S. Gentile, A. De Bartolomeis, G. Muscettola - Vol. 6, Marzo 2000, num.1
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Farmaci psicotropi di II generazione:
possibilità e limiti di utilizzo in gravidanza e allattamento
The "new" psychotropic drugs: their use in pregnancy and lactation
Tab. I.
Principali modificazioni di variabili fisiologiche in donne gravide ed in
neonati che possono alterare il profilo cinetico e dinamico di sostanze farmacologiche.
Main physiological variables that can affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic
profile of drugs in pregnancy and newborn.
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Donna gravida |
Neonato |
|
Ritenzione idrica |
Riduzione della filtrazione glomerulare e della secre zione tubulare |
|
Aumento volume plasmatico
|
Carenza di alcuni sistemi enzimatici deputati al metabolismo dei farmaci |
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Aumento volume di distribuzione |
Immaturità delle reazioni di ossidazione e glucoro nazione |
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Riduzione concentrazione plasmatica di albumina |
Aumento Ph gastrico |
|
Incremento fase I ossidativa epatica |
Flora batterica intestinale diversa per composizione rispetto all’organismo adulto |
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Aumento acidi grassi liberi |
Rallentata motilità intesti nale |
Tab. II.
Alcuni studi prospettici su gravidanze esposte alla fluoxetina.
Prospectives studies on preganncy cases exposed to fluoxetine.
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Goldstein e Coll. |
Chambers e Coll. |
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Aborti terapeutici |
– |
21 |
|
Nati morti |
1 |
23 |
|
Malformazioni maggiori |
5 (1) |
9 (2) |
|
Complicazioni neonatali |
15 |
35 (3) |
|
Totale gravidanze esaminate |
112 |
218 |
(1) 1 difetto del setto interatriale, 1 blocco intestinale,
1 mielomeningocele, 1 stenosi pilorica (insorta a distanza di tempo dal parto),
1 sindrome di Down (da madre 44enne);
(2) 1 difetto del setto interventricolare, un difetto del setto interventricolare
associato a criptorchidismo bilaterale, 1 difetto del setto interatriale,
1 seno dermoide nasale ed 1 coccigeo, 1 ipospadia, 1 ernia inguinale bilaterale,
1 palatoschisi, 1 sinostosi sagittale, 2 displasia dell’anca bilaterale;
(3) statisticamente più frequenti nelle gestanti esposte alla fluoxetina nel
III trimestre di gravidanza, rispetto al gruppo controllo ed al gruppo esposto
alla fluoxetina limitatamente al I trimestre.
Tab. III.
Malformazioni maggiori e complicazioni neonatali (fluoxetina vs TCA vs agenti
non teratogeni), (da Pastuszac 1993, modificata).
Major malformations and medical complications in newborns (fluoxetine vs
TCA vs non teratogenic agents) (moodified from Pastuszac 1993).
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Fluoxetina |
TCA |
Agenti non teratogeni |
|
|
Malformazioni maggiori |
ostruzione |
nessuna |
atresia |
|
digiunale |
polmonare |
||
|
difetto setto |
difetto setto |
||
|
interventricolare |
interventricolare |
||
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Complicazioni neonatali |
Ittero (2) |
Metatarso addotto (1) |
Ittero (1) |
|
Distocia di spalla ed apnea (1) |
Lussazione congenita dell’anca (1) |
Clipped tongue (1) |
|
|
Dotto arterioso pervio e cianosi (1) |
Lieve ipotonia (1) |
||
|
Sepsi e convulsioni (1) |
Streptococco b emolitico (1) |
||
|
Emangioma (2) |
Apnea (1) |
||
|
Stenosi lacrimale (1) |
Idrocele (1) |
||
|
Polmonite da aspirazione (1) |
Respiratory Distress |
||
|
Lussazione congenita dell’anca (1) |
Syndrome 1 |
||
| Piede torto (1) |
Sepsi da aspirazione del meconio (1) |
||
|
|
Metatarso varo (1) |
Il numero in apice indica il numero di neonati affetti
dalla complicazione descritta.
Nessuna differenza statisticamente significativa è emersa dal confronto dei
tre gruppi.
Tab. IV.
Decorso della gravidanza: Pazienti esposte a SSRIs (fluvoxamina, sertralina
e paroxetina) in confronto al gruppo controllo.
Pregnancy outcome: patients exposed to SSRIs (fluvoxamine, sertraline and
paroxetine) compared to controls.
|
Decorso |
SSRIs |
Controlli |
P |
|
Nati vivi |
222 |
235 |
0,14 |
|
Aborti spontanei |
30 |
21 |
0,24 |
|
Aborti terapeutici |
15 |
9 |
0,30 |
|
Nati morti |
0 |
2 |
0,50 |
|
Malformazioni maggiori |
9 |
9 |
0,91 |
|
Peso alla nascita (media ± DS), in grammi |
3439 ± 505 |
3445 ± 610 |
0,91 |
|
Età gestazionale (media ± DS), in settimane |
39,4 ± 1,7 |
39,4 ± 1,9 |
0,71 |
Tab. V.
Numero e tipo di malformazioni maggiori nel gruppo SSRIs vs gruppo controllo,
esposto ad agenti non teratogeni.
Frequency and kind of malformation in newborn exposed during pregnancy to
SSRi composed to controls exposed to no teratogens agents.
|
Tipo di malformazione |
Gruppo SSRIs |
Gruppo controllo |
|
Doppio sistema collettore urinario |
2 |
0 |
|
Malformazioni cardiache |
2 |
4 |
|
Assenza del Corpo calloso |
1 |
0 |
|
Deformità bilaterale del piede |
1 |
0 |
|
Malformazioni dell'orecchio |
1 |
0 |
|
Cisti ovarica |
1 |
0 |
|
Stenosi pilorica |
1 |
0 |
|
Ernia inguinale |
0 |
2 |
|
Testicolo ritenuto |
0 |
1 |
|
Reflusso vescico-ureterale |
0 |
1 |
|
Rene ectopico |
0 |
1 |
Tab. VI.
Concentrazione di citalopram nel latte materno e nel siero della madre e del
lattante.
Citalopram concentration in the milk during breast feeding and in serum
of the mother and the newborn.
|
Spigset, 1997 |
Jansen, 1997 |
|
|
Numero di casi |
3 |
1 |
|
Rapporto di concentrazione latte/siero |
range: 1,16-1,88 |
circa 3 |
|
Dose relativa assunta dal lattante rispetto alla dose materna |
0,7-5,9% |
circa il 5% |
|
Eventi avversi |
nessuno |
nessuno |
Tab. VII.
Caratteristiche degli eventi avversi verificatisi in 3 neonati di madri esposte
alla venlafaxina durante la gravidanza (Wyeth-Ayers Laboratories, Adverse
Experiences Reporting System), segnalati spontaneamente, in assenza di patterns
ricorrenti di anomalie.
Characteristics of adverse experiences in 3 newborns whose mothers were
administered venlafaxine (Wyeth Laboratories, Adverse Experiences Reporting
System), reported spontaneously.
|
Esito |
Dosaggio venlafaxina |
Assunzione di altri farmaci in concomitanza |
|
Deformità cranica, epicanto, tracheo-laringomalacia, ipostenia arti inferiori, piede addotto equinovaro, sfintere anale ristretto |
50 mg b.i.d. |
no |
|
Ernia congenita, perforazione intestinale |
37,5 mg t.i.d. (tra la 6a e la 20a settimana di gestazione) |
possibile (BDZ, antibiotici, sumatriptan, metadone, ibuprofene, desametazone, tretinoina) |
|
Idrocefalo |
37,5 mg b.i.d. (prime due settimane di gestazione) |
no |
Tab. VIII.
Esito delle gravidanze esposte, nel I trimestre, alla assunzione di lamotrigina
e segnalate nel "Lamotrigine Pregnancy Registry", fino al 31 Marzo
1997.
Outcome in pregnancy exposed in the first three months to lamotrigine and
reported by the "Lamotrigine Pregnancy Registry" until march 31
1997.
|
Esito |
Numero dei casi |
|
Malformazioni congenite |
4* |
|
Neonati sani |
72 |
|
Aborti spontanei |
6 |
|
Interruzioni volontarie di gravidanza, non motivate da anomalie fetali accertate |
19 |
* In tutti i casi specificati, la lamotrigina era assunta in as sociazione ad altri farmaci antiepilettici (rispettivamen- te: clobazam, valproato, carbamazepina, vigabatrin). |
|
Tab. IX.
U.S. FDA Pregnancy Category Definitions (da FDA Drug Bullettin, September
1979, modificata).
U.S. FDA pregnancy category definitions (from FDADrug Bullettin, September
1979, modified).
|
Categoria |
Potenziale teratogeno |
|
A |
Studi controllati su pazienti di sesso femminile non hanno dimostrato rischi fetali nel primo trimestre e la possibilità di danni fetali appare remota. |
|
B |
Studi sull’animale non indicano rischi per il feto e mancano studi controllati nell’uomo; oppure, studi nell’animale mostrano qualche evento avverso sul feto ma studi ben controllati in pazienti gravide non hanno dimostrato un rischio per il feto. |
|
C |
Alcuni studi hanno evidenziato che il farmaco esercita effetti teratogeni o embriocidi sull’animale, ma mancano studi controllati in pazienti di sesso femminile; oppure, non sono disponibili studi né sull’animale né in pazienti di sesso femminile |
|
D |
Vi sono evidenze positive che esista un rischio fetale umano, ma i benefici, in alcune situazioni (ad esempio, situazioni di imminente pericolo di vita o patologie gravi nelle quali farmaci più sicuri non possono essere utilizzati o sono inefficaci), possono rendere l’uso del farmaco accettabile rispetto ai suoi rischi |
|
X |
Studi sull’animale o nell’uomo hanno dimostrato anormalità fetali, oppure vi è evidenza di rischio fetale derivante dall’esperienza dell’uso nell’uomo, oppure entrambe le situazioni, ed i rischi chiaramente superano ogni possibile beneficio. |
Tab. X.
Australian Drug Evaluation Committee Pregnancy Category Definitions (da
Batagol, 1993, modificata).
|
Categoria |
Potenziale teratogeno |
|
|
A |
Farmaci assunti da un gran numero di pazienti in gravidanza o nel corso dell’allattamento, senza che si sia osservato alcun dimostrato aumento nella frequenza di malformazioni o di altro diretto o indiretto effetto dannoso sul feto. |
|
|
B |
Farmaci assunti soltanto da un limitato numero di pazienti in gravidanza o nel corso dell’allattamento, senza un aumento nella frequenza di malformazioni e senza che sia stato osservato altro diretto o indiretto effetto nocivo sul feto. A causa della limitata esperienza nell’uomo degli effetti dei farmaci di questa categoria, i risultati di studi tossicologici fino a questo momento (compresi gli studi riproduttivi sugli animali) sono indicati dalla collocazione in una delle seguenti tre sottocategorie: |
|
|
B1 |
gli studi sull’animale non hanno mostrato evidenze di una aumentata incidenza di danno fetale; |
|
|
B2 |
gli studi sull’animale sono inadeguati o carenti, ma i dati disponibili non mostrano evidenza di una aumentata incidenza di danno fetale; |
|
|
B3 |
gli studi sull’animale hanno mostrato una aumentata incidenza di danno fetale, ma la significatività di questo dato nell’uomo è incerta. |
|
|
C |
Farmaci che, a causa dei loro effetti farmacologici, hanno causato o sono sospettati di aver causato effetti dannosi nel feto umano o nel neonato, senza causare malformazioni. Questi effetti potrebbero essere reversibili. |
|
|
D |
Farmaci che hanno causato, o sono sospettati di aver causato, o dai quali ci si potrebbe aspettare una aumentata incidenza di malformazioni fetali umane o danni irreversibili. Queste sostanze potrebbero, inoltre, presentare effetti farmacologici avversi. |
|
|
X |
Farmaci che presentano un rischio fetale di danni permanenti così alto che dovrebbero essere evitati sia in gravidanza sia quando esiste la possibilità di una gravidanza. |
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Tab. XI.
Fattori da considerare nella valutazione del rapporto Rischi/Benefici della
assunzione di farmaci psicotropi durante l’allattamento al seno (da
Llewellin e Stowe, 1998, modificata).
Factors to be considered in the assessment of the risk/ benefit ratio of
psycotropic drugs administration during breast feeding (from Llewellin e Stowe,
1998, adapted).
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Dati accertati |
Dati emergenti |
Dati da accertare |
|
Più del 60% delle donne allattano al seno durante il puerperio. |
La segnalazione di eventi avversi nel neonato da esposizione, tramite il latte materno, a farmaci psicotropi, è limitata a sporadici "case reports". |
Il valore clinico della concentrazione di farmaci psicotropi nel siero del lattante è an cora incerto |
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Il 5% delle donne che allattano assume farmaci di vario genere |
La dose giornaliera assunta, tramite l’allattamento al seno, dal lattante è inferiore a quella materna. |
Molto poco è conosciuto sugli effetti neurocomportamentali a lungo termine della esposizione, tramite il latte materno, a farmaci psicotropi. |
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Il 20-22% delle donne che allattano fa uso di tabacco. |
Il monitoraggio del neonato può richiedere campioni di siero (clozapina, litio). |
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Il latte materno offre al neonato importanti benefici immunologici. |
La farmacocinetica della escrezione di farmaci psicotropi nel latte materno è, in parte, non chiarita. |
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|
Il latte materno è considerato la forma di nutrizione ideale per il neonato. |
La sensitività dei test di laboratorio può essere inadeguata per la esatta determinazione della concentrazione di molti farmaci nel siero del neonato. |
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Il periodo post-natale è a rischio elevato per l’insorgenza o la riacutizzazione di malattie psichiatriche materne. |
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Una malattia mentale materna non trattata ha ripercussioni sia sul legame madre-figlio che sullo sviluppo del bambino. |
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Tutti i farmaci psicotropi sono escreti nel latte materno. |