Tab. I. Metodi e risultati degli studi sulle commissure interemisferiche neocorticali. Methods and results of studies on neocortical interhemispheric commisures. Lo studio delle commissure interemisferiche neocorticali è stato eseguito con indagini di: 1) neuroanatomia (esame microscopico di cervelli normali impregnati con i metodi di Golgi e Cajal e di cervelli con alterazioni a carico della corteccia e del CC colorati con i metodi per la misurazione delle fibre mieliniche degenerate); 2) elettrofisiologia (registrazione delle risposte elettriche in un’area di un emisfero in seguito a stimolazione elettrica o irritazione chimica eseguita sull’area controlaterale omologa prima e dopo sezione del CC); 3) istologia (studi eseguiti negli ultimi anni, che hanno confermato i dati degli studi precedenti di anatomia ed elettrofisiologia). I risultati di questi studi possono essere riassunti nel seguente modo: a) la distribuzione delle fibre commissurali nella corteccia è molto ineguale visto che alcune aree corticali sono riccamente provviste di tali fibre mentre altre mancano di qualsiasi connessione commissurale; b) le fibre commissurali interconnettono aree corticali simmetriche dei due emisferi (principio dell’omotopia). Tale principio è tuttavia valido in una accezione più ampia vista l’esistenza di numerose connessioni eterotopiche; c) una data area corticale ha connessioni commissurali non solo con l’area simmetrica corrispondente ma anche con le aree controlaterali che sono simmetriche rispetto a tutte le aree dell’emisfero ipsilaterale con cui essa è connessa (principio dell’eterolateralità di Mettler). Anche questo principio ha comunque le sue eccezioni che sono date dal fatto che connessioni interemisferiche sono molto meno diffuse di quelle intraemisferiche.

È noto che le fibre del CC originano dalle grandi cellule piramidali della corteccia telencefalica, spesso come collaterali di fibre di proiezione; sono dunque fibre commissurali di provenienza da aree neocorticali con una precisa organizzazione topografica (4) .Gli interessanti studi di Pandya sulla disposizione dei vari contingenti di fibre corticali nel CC di scimmia sono semplificati nella Figura 2 (5) .

Tab. II. Le Commissure cerebrali nella filogenesi. The cerebral commissures in phylogenesis. Nei mammiferi superiori, e specialmente nei Primati, il CC è una struttura le cui dimensioni superano largamente quelle di tutti gli altri tratti fibrosi del cervello. Il CC nell’uomo contiene circa 200 milioni di fibre, la maggioranza delle quali non supera i 2 m di diametro, mentre nel gatto il numero delle fibre non supera i 2 milioni, nel ratto i 5 milioni, nel coniglio i 6 milioni e nel cane i 22 milioni. La commissura anteriore è la commissura della paleocorteccia e dei bulbi olfattivi ma contiene anche fibre di origine neocorticale, tanto è vero che le scarse connessioni interemisferiche neocorticali nelle specie acallosali dei mammiferi si effettuano tutte tramite questa commissura. Nell’uomo vi sono circa da 2,5 a 4 milioni di fibre nella commissura anteriore. La commissura ippocampale connette reciprocamente le formazioni ippocampali dei due lati e può essere considerata la commissura dell’archicorteccia.

Tab. III. Embriogenesi del Corpo Calloso. Embryogenesis of the corpus callosum. Il CC origina come una componente della commissura ippocampale, successivamente si separa da questa organizzandosi in posizione interemisferica. Studi di ultrasonografia eseguiti su feti umani hanno permesso di ottenere informazioni più precise circa lo sviluppo del cervello umano e del CC in particolare 55. Nel feto umano il CC inizia a formarsi intorno alla 11a -12 a settimana di vita intrauterina 56 dorsalmente alla commissura ippocampale, crescendo in direzione caudale insieme agli emisferi cerebrali. A 18 settimane di gestazione il CC è praticamente formato: il genu ed il corpo sono chiaramente visibili mentre lo splenio è sottile e non ancora ben delineato. Durante il secondo trimestre di vita intrauterina avviene la massima crescita lineare e di spessore del CC, che rallenta nell’ultimo trimestre 57. Alla nascita il CC è lungo circa 44 mm e continuerà a crescere ancora, fino a raggiungere nell’adulto sano una lunghezza di circa 7-9 cm, con uno spessore che va dai 6 agli 8 mm, decrescendo dallo splenio verso il rostro.

Tab. IV.
Principali studi sulle disgenesie del Corpo Calloso nei disturbi psichiatrici.
Major studies of corpus callosum dysgenesis in psychiatric disorders.

Autore	Campione di studio	Risultati
Untherharnscheidet e Coll., 1968	23 soggetti con agenesia del CC	3 con disturbi di personalità, 17 con basso Q.I., 3 psicotici e 1 con psicosi organica
Swayze e Coll., 1990	studio con RMN di 140 schizofrenici, 48 bipolari e 140 controlli sani	1 agenesia parziale del CC solo nel gruppo degli schizofrenici (1,4%)
David e Coll., 1993	studio di 7 soggetti con anomalie del CC	2 con schizofrenia, 1 con psicosi maniaco-depressiva, 2 con depressione, 1 con sindrome diAsperger, 1 con disturbo chizofreniforme
Scott e Coll., 1993	studio con RMN di 52 schizofrenici	8 con anomalie della midline cerebrale di cui: 5 cavum vergae, 2 cavum septum pellucidum, 1 agenesia del CC e del septum pellucidum
Degreef e Coll., 1992	62 schizofrenici e 62 controlli sani	1 schizofrenico con agenesia parziale della parte posteriore del CC con un grado III di cavum septum pellucidum
Puzella e Coll., 1995	caso di schizofrenia indifferenziata cronica	alterazione dello splenio con quadro di empty sell
Guptaet e Coll., 1995	caso di psicosi e sindrome di Apert	agenesia parziale del CC
Edelstyn e Coll., 1997	3 soggetti schizofrenici	1 agenesia completa del CC, 1 agenesia parziale del CC ed1 cavum vergae
Silvestrini e Coll., 1998	caso di fuga psicogena e disturbo dissociativo di identità	ipoplasia focale della regione antero-mediale del corpo calloso

Anche nello studio di Scott e Coll., effettuato nel 1993, l’indagine con RMN in un gruppo costituito da 52 schizofrenici rileva in otto, dei pazienti anomalie della midline encefalica, costituite in cinque casi dalla persistenza di un cavum vergae ed in due di un cavum septum pellucidum, ed in un caso dall’agenesia associata del setto pellucido e del CC. Nello studio in questione manca una descrizione di dati psicopatologici inerenti ai pazienti; gli Autori commentano i ritrovamenti neuromorfologici affermando che questi apparirebbero rafforzare l’ipotesi che la patologia psicotica sia in stretta associazione con varie anomalie della midline encefalica, tra le quali i disturbi di formazione del CC. Propongono, inoltre, un’ipotesi per il meccanismo d’azione di tali malformazioni nella genesi dei disturbi psicotici: le alterazioni della midline cerebrale potrebbero causare "il fallimento della normale modulazione dell’attività del lobo limbico, e/o delle strutture corticali o delle regioni verso le quali proiettano". Un interessante interrogativo lasciato aperto dagli Autori riguarda l’eventualità di una associazione puramente casuale delle anomalie neuromorfologiche medioencefaliche con la sintomatologia psicotica: in tale caso queste potrebbero essere riviste come un epifenomeno di ulteriori anomalie strutturali (e dunque neuroanatomiche) o funzionali (neurofisiologiche) "radiologicamente silenti", responsabili della psicopatologia schizofrenica (27) .

Nello studio di Degreef e Coll., effettuato su un campione di 62 pazienti schizofrenici, in uno di essi viene rilevata una agenesia parziale della porzione posteriore del CC, associata ad un grado III di cavum septum pellucidum; nell’omogeneo gruppo di soggetti sani non si riscontra alcuna anomalia di tale tipo e gli Autori commentano il dato affermando che il ritrovamento di agenesia del CC e di disturbi dello sviluppo delle strutture encefaliche che ne accompagnano la formazione (commissura anteriore, ippocampale e setto pellucido) nei soggetti schizofrenici rappresenterebbe un’indicazione che l’alterazione dei normali processi del neurosviluppo abbia un ruolo fondamentale nella genesi dei disturbi schizofrenici (28) .

La recente descrizione di psicosi (con prevalenti idee di riferimento, sospettosità e allucinazioni uditive) in un soggetto affetto da sindrome di Apert, con agenesia parziale del CC, permette agli Autori di ricordare il frequente riscontro, nei pazienti affetti da tale patologia (Acrocefalosindattilia, Tipo 1), di anomalie del lobo limbico (29) ;la manifestazione di chiari sintomi psicotici nei pazienti potrebbe essere causata, secondo gli Autori, da una "distruzione del controllo genetico dello sviluppo callosale". Altri Autori, in passato, avevano riscontrato lo stesso dato e cioè quello di una associazione tra agenesia del CC ed alterazioni a carico del sistema limbico, agenesie che nel loro campione di studio erano presenti in 10 degli 11 soggetti esaminati (30) .Poiché le patologie organiche encefaliche nelle quali è presente una franca sintomatologia psicotica sono più spesso rappresentate da lesioni cerebrali che coinvolgono le proiezioni dopaminergiche, soprattutto a livello del sistema limbico, è possibile ritenere che una disfunzione di queste strutture "predisporrebbe allo sviluppo di una psicosi", ovvero alla percezione di "esperienze anomale quali deliri o allucinazioni" (30) .

Di estremo interesse appare un recentissimo studio con RMN che riporta tre casi di pazienti schizofrenici con alterazioni a carico della midline cerebrale, costituite da agenesia totale del CC nel primo paziente, agenesia parziale con un residuo di fibre callosali nella zona anteriore in un secondo caso e cavum vergae nel terzo caso. La valutazione neuropsicologica del gruppo di studio, eseguita con test cognitivi (Wisconsin e Stroop), dimostra una riduzione prestazionale riconducibile a disfunzioni a carico delle regioni anteriori del lobo frontale, analoghe a quelle che si riscontrano in soggetti con alterazioni strutturali frontali. Gli Autori concludono affermando che solo da un confronto tra soggetti schizofrenici con disgenesie callosali e controlli "sani" senza sintomatologia psicotica, con analoghe anomalie, sarà possibile avere dei dati in grado di spiegare le alterazioni della performance (31) .

Un caso di ipoplasia focale della regione antero-mediale del CC, visto con RMN cerebrale, è stato da noi descritto in un soggetto con diagnosi di fuga psicogena e disturbo dissociativo di personalità (32) .Il caso appare di utile presentazione in questa sede, in quanto mentre, come fin qui detto, è possibile osservare una associazione tra agenesia callosale e disturbi psicotici, mai questa disgenesia, per quanto ci risulta, è stata descritta e associata con il disturbo dissociativo. In questo caso l’ipoplasia focale è evidente a livello del genu del CC, che contiene fibre che connettono le cortecce prefrontali, ed a livello mediale dove sono presenti fibre che provengono da aree motrici, somatosensitive ed uditive. Nel caso osservato, la possibile spiegazione è che l’agenesia presente a questo livello sia in qualche misura implicata funzionalmente nella dissociazione tra identità personale e memoria corrispondente alla sintomatologia clinica.

I risultati di questi studi ci consentono di segnalare se non una prevalenza, almeno un trend per lo sviluppo di psicopatologia nei soggetti con disgenesia callosale. In questi casi si osserverebbe, inoltre, un decorso grave della sintomatologia, esordiente in età giovanile e scarsamente rispondente ai trattamenti terapeutici; ciò sarebbe particolarmente significativo nel caso dei soggetti psicotici (in realtà prevalenti) dove la sintomatologia positiva viene più volte descritta come "più forte e refrattaria alla terapia". Swayze afferma, commentando tale dato, che alla base dell’espressione di una sintomatologia produttiva negli psicotici sarebbe presente una abnorme connettività neuronale del lobo limbico; l’epifenomeno di tale anomalia sarebbe la presenza di un CC malsviluppato (11) .A tale riguardo va sottolineato il riscontro, con indagini neurofunzionali, di una diffusa e bilaterale iperattivazione nell’encefalo degli schizofrenici con prevalenti sintomi positivi, rappresentata da un aumento del flusso encefalico pari al 20-35%, ed una areattività nei soggetti con prevalente sintomatologia negativa (nessuna variazione di flusso) (33) .Il dato è molto interessante, soprattutto perché potrebbe essere messo in relazione con il modello che farebbe risalire la sintomatologia psicotica (soprattutto le allucinazioni ed i deliri) ad anomalie nei processi di lateralizzazione emisferica, mediate dal malfunzionamento del CC, postulata da Nasrallah nel 1985 (13) .Il ritrovamento di diffusa iperattivazione encefalica nel gruppo dei soggetti prevalentemente positivi viene interpretato come una evidenza di carente lateralizzazione, che potrebbe rimanere clinicamente silente per lungo tempo e manifestarsi più tardivamente con l’espressione di una sintomatologia positiva. Il parallelo con i soggetti con disgenesia del CC è estremamente suggestivo: nei casi di iposviluppo o mancata formazione del calloso, infatti, il danno neuroanatomico è ben evidente e non è necessario, dunque, postularne un malfunzionamento su base neurofunzionale; le manifestazioni psicotiche, a questo riguardo, potrebbero essere valutate alla luce di tale anomalia macroscopica.

È interessante sottolineare, infine, che i risultati dei test neuropsicologici volti ad investigare la funzionalità del trasferimento interemisferico nei soggetti disgenesiaci dimostrano un impairment delle funzioni svolte dalle aree frontali e parietali (22) ;questo dato ha una spiccata similitudine con riscontri sui pazienti schizofrenici, nei quali più volte sono stati segnalati vari aspetti di ipofrontalità (34,35) .

Recentemente abbiamo descritto un caso di uno schizofrenia che presentava all’esame con RMN cerebrale alterazioni a carico del CC costituite da ispessimento e presenza di aree iperdense e ipodense associate ad un quadro di sella vuota. Il soggetto in trattamento con aloperidolo riportava una prestazione ridotta al WCST e al test di Stroop, che migliorava alla sospensione del neurolettico per peggiorare nuovamente in seguito a somministrazione di clozapina (36) .

Se lo studio longitudinale di soggetti con agenesia, nei quali la mancanza del CC si manifesta funzionalmente con deficit simili a quelli osservati negli psicotici, ne dimostrasse una tendenza maggiore a sviluppare psicosi, il malfunzionamento callosale potrebbe essere rivisto come il substrato di un diffuso malfunzionamento cerebrale, che coinvolge il trasferimento interemisferico e rende l’individuo più vulnerabile allo sviluppo della schizofrenia.

Alterazione del trasferimento interemisferico
nella schizofrenia valutata attraverso i test neuropsicologici

Gli aspetti neuropsicologici della sindrome schizofrenica sono stati ampiamente studiati (37) .L’alterato trasferimento interemisferico, con ridotta performance, a livello del CC nei soggetti schizofrenici è stato riscontrato in numerosi studi con l’utilizzo di differenti tests neuropsicologici (38) .

Negli studi che investigano le funzioni neuropsicologiche di soggetti con disgenesia del CC, si riscontrano frequenti deficit nelle funzioni svolte dalle aree associative corticali frontali (attività bimanuali e trasferimento dell’apprendimento motorio) e parietali posteriori (analisi spaziale), analogamente al dato della presenza di ipofrontalità (24,31) .I test neuropsicologici quali il Wisconsin Card Sorting Test e il Test di Stroop, che in passato segnalavano tale deficit, sono attualmente supportati da sofisticate indagini funzionali cerebrali, come gli esami PET e SPECT, che avvalorano tale dato (34,35) .

Il capostipite di questi studi risale al 1973; in quell’anno alcuni studiosi, sull’onda dell’interesse generato nella comunità scientifica dal riscontro di anomalie autoptiche nel CC di soggetti schizofrenici (39) ,testarono la capacità di accoppiare lo stimolo diretto verso un unico emisfero (sia il destro che il sinistro) e di accoppiare crociatamente, cioè di riconoscere come uguali o differenti, due parti di informazione proiettate, nello stesso tempo, verso entrambi gli emisferi. I risultati dello studio dimostrano una ridotta performance negli schizofrenici nel riconoscimento crociato di lettere e forme, rispetto ai controlli sani e ad altri casi psichiatrici. Gli Autori commentano il dato come "patologia dell’articolazione tra le due metà del cervello. Come se il paziente mostrasse una parziale disconnessione cerebrale e che ciò riflettesse alcuni cambiamenti nell’efficienza del CC" (40) .Risale invece al 1980 una delle prime applicazioni a pazienti schizofrenici dei tests stereognosici cross-emisferici (in grado cioè di investigare il trasferimento intermanuale d’informazione riguardo al discernimento di forma degli oggetti, funzione propria del calloso) (41) .In questo tipo di studi il paziente deve discernere tra oggetti di uso comune (ad esempio chiavi, monete) e oggetti non-meaningful, senza significato (cioè di forma casuale), esclusivamente al tatto, attraverso la manipolazione degli oggetti effettuata con un’unica mano. Anche i risultati di questo studio sono in linea con una ridotta performance negli schizofrenici, caratterizzata da uno scarso trasferimento dell’informazione intermanuale stereognosica degli oggetti a forma casuale, sia dalla mano destra alla sinistra che viceversa. Il commento dell’Autrice a tale risultato viene valutato sulla scorta dell’evidenza che anche nei soggetti sani gli oggetti d’uso comune sono più facilmente ricordabili rispetto ad oggetti di forma random, in quanto possono essere "nominati"; negli schizofrenici tale difficoltà nel trasferimento di informazione per le forme non significative attraverso il CC sarebbe acuito, poiché la schizofrenia sarebbe costantemente "accompagnata" da un difetto della comunicazione interemisferica. Anche se confrontata con le risposte di altri pazienti psichiatrici, la percentuale di errore nel trasferimento dell’informazione tattile, tramite il Tactual Performance Test, risulta significativamente maggiore nei soggetti schizofrenici (42) .

Anche nel caso della sperimentazione condotta da Craft e Coll. in un campione costituito da soggetti schizofrenici, soggetti schizoaffettivi e controlli sani, testati con prove di cross-localizzazione dello sfioramento digitale, un test per i movimenti associati, uno di performance tattile ed infine una prova di trasferimento interoculare di immagine, si osserva un decremento nell’abilità dei tre sottogruppi, con gli schizofrenici che effettuano il maggior numero di errori e gli schizoaffettivi che ottengono un punteggio intermedio fra quello ottenuto dai primi e dai soggetti sani (43) .

Nell’esperimento di Merriam e Gardner, che hanno studiato la processazione dell’immagine visiva intra- ed interemisferica attraverso la presentazione tachistoscopica di stimoli lessicali e spaziali in schizofrenici e controlli sani, la performance dei primi nelle prove di trasferimento intra- ed interemisferico risulta invece comparabile statisticamente a quella dei sani, sebbene "ad un livello minore di efficienza", fornendo le risposte con un maggior tempo di latenza (44) .Gli scarsi risultati nell’esecuzione sarebbero totalmente attribuibili al deficit attenzionale (45) .

Un significativo passo in avanti è compiuto da David nel lavoro del 1987, in cui si avvale del riconoscimento dei colori per testare il trasferimento interemisferico, partendo dal dato che per nominare i colori nel campo visivo sinistro e per discriminare i colori attraverso gli emisferi sia necessaria l’integrità della porzione posteriore del CC. L’innovazione proposta dallo studio di David consiste nel testare il trasferimento di informazioni semplici, che l’Autore definisce "percepts", percezioni semplici, che non richiedano il processamento specializzato (ovvero svolto preferenzialmente da uno dei due emisferi), necessario per il trasferimento di informazioni più complesse, quale quello richiesto dal trasferimento di parole, discorsi o forme. La percezione dei colori, secondo alcuni studi citati dall’Autore, sarebbe non-lateralizzata e richiederebbe un processamento minimo, risultando il colour naming ed il colour matching le prove più idonee all’individuazione di un eventuale deficit del trasferimento callosale negli psicotici. Tale studio evidenzia che i soggetti schizofrenici producono più errori nel matching-task e nel naming dei colori presentati al campo visivo sinistro (emisfero destro), piuttosto che al destro (emisfero sinistro); entrambi i risultati rifletterebbero, nelle parole dell’Autore, un difettoso trasferimento interemisferico attraverso il CC (46) .Lo stesso Autore, utilizzando come misura del transfer fra gli emisferi il Test di Stroop, conferma l’evidenza di una alterazione del trasferimento interemisferico in schizofrenici in due successivi studi (18,47) ;nel secondo dei lavori la differenza nel tempo di reazione fra lo stimolo (parola-colore) uguale e quello differente risulta infatti aumentato negli schizofrenici rispetto ai controlli, suggerendo una disfunzione della struttura implicata nel transfer stesso, cioè il CC.

Alterata funzionalità del Corpo Calloso e variabilità clinica nella schizofrenia

L’accurata revisione degli studi su "Schizofrenia, corpo calloso e comunicazione interemisferica" effettuata da Coger e Serafetidines nel 1990 sottolinea la presenza di un "problema associato col trasferimento d’informazione fra i due emisferi cerebrali per alcuni gruppi di schizofrenici". Gli Autori commentano infatti l’eterogeneità nei risultati degli studi analizzati supponendo che la sorgente di variabilità sia imputabile alla costituzione di campioni di schizofrenici privi di selezione per sottogruppi diagnostici. Nei soggetti con esordio sintomatologico tardivo e con preponderanza di sintomatologia positiva, il substrato funzionale sarebbe infatti un ridotto transfer, mentre quelli con esordio precoce e prevalente negativizzazione presenterebbero un eccessivo trasferimento interemisferico (38) .A sostegno della necessità di studiare campioni di schizofrenici omogenei per sintomatologia, possiamo citare i risultati di una recente ricerca eseguita su un numeroso campione in cui solo il cluster "disorganizzazione" è caratterizzato da un aumento di attività del desossiglucosio misurato con la PET a livello della corteccia parietale, cui corrisponde una diminuzione di attività a livello del CC (48) .

Oltre alla prevalenza di sintomatologia positiva o negativa, un’altra variabile che potrebbe inficiare la valutazione dei risultati dei tests neuropsicologici sui soggetti schizofrenici è la somministrazione di terapia antipsicotica. Uno studio che investiga il transfer bilaterale di informazioni utilizzando una prova percettivo-motoria di disegno a specchio, il cosiddetto mirror-drawing task, viene fatta eseguire a soggetti sia in regime drug-free sia dopo sei settimane di trattamento antipsicotico. Mentre la latenza di risposta appare statisticamente sovrapponibile nei tre gruppi investigati, costituiti da schizofrenici, loro parenti di primo grado e soggetti sani, l’accuratezza nell’esecuzione della prova è minore nei primi, sia precedentemente che dopo il trattamento neurolettico a conferma dell’ipotesi di una disconnessione funzionale interemisferica; tale alterazione viene valutata come un tratto caratteristico e persistente della patologia e come tale è prevedibile che non mostri alcun miglioramento a seguito di un eventuale trattamento farmacologico, seppur questo si dimostri risolutivo sulla fase sintomatica acuta (49) .

Un recente lavoro sulla funzionalità interemisferica in soggetti psicotici è stato eseguito da Woodruff e Coll. e dimostra una certa originalità nel valutare congiuntamente struttura e funzionalità del CC. Vengono eseguite misurazioni dell’area della commissura e viene somministrato il Test di Stroop in un gruppo di schizofrenici ed in un omogeneo gruppo di soggetti sani di controllo; i risultati mostrano una associazione statisticamente positiva fra area del CC e facilitazione bilaterale ed una correlazione negativa fra area della porzione posteriore della commissura ed interferenza bilaterale al Test di Stroop, comune al campione di schizofrenici ed ai controlli. Viene inoltre valutata l’eventuale correlazione fra dati sintomatologici, valutati attraverso le Scale per la Valutazione dei Sintomi Positivi (SAPS) e Negativi (SANS), ed il dato neuromorfometrico. Emerge una correlazione positiva fra l’area totale del CC e le sottoscale della SANS per l’abulia, l’anedonia e l’appiattimento affettivo; nel campione analizzato, costituito prevalentemente da soggetti cronici, ad un’area minore della commissura corrisponde, dunque, una preponderante sintomatologia negativa (50) .Tale riscontro è di estremo interesse, dati i risultati di alcuni studi precedenti (40) ,tra i quali una nostra recente osservazione sperimentazione che dimostrano una significativa correlazione positiva tra area del CC e sintomatologia positiva, in giovani schizofrenici, prevalentemente early-onset (51) .