (17). La frequente osservazione di un ampliamento del sistema ventricolare ha suggerito, inizialmente, l’ipotesi che la schizofrenia potesse essere associata ad una atrofia diffusa o focalizzata in determinate aree cerebrali. I numerosi studi di brain imaging eseguiti a tale scopo hanno confermato tale ipotesi.
Tra le aree cerebrali considerate, il lobo frontale ha rappresentato una delle regioni più ampiamente indagate per il ruolo ricoperto in funzioni cognitive superiori, spesso deficitarie in soggetti schizofrenici. Le anomalie più frequentemente riscontrate a carico di questa regione consistono in una riduzione di volume (16,21) ed in un deficit di attivazione della corteccia prefrontale dorsolaterale (22,23). Altre significative alterazioni sono state riscontrate a carico del volume del lobo temporale, in particolare delle sue aree mediali (amigdala e ippocampo), che risulterebbero di volume ridotto (24). Un’altra area che è stata considerata come probabilmente implicata nella patogenesi schizofrenica è stato il corpo calloso (CC) che negli schizofrenici risulta, nella maggior parte degli studi, di volume ridotto o sede di disgenesie; un impairment a carico della più importante commissura neocorticale interemisferica produrrebbe una alterazione della comunicazione interemisferica in seguito alla quale un emisfero non riconoscerebbe la produzione ideica come proveniente dall’altro ma la ascriverebbe all’esterno; l’altro emisfero ricoprirebbe, dunque, il ruolo di alieno intrusore (25). Anche la regione talamica si è visto essere frequentemente ridotta di volume in soggetti schizofrenici (26).
Per quanto riguarda il cervelletto, la storia è paradossale. Il cervelletto rappresenta l’area meno conosciuta del Sistema Nervoso Centrale (SNC). Pur essendo la sua struttura e la sua organizzazione ben note, ancora poco sappiamo sui vari circuiti in cui è implicato e sulle relative funzioni. Come per altre regioni cerebrali (es. l’epifisi), anche il cervelletto è stato da Cartesio ritenuto la sede dell’anima, dunque, anche di funzioni superiori. Nell’Ottocento gli si affida il compito di intervenire nel controllo soprattutto della vita affettiva sessuale e si incomincia a suggerire per esso una implicazione in attività motorie. Con Luciani, nel periodo tra le due guerre, si parla del cervelletto come di un organo di pertinente controllo motorio che poco o nulla aveva a che fare con funzioni sensoriali. È solo con l’applicazione delle tecniche di brain imaging e dei test neuropsicologici raffinati che, possiamo dire, è rientrato dalla finestra quello che era uscito dalla porta e cioè l’implicazione del cervelletto in funzioni sensoriali pure, autonome dalle funzioni motorie fino all’implicazione in funzioni cognitive e comportamentali.
Sono ben visibili il cervelletto, il IV ventricolo, il tronco encefalico, il ponte, il talamo, il corpo calloso. Si noti l’atrofia corticale diffusa in sede fronto-parietale e in sede cerebellare.
Negli ultimi anni, l’interesse degli studiosi, impegnati in tale ambito di ricerca, si è esteso ad un ampio e complesso sistema di aree e circuiti nervosi, fra i quali il circuito fronto-talamo-cerebellare: una sorta di unità anatomo-funzionale indispensabile all’espletamento di funzioni superiori (27,28).
La presente rassegna vuole tracciare proprio il percorso scientifico compiuto da quel filone di ricerca che, partendo dai primi dati di una dilatazione ventricolare, procedendo attraverso le molteplici osservazioni di una atrofia corticale, ha spostato gradualmente la propria attenzione sull’esteso sistema fronto-talamo-cerebellare arrivando a focalizzare la propria attenzione sulle anomalie morfologiche cerebellari presumibilmente implicate nella patogenesi di numerosi disturbi mentali, primo fra tutti la schizofrenia. Scopo precipuo di questa rassegna è quello di presentare le possibili implicazioni del cervelletto nei meccanismi patogenetici e nelle manifestazioni psicopatologiche della schizofrenia attraverso un’analisi dei più interessanti studi morfologici e funzionali eseguiti in tale ambito e di quelle recenti indagini di neuropsicopatologia che hanno dimostrato le implicazioni non motorie del cervelletto nell’estrinsecazione di alcuni sintomi della schizofrenia.
Al fine di una maggiore completezza riporteremo, infine, i riscontri di un possibile ruolo ricoperto dal cervelletto in patologie psichiatriche diverse dalla schizofrenia.
Note di embriogenesi e di filogenesi del cervelletto
Il cervelletto si sviluppa durante l’embriogenesi come emanazione del tronco, contemporaneamente allo sviluppo della neocortex. È nella prima settimana di vita post-natale che si nota la più rapida e importante plasticità del cervelletto con fenomeni di apoptosi e migrazione dei neuroni. La maturazione completa si raggiunge intorno al 18°-20° giorno di vita extrauterina quando entra in funzione il sistema cortico-spinale. È alla luce di questa particolarissima maturazione neuronale e sinaptica che lesioni precoci del cervelletto possono essere compensate. Inoltre, agenesie parziali del cervelletto possono essere parzialmente compensate sul piano funzionale da altre zone cerebellari che, in questo periodo, possono essere spinte a ricoprire il ruolo di zone vicarianti.
Anche la filogenesi di questa area cerebrale è poco conosciuta. Il cervelletto compare per la prima volta nei pesci mentre la corteccia cerebrale solo nei mammiferi. La corteccia cerebellare, con la sua organizzazione a matrice, rimane invariata in tutta la storia evolutiva.
Il verme rappresenta la parte filogeneticamente più antica (paleo-cerebellum), gli emisferi la formazione più recente e dunque meglio sviluppata nell’uomo (neo-cerebellum). Una classificazione più precisa del cervelletto su base filogenetica individua 3 aree:
– l’archicerebello che è la parte più antica ed è costituita dal lobo flocculo-nodulare; è in rapporto con i centri vestibolari del bulbo ed una sua lesione provoca disturbi dell’equilibrio. Il lobulo flocculo-nodulare fa la sua comparsa nei pesci;
– il paleocerebello è costituito dal lobo anteriore (lingula, lobulo centrale, culmen, parte anteriore del lobo quadrangolare) e dal lobo posteriore (piramis, uvula, paraflocculi). Riceve fibre afferenti omolaterali dal midollo spinale (fasci spino-cerebellari) e regola il tono posturale per la stazione eretta;
– il neocerebello (declive, folium, tuber, gran parte degli emisferi cerebellari) è connesso, tramite il ponte, con le aree corticali controlaterali 4 e 6. Sono queste le connessioni corticali per mezzo delle quali il cervelletto controlla sia il sistema piramidale che quello extrapiramidale con la conseguente coordinazione precisa ed armonica dei movimenti volontari.
Dei quattro nuclei cerebellari, il nucleo dentato è il più voluminoso e appartiene per la massima parte al neocerebello, gli altri tre (tetto, globoso ed emboliforme) al paleocerebello.
Il lobulo flocculo-nodulare è presente nei pesci, negli uccelli compare il verme e nei mammiferi, con la comparsa della corteccia cerebrale, compaiono gli emisferi che all’inizio svolgono solo una funzione motoria. Infatti, nell’uomo lo sviluppo delle mani e della prensione, dell’afferramento, comporta un controllo spostato più a livello distale, di qui lo sviluppo maggiore degli emisferi cerebellari; a titolo d’esempio si ricordi che nei cetacei, per contro, dove l’attività motoria è prevalentemente, per così dire, mediale, cioè è il tronco ad essere sviluppato, gli emisferi cerebellari sono piccoli.
Il sistema fronto-talamo-cerebellare
Su tale circuito di feedback si incentrano gli sforzi di un interessante filone di ricerca teso ad approfondire la conoscenza sulle possibili implicazioni cerebellari nei meccanismi patogenetici della schizofrenia. Il motivo di tale interesse nasce dalla frequente constatazione, in pazienti schizofrenici, di un impairment psicomotorio che gli studiosi riconducono ad un "indebolimento" e/o ad una incoordinazione delle diverse funzioni neuropsicologiche (24,26); tali disfunzioni vengono a loro volta ascritte ad un deficit del circuito impegnato in attività di selezione, filtrazione, integrazione e coordinazione (processing) di tutte le informazioni pervenute alla corteccia cerebrale e responsabile di una adeguata e coordinata risposta ad esse cioè il circuito fronto-talamo-cerebellare.
La corteccia prefrontale, nel circuito, ricoprirebbe una funzione esecutiva: riceve i dati, li pone in un contesto, formula decisioni e risposte. Il talamo svolgerebbe un ruolo di filtro: ricevendo le informazioni da molteplici fonti, opererebbe una selezione tra di esse escludendo stimoli estranei ed inficianti. Il cervelletto, invece, ricoprirebbe un ruolo di metro: coordinerebbe rapidamente le informazioni inviategli dalla corteccia e le rispedirebbe ad essa attraverso strutture subcorticali e troncoencefaliche soltanto dopo averle poste in un corretto contesto spazio-temporale consentendone, così, un’acquisizione ordinata ed efficace.
La riduzione del flusso sanguigno cerebrale fronto-talamo-cerebellare, durante l’esecuzione di diversi test di tipo cognitivo (29-31,23), la riduzione di alcuni metaboliti nella stessa regione (32,33), la riduzione di volume a carico del talamo (26), il deficit dell’attività corticale in sede prefrontale nei soggetti schizofrenici con disturbi cognitivi (22,23) ,l’impairment tra la corteccia prefrontale e quella temporale durante prove cognitive (31) sono dati a favore di anomalie strutturali e deficit funzionali a carico del circuito fronto-talamo-cerebellare in soggetti schizofrenici.
Prove della implicazione del cervelletto, come elemento del circuito fronto-talamo-cerebellare, nella schizofrenia si trovano, innanzitutto, nei numerosi riscontri di anomalie strutturali e deficit funzionali in questa area cerebrale, individuati con studi di brain imaging.
Studi morfologici di brain imaging sul cervelletto
Studi con TC
La prima evidenza di alterazioni morfologiche cerebellari correlate alla schizofrenia è di uno studio TC del 1979 (34) nel quale si riscontra una riduzione del volume del verme cerebellare superiore in 10 dei 60 pazienti schizofrenici studiati. Questa osservazione trova conferma nei dati dello studio post-mortem condotto dagli stessi ricercatori l’anno successivo: in 5 di 12 cervelli di pazienti schizofrenici si riscontra una diminuzione dell’area del verme cerebellare, la perdita di un numero variabile di cellule gangliari ed un assottigliamento degli strati molecolare e granulare (35). Il dato di un’atrofia del verme cerebellare viene inizialmente smentito (36,37), poi di nuovo confermato (38) e quindi ancora smentito diversi anni dopo (39). Uno studio di particolare interesse è quello condotto da Koller e Coll. ai quali si attribuisce il merito di aver standardizzato il metodo di valutazione dell’atrofia cerebellare: l’atrofia degli emisferi viene ritenuta significativa quando i solchi corticali sono visibili; il grado di atrofia del verme è considerato proporzionale al numero di solchi visibili nella sezione mediana (40).
Studi con RMN
Il primo di tali studi non riscontra negli schizofrenici alcun tipo di anomalia morfologica cerebellare (41). Successive indagini RMN pervengono al medesimo risultato (17,42,43).
In contrasto con i risultati di questi studi, l’ipotesi della presenza di processi atrofici nel cervelletto di pazienti schizofrenici viene rivalutata in un interessante studio retrospettivo eseguito su un unico paziente la cui storia psichiatrica viene riassunta in tre momenti fondamentali: nel 1979 il soggetto in esame manifesta per la prima volta deficit della memoria e disturbi neurologici cerebellari, quali atassia e disartria; due anni più tardi compare una sintomatologia psicotica caratterizzata da atteggiamenti bizzarri, allucinazioni uditive, ideazioni paranoidee; nel 1988 un esame di RMN cerebrale evidenzia una diffusa atrofia cerebellare, in assenza di processi neoplastici, paraneoplastici ed infettivi, per cui viene fatta diagnosi di degenerazione idiopatica cerebellare. La precisa sequenza cronologica dei fatti suggerisce, per la prima volta, l’ipotesi di una correlazione tra atrofia cerebellare e disturbi psicotici (44).
I dati di studi successivi (20,45,46) concordano con la precedente indagine, riscontrando un minore volume cerebellare, un maggiore inarcamento del corpo calloso e un allargamento del 4° ventricolo (45); una riduzione di volume del verme cerebellare e del lobo cerebellare infero-posteriore (46); un minor volume dell’emisfero destro del cervelletto ed un restringimento dell’istmo cerebellare (20). In quest’ultimo lavoro si riscontra, inoltre, una progressione di tali anomalie durante i 4 anni successivi alla ospedalizzazione del campione di schizofrenici studiato, in disaccordo con l’ipotesi patogenetica, attualmente più accreditata, di una alterazione neuroevolutiva da ascriversi ad un "maldevelopment" cerebrale (47-51,14,15,43).
Studi funzionali di brain imaging del cervelletto
Poche sono le indagini di tipo funzionale che hanno indagato il cervelletto in soggetti schizofrenici. Le tecniche fino ad ora più utilizzate sono state la Tomografia ad Emissione di Fotoni (PET) e la Risonanza Magnetica Nucleare funzionale (fRMN). I principali studi con PET hanno evidenziato un deficit assoluto e relativo del metabolismo cerebellare (52), un ridotto metabolismo del glucosio (32) ed una ridotta perfusione del cervelletto e dell’intero circuito fronto-talamo-cerebellare (23,29,30). Non concordano con tali dati i risultati di studi con fRMN (21,53).
Cervelletto e variabili psicopatologiche della schizofrenia
I dati tratti dalla gran parte degli studi strutturali e funzionali dimostrano, come documentato, una associazione tra schizofrenia ed anomalie morfologiche e funzionali cerebellari; rimane però da chiarire se tale correlazione sottenda o meno una partecipazione attiva del cervelletto alla genesi della sintomatologia schizofrenica e, soprattutto, in che modo questa si attui.
A tal proposito alcuni studi, relativamente recenti, possono aiutarci a comprendere il possibile ruolo del cervelletto nella fenomenologia schizofrenica.
Sandyk e Kay nel 1991 eseguono due diverse indagini con TC (vedi Tab. I). Nella prima di queste gli Autori cercano di definire una correlazione tra la sintomatologia schizofrenica e due anomalie strutturali frequentemente riscontrate in soggetti schizofrenici, quali l’aumento del volume del 3° ventricolo e l’atrofia del verme cerebellare (VCA). Quanto a quest’ultimo parametro, per noi naturalmente più interessante, lo studio rileva una correlazione tra VCA e sintomatologia positiva, soprattutto la disorganizzazione concettuale, nessuna correlazione tra VCA e sintomi negativi; una correlazione molto significativa tra VCA e sintomi psicopatologici generali, quali il senso di colpa e il disturbo della volizione (54). Nel secondo studio gli autori cercano l’eventuale correlazione tra i differenti deficit cognitivi ed i quattro reperti neuroradiologici più frequenti in soggetti schizofrenici: la calcificazione dei plessi corioidei dei ventricoli laterali, l’atrofia del verme cerebellare, la calcificazione della ghiandola pineale e la dilatazione del 3° ventricolo. I risultati di tale studio concordano con il precedente riscontro di una significativa correlazione tra l’atrofia del verme e la disorganizzazione del pensiero (55).
L’ipotesi di una correlazione tra variabili morfometriche cerebellari e status psicopatologico viene confermata, seppur in termini diversi, dai dati di un successivo studio con RMN che riscontra una correlazione positiva statisticamente significativa tra l’aumento di volume del verme cerebellare e la dimensione psicopatologica positiva della schizofrenia (56).
Su tali dati si fonda l’ipotesi di una "dismetria cognitiva" negli schizofrenici, ovvero di una incapacità di coordinazione ed integrazione delle funzioni superiori, riconducibile ad una disfunzione del circuito fronto-talamo-cerebellare, a sua volta attribuibile ad una o più anomalie strutturali del circuito o di aree ad esso connesse (57-59,23).
Alla luce di quanto detto, acquistano particolare rilevanza in ambito psichiatrico i dati presenti in letteratura che riportano una possibile implicazione cerebellare in funzioni non motorie, ovvero di tipo cognitivo e comportamentale.
Importanti considerazioni ed osservazioni, infatti, sono state ottenute sulle differenti caratteristiche anatomiche e funzionali del cervelletto nelle diverse specie e nei diversi stadi evolutivi della specie umana. Le dimensioni del nucleo dentato mostrano significative differenze filogenetiche, passando da quelle estremamente ridotte degli artropodi a quelle considerevoli dell’uomo (60,61); nel corso dell’evoluzione, il volume del cervelletto e del suo nucleo dentato subiscono un drammatico accrescimento contemporaneamente alle diverse aree corticali raggiunte da efferenze cerebellari (62). Nella struttura del nucleo dentato si distinguono porzioni neoformate e porzioni più antiche istologicamente diverse, che suggeriscono una possibile acquisizione, nel corso dell’evoluzione, di funzioni superiori (62). Durante l’esecuzione di prove cognitive, come la ricezione e la comprensione di informazioni verbali, si evidenzia una vasta area di attivazione che si estende dal cervelletto ad alcune specifiche aree della corteccia prefrontale quali l’area di Broca e l’area 8 (implicate nella funzione del linguaggio) (62); un’attivazione più genericamente cortico-cerebellare viene registrata durante prove cognitive quali la conta silenziosa e l’immaginazione di un’azione motoria (63). Il cervelletto si presenta connesso con i diversi lobi corticali attraverso un numero elevatissimo di fibre nervose, pari a 20 milioni, non sufficientemente giustificato da una funzione esclusivamente motoria (64).
Cervelletto e funzioni cognitivo-comportamentali
Le funzioni non motorie del cervelletto possono essere divise in funzioni cognitive e affettivo-comportamentali.
I disturbi cerebellari della sfera cognitiva riguardano i disturbi delle funzioni superiori, quali l’attenzione, il linguaggio, la memoria etc… Il "ruolo cognitivo" del cervelletto sarebbe, come abbiamo visto, mediato dal talamo, dal nucleo rosso, dal nucleo dentato e dal nucleo interposto fastigiale. Le batterie di test neuropsicologici in presenza di un impairment cerebellare non ci consentono, tuttavia, di porre una diagnosi di sede della lesione.
Il cervelletto interviene anche nella produzione verbale tanto è vero che i disturbi del linguaggio a partenza cerebellare si presentano con disartria, disprosodia, difficoltà di tipo anomico, agrammatismo, ridotta fluidità verbale e mutismo. Le alterazioni a carico delle funzioni visuo-spaziali sono rappresentate da deficit di recall visuo-spaziale, difficoltà a compiere operazioni spaziali astratte tridimensionali, agrafia periferica, dissociazione tra QI verbale e QI performance. Esistono anche deficit a carico della memoria e dell’apprendimento, in particolare dell’apprendimento di associazioni visuo-motorie. Alterazioni cerebellari producono anche alterazioni a carico delle funzioni esecutive con un incremento dei tempi nei compiti di planning, shifting dell’attenzione tra due modalità.
Ulteriori riscontri di studi su modelli animali suggeriscono un importante ruolo svolto dal cervelletto non soltanto in funzioni cognitive ma anche comportamentali: la stimolazione della regione rostrale del verme cerebellare induce un’attivazione della regione settale del sistema limbico, responsabile di risposte emozionali di natura piacevole, ed una inibizione dell’ippocampo, sede di sentimenti ostili (65-67); la produzione di una lesione del verme, del lobulo flocculo-nodulare e di una parte del lobulo paramediano del cervelletto induce un comportamento improvvisamente docile in animali fino ad allora aggressivi (68); la stimolazione della metà rostrale del nucleo fastigiale (ma non di quella caudale) è in grado di indurre comportamenti motivati quali il bere ed il pulirsi (69); una serie di lesioni prodotte nel nucleo fastigiale determina una riduzione dell’attività, dell’atteggiamento esplorativo e delle interazioni con l’ambiente esterno (70).
Concordano con tali riscontri alcuni dati riguardanti l’anatomia delle molteplici connessioni esistenti tra cervelletto, sistema limbico e specifiche regioni corticali implicate in funzioni integrative superiori (la corteccia prefrontale e parietale ed il margine più alto del solco temporale superiore). Il nucleo dentato invia proiezioni alla corteccia prefrontale attraverso i nuclei talamici mediodorsale ed intralaminare; alcune aree di tali nuclei proiettano poi alla corteccia parietale ed al margine più alto del solco temporale superiore, che risulta connesso sia con la corteccia parietale e frontale, sia con aree paralimbiche quali la corteccia inferotemporale, la corteccia del cingolo e la corteccia orbitofrontale. Tale complesso sistema di connessioni nervose è infine chiuso dalle proiezioni che dalla regione temporale raggiungono il cervelletto attraverso la via cortico-ponto-cerebellare (57).
Quanto alla organizzazione delle funzioni cognitivo-comportamentali del cervelletto, la teoria attualmente più accreditata sostiene che le regioni cerebellari più antiche, quali il lobulo flocculo-nodulare, il verme ed i nuclei globoso e fastigiale, sarebbero zone limbico-associate e quindi principalmente implicate in funzioni comportamentali; al contrario, i lobi cerebellari laterali ed i nuclei dentato ed emboliforme sarebbero prevalentamente implicati in funzioni cognitive, quali il pensiero, l’apprendimento, la memoria ed il linguaggio (57).
Alla luce di quanto detto si può facilmente ipotizzare che nel corso dell’evoluzione della specie umana si siano gradualmente verificati un accrescimento, una differenziazione ed una specificazione delle diverse aree corticali cerebrali che, connesse anatomicamente e funzionalmente con le diverse porzioni cerebellari, avrebbero, in qualche modo, indotto un’eguale processo di "maturazione" anche in tali sedi; la differenziazione avvenuta in ambito cerebellare spiegherebbe il prodursi di quella diversificazione recentemente riscontrata tra "cervelletto motorio e cognitivo" e più estesamente tra circuito fronto-talamo-cerebellare motorio e cognitivo (27,28).
Tornando all’eventuale implicazione cerebellare in patologie psichiatriche, quale soprattutto la schizofrenia, ci sembra possibile affermare da quanto detto che ad un eventuale maldevelopment cerebellare potrebbero essere ascritti i disturbi comportamentali ed i deficit cognitivi frequentemente presenti in soggetti schizofrenici.
Cervelletto, autismo ed altre patologie psichiatriche
Le anomalie morfologiche cerebellari riscontrate in pazienti schizofrenici e documentate dagli studi precedentemente analizzati non possono in alcun modo essere considerate, allo stato attuale, come marker o criteri diagnostici della schizofrenia. Infatti, le stesse alterazioni sono presenti anche in patologie psichiatriche e non, diverse dalla schizofrenia, come ad esempio l’autismo, i disturbi affettivi, la degenerazione cerebellare primaria, l’alcolismo cronico, la degenerazione cerebellare carcinomatosa, oltre che a situazioni limite quale l’uso cronico di fenitoina in pazienti epilettici.
L’autismo è definibile come una sindrome comportamentale caratterizzata sia da un’incapacità a stabilire relazioni sociali, sia da un deficit della capacità comunicativa verbale e non (carente gestualità e sguardo fisso), sia da peculiarità comportamentali rappresentate da una serie di atteggiamenti stereotipati e da una forte intolleranza verso qualsiasi cambiamento di attività o ambiente (71). Come la schizofrenia, esso viene attribuito ad un anormale neurosviluppo e correlato ad alcune anomalie microscopiche e macroscopiche del cervelletto. Numerosi studi di RMN eseguiti su soggetti autistici hanno riscontrato una ipoplasia dei lobuli VI e VII vermiani e degli emisferi cerebellari (72-78). Concordano con tali osservazioni i riscontri microscopici di una riduzione numerica delle cellule gangliari corticali e di una scarsa gliosi negli emisferi cerebellari di giovani autistici (79).
Recentemente uno studio condotto da Marazziti e Coll. ha dimostrato la presenza nel cervelletto di un recettore 5-HT5A largamente presente nelle cellule del Purkinje, ma anche nella corteccia e nell’ippocampo. Gli Autori sostengono che qualora il circuito neuronale dotato di tale recettore divenisse disfunzionante si verificherebbe una sorta di "atassia cognitiva" ovvero una incoordinazione delle diverse funzioni cognitive superiori, situazione di comune riscontro nell’autismo (80). La presenza di questo recettore è importante per la possibile terapia dell’autismo con basse dosi di SSRI. Alcune successive indagini risultano, tuttavia, in disaccordo con tali osservazioni (81-83).
Per quanto riguarda la possibilità di un coinvolgimento cerebellare in altre patologie psichiatriche, esistono in letteratura diversi riscontri di alterazioni cerebellari, sia morfologiche che funzionali, in soggetti psichiatrici: il disturbo ossessivo compulsivo (DOC) sembrerebbe correlato ad una ipoperfusione cerebellare (84); la patologia depressiva sembrerebbe correlata con i disturbi cerebellari presenti nel morbo di Parkinson (85); la degenerazione cerebellare primaria, la degenerazione cerebellare carcinomatosa, l’alcolismo cronico, nonché la somministrazione cronica di fenitoina in pazienti epilettici sembrerebbero correlate con la atrofia cerebellare (40); la mania con la atrofia cerebellare (37).
Conclusioni
Abbiamo visto che il cervelletto interviene nella valutazione contesto-dipendente dei dati sensoriali probabilistici e nel controllo dei movimenti stocastici multivariati. Ancora, il cervelletto interviene nella modulazione del flusso di informazioni (quale, dove, quando) e controlla i pattern temporali del movimento. Oggi si deve guardare al cervelletto come ad una area cerebrale che interviene nella modulazione non solo, come si sapeva, delle funzioni motorie ma anche di quelle cognitive. Anche i dati di filogenesi mostrano come il cervelletto si sviluppi come organo ancillare alla funzione motoria ma anche a quella cognitiva.
Va sottolineato il fatto che anatomicamente il cervelletto è connesso con tutte le strutture nervose e non soltanto la motoria e la sensitiva ma anche con l’ipotalamo, i nuclei della base, la corteccia frontale, la corteccia limbica e che queste connessioni avvengono nei due sensi. Questa osservazione morfologica rappresenta il substrato per considerare il cervelletto come sede di funzioni integrative di livello elevato. Il cervelletto fa dunque parte di un network superiore svolgendo una funzione regolatoria non solo sui riflessi ma anche sulle funzioni cognitive superiori. Possiamo cioè affermare che nel cervelletto esista una rappresentazione della mente.
La scoperta dell’esistenza di un "cervelletto cognitivo" oltre a quello "motorio" classicamente conosciuto, ha spinto diversi gruppi di ricerca ad occuparsi del possibile ruolo ricoperto da esso nella patogenesi della sindrome schizofrenica. Oggi infatti si parla correttamente di funzione psicomotoria del cervelletto e di sindrome cognitivo-affettiva cerebellare.
La revisione degli studi di brain imaging strutturali e funzionali così come le indagini di neuropsicologia sono a favore di un impairment di tipo "cognitivo-motorio" del cervelletto nella schizofrenia.
Tenendo presenti i diversi deficit cognitivi, i numerosi disturbi comportamentali e l’alta frequenza di Neurological Soft Signs (NSS) presenti in molti soggetti schizofrenici, l’evidenza di una eventuale anomalia morfologica in un’area cerebrale implicata in funzioni non solo motorie giustificherebbe, tra le altre cose, l’interesse per un approfondimento dello studio di quest’area cerebrale.