R. Romiti, P. Pancheri - Vol. 5, Giugno 1999, num.2
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Le depressioni moderate a componente
ansiosa:
un target terapeutico specifico per venlafaxina a Rilascio
Moderate depression
with an ansious component:
a specific therapeutic target for venlafaxine-extended
R. Romiti, P. Pancheri
III Clinica Psichiatrica, Università di Roma "La Sapienza"
Parole chiave: — Venlafaxina
RP (Rilascio prolungato) - SNRI (inibitori della ricaptazione della serotonina
e della noradrenalina) - Depressione - Ansia
Key words: — Venlafaxine XR (Extended Release) - SNRI (Serotonin
Norepinephrine reuptake inhibitors) - Depression - Anxiety
Le ricerche effettuate negli ultimi anni sull’azione dei farmaci antidepressivi e sul loro effetto a breve e a lungo termine sui sistemi neurorecettoriali hanno fornito numerosi dati per la comprensione dei meccanismi patofisiologici della depressione. Tali meccanismi vedono coinvolti i tre principali sistemi neurotrasmettitoriali della serotonina (5HT), della noradrenalina (NA) e della dopamina (DA) anche se in misura variabile e con effetti reciproci differenti. Le ricerche sperimentali hanno dimostrato il ruolo centrale dei sistemi 5HT e NA e le loro interazioni vedono il sistema della 5HT come il regolatore centrale mentre il sistema NA (e in misura minore DA) avrebbe il ruolo di effettore con associate funzioni di modulazione del sistema della serotonina. Tutti i farmaci antidepressivi con una azione "primaria" su uno di questi sistemi neurotrasmettitoriali mostrano una buona efficacia clinica nel trattamento dei disturbi depressivi, ma un’analisi più attenta dei meccanismi "secondari" e della differente "potenza di azione" su ciascuno dei sistemi trasmettitoriali (ad esempio il rapporto della potenza di inibizione del reuptake 5HT/NA) può dare indicazioni sulla "specificità terapeutica" di un singolo antidepressivo rispetto ad un particolare disturbo dello spettro depressivo con caratteristiche cliniche specifiche (1) .
Alla luce delle attuali conoscenze sui meccanismi di azione dei farmaci antidepressivi e sui modelli interpretativi delle interazioni dei vari sistemi implicati nella patofisiologia dei disturbi depressivi nelle loro differenti manifestazioni cliniche, è stato suggerito ad esempio che i farmaci a prevalente azione sul sistema 5HT abbiano una indicazione preferenziale per i disturbi depressivi dello spettro bipolare mentre quelli a prevalente azione sul sistema NA possano avere una maggiore specificità per le depressioni unipolari. I farmaci ad azione parallela e bilanciata su entrambi i sistemi, che interagiscono strettamente e con probabile meccanismo sinergico, avrebbero manifestato una maggiore potenza di azione con una maggiore rapidità ed efficacia nel determinare le modificazioni neurorecettoriali necessarie per l’effetto antidepressivo.
Questa classe di farmaci è rappresentata da molecole a doppio punto di attacco o SNRI (Serotonin Noradrenalin Reuptake Inhibitors) definite tali per il loro meccanismo d’azione di inibizione selettiva del riassorbimento sinaptico di 5HT e NA.
La venlafaxina, primo rappresentante di questa classe di farmaci, inibisce il reuptake di serotonina e noradrenalina con una prevalente azione sulla 5HT ed un rapporto nella potenza di inibizione 5HT/NA che varia con l’aumentare delle dosi somministrate (Fig. 1). È stato infatti dimostrato che l’inibizione del riassorbimento di NA compare in modo progressivo e si mantiene con un rapporto di 1 a 5 rispetto a quello della 5HT fino alle dosi di 150 mg/die. Con dosaggi superiori si ha un progressivo aumento del blocco del reuptake della NA con conseguente progressivo bilanciamento del rapporto 5HT/NA. L’inibizione del reuptake della dopamina è risultata trascurabile così come l’azione sui recettori muscarinici, istaminergici H1 e a1-adrenergici. Ciò spiega l’elevato indice terapeutico della venlafaxina per la bassa incidenza degli effetti secondari caratteristici degli antidepressivi triciclici.
Uno dei dati farmacodinamici più significativi della venlafaxina è quello relativo alla sua attività sui recettori b-adrenergici. Come è noto la via finale comune di tutti gli antidepressivi è rappresentata da un aumento dell’attività funzionale dei recettori 5HT1A postsinaptici e da una riduzione dell’attività funzionale dei recettori b-adrenergici. Dato che la down-regulation di questi ultimi rappresenta uno degli indici più costanti dell’azione antidepressiva (2,3) ,alcuni dati sperimentali relativi all’azione della venlafaxina ne hanno suggerito una maggiore rapidità di azione ed una potenziale maggiore efficacia. È stato infatti osservato che la somministrazione di una singola dose di venlafaxina è in grado di ridurre la densità dei b-recettori mentre per gli altri farmaci AD sono necessarie somministrazioni ripetute (4) .L’evidenza sperimentale su modelli animali che la somministrazione contemporanea di fluoxetina (inibitore del reuptake della 5HT) e desipramina (inibitore del reuptake della NA) possa indurre una significativa riduzione dei b-recettori dopo soli quattro giorni (5) ,ha suggerito la possibilità che la rapidità di azione della venlafaxina nell’indurre la down-regulation dei recettori b-adrenergici dipenda dal sinergismo di azione sui sistemi 5HT e NA.
Una serie di studi clinici che hanno messo a confronto la venlafaxina con placebo e con altri farmaci antidepressivi hanno fornito importanti risultati relativi alla sua efficacia terapeutica su pazienti affetti da disturbi dello spettro depressivo. Questi dati hanno evidenziato specifiche caratteristiche cliniche della venlafaxina in termini di indicazioni, dosaggi e latenza di risposta. Gli studi condotti su pazienti ambulatoriali affetti da Depressione Maggiore (secondo i criteri diagnostici del DSM-IIIR e IV) hanno evidenziato la superiorità terapeutica della venlafaxina rispetto al placebo e la maggiore rapidità di risposta rispetto ai farmaci di confronto (imipramina, clorimipramina e fluoxetina) (6-11) che si evidenziava per la venlafaxina fin dalla prima settimana di trattamento. Uno dei dati più costanti è stata la correlazione dose-risposta con un maggior grado di miglioramento rilevato nei pazienti che assumevano dosaggi medi giornalieri di venlafaxina più alti (200-375 mg/die). Questo dato assume particolare rilevanza clinica alla luce dei risultati degli studi condotti su pazienti ricoverati, affetti da quadri depressivi di maggiore gravità. L’impiego in questi pazienti di dosaggi medio-alti fin dai primi giorni di trattamento ha permesso di ottenere remissioni della sintomatologia già entro la prima o la seconda settimana di trattamento. In particolare, in uno studio condotto su pazienti affetti da depressione maggiore con caratteristiche melancoliche, la somministrazione di venlafaxina fino a 375 mg/die ha indotto un miglioramento significativo dopo soli quattro giorni di terapia (12) .
Va sottolineato inoltre che la possibilità di impiegare dosi terapeutiche medio-alte fin dai primi giorni di trattamento è data dall’elevato grado di tollerabilità del farmaco e dalla ridotta incidenza di effetti secondari mentre, nel caso di altri antidepressivi, l’incidenza di effetti collaterali richiede un graduale aumento dei dosaggi. Gli studi sulla tollerabilità a breve e a lungo termine che hanno confrontato la venlafaxina con farmaci triciclici e con gli SSRI hanno evidenziato una minore frequenza di comparsa di effetti di tipo anticolinergico rispetto ai triciclici e un’incidenza paragonabile a quella degli SSRI per gli effetti secondari più tipici (nausea, cefalea, insonnia).
Dagli studi sperimentali condotti sulla formulazione a rilascio immediato può quindi essere delineato un profilo clinico della venlafaxina caratterizzato da una potenziale maggiore efficacia nelle forme depressive più gravi e resistenti, da una maggiore rapidità di azione terapeutica con l’impiego di dosi medio-alte, da un alto grado di tollerabilità che conferiscono alla molecola un elevato indice terapeutico. La correlazione dose-risposta e l’elevato indice terapeutico permettono una soddisfacente prevedibilità di risposta rispetto ai dosaggi terapeutici utilizzati. La posologia ottimale della venlafaxina è compresa tra 75 e 225 mg/die, ma dove necessario, per la gravità del quadro clinico può essere aumentata a 250-375 mg/die. Le caratteristiche farmacocinetiche della molecola rendono necessario suddividere la dose pro/die in due somministrazioni giornaliere.
Recentemente è stata effettuata dalla FIS (Fondazione Italiana per lo Studio della Schizofrenia) una indagine conoscitiva su 3200 psichiatri italiani al fine di ottenere delle informazioni sulla modalità di utilizzazione dei farmaci antidepressivi nella pratica clinica quotidiana. Il questionario, di 25 domande che esploravano vari aspetti della terapia antidepressiva, prevedeva un quesito specifico in merito all’indice terapeutico dei farmaci antidepressivi attualmente in commercio. Per ognuno di questi veniva richiesta una valutazione numerica da 1 a 3 in merito rispettivamente alla potenza-efficacia e alla tollerabilità-sicurezza. I risultati relativi a questa valutazione permettono di fare alcune considerazioni in merito alla venlafaxina a confronto con gli altri farmaci antidepressivi (Fig. 2).
I triciclici (TCA) vengono considerati i farmaci di massima potenza ed efficacia ma di bassa tollerabilità. All’estremo opposto alcuni farmaci, valutati come altamente tollerabili, non vengono considerati tuttavia come efficaci antidepressivi. Esiste poi un ristretto gruppo di farmaci che, nell’opinione dei 3200 psichiatri che hanno risposto al questionario, sembrano associare un livello relativamente elevato di efficacia antidepressiva con una ottima tollerabilità. Nell’ordine, questi farmaci sono paroxetina, venlafaxina e fluoxetina. L’indice terapeutico della venlafaxina viene praticamente indicato come il più elevato, quasi alla pari con paroxetina, tra tutti gli antidepressivi attualmente in commercio.
Questo dato è di particolare interesse perché la metodologia utilizzata in questa indagine non rileva i "dati obiettivi" ricavabili dal gran numero di studi controllati disponibili in letteratura, ma una variabile spesso trascurata ma di grande importanza nella clinica che può essere definita come l’indice di gradimento di un farmaco da parte dello psichiatra. L’indice di gradimento di un antidepressivo è una sommatoria di valutazioni soggettive del medico spesso non esattamente formalizzabili che vanno dalla rapidità e intensità della risposta alla scarsità di effetti collaterali nelle condizioni mediche più estreme, dalla flessibilità nei dosaggi alle impressioni soggettive del paziente e così via. Venlafaxina appare dunque essere, alla luce di quanto espresso da un campione altamente rappresentativo di psichiatri italiani, un farmaco ad "alto indice di gradimento".
Venlafaxina a Rilascio Prolungato (RP)
Negli ultimi tre anni è stata prodotta e sperimentata una formulazione di venlafaxina a Rilascio Prolungato allo scopo di migliorare la maneggevolezza, facilitare gli schemi posologici e ampliare lo spettro di azione terapeutica. Questa formulazione è costituita da capsule che contengono microsfere di sostanza attiva che possono essere somministrate in una unica dose giornaliera e vengono assorbite più lentamente della formulazione originaria. Gli studi sperimentali hanno dimostrato caratteristiche farmacocinetiche relative alle concentrazioni plasmatiche e ai tempi di raggiungimento dei massimi livelli ematici che garantiscono un elevato profilo di tollerabilità e hanno suggerito una buona azione terapeutica nei quadri depressivi con ansia associata e nei disturbi d’ansia specifici.
Caratteristiche farmacocinetiche
Gli studi per la valutazione dei parametri farmacocinetici della venlafaxina RP hanno evidenziato che questa nuova formulazione viene assorbita più lentamente nel tratto gastrointestinale rispetto alla forma tradizionale e il tempo per il raggiungimento del picco plasmatico è infatti di circa 6,3 ore dopo somministrazione orale (13,14) rispetto alle 2 ore della forma base.
La biodisponibilità della nuova formulazione di venlafaxina è stata valutata utilizzando somministrazioni singole e multiple di farmaco a lento rilascio confrontate con la forma a rilascio immediato. I risultati di questi studi hanno dimostrato che le concentrazioni massime raggiunte con la forma RP sono inferiori rispetto alla forma base, ma la presenza totale di farmaco nel plasma (AUC o area sotto la curva) è analoga per le due formulazioni sia in relazione alla sostanza madre che al suo principale metabolita attivo, ODV (O-desmetil-venlafaxina). L’impiego della preparazione di venlafaxina a Rilascio Prolungato rispetto alla forma tradizionale non sembra perciò produrre differenze nella quantità totale di farmaco presente nel plasma nelle 24 ore.
L’emivita di eliminazione della preparazione a lento rilascio, che è risultata più lunga (15 ore) rispetto alla forma tradizionale (5 ore), rappresenta in realtà l’emivita di assorbimento piuttosto che l’emivita di distribuzione reale del farmaco a rilascio immediato.
Gli studi che hanno valutato l’influenza della somministrazione al mattino o alla sera delle due diverse formulazioni non hanno evidenziato variazioni diurne dei livelli plasmatici sia della venlafaxina che del suo metabolita attivo ODV. Analogamente, la somministrazione di venlafaxina RP a stomaco pieno o a digiuno non ha mostrato effetti sull’assorbimento o sul profilo farmacocinetico della venlafaxina o dell’ODV (14) .
La caratteristica farmacocinetica che differenzia la formulazione tradizionale da quella a Rilascio Prolungato è rappresentata, come già detto, dal picco plasmatico lievemente più basso della preparazione a lento rilascio e dalla gradualità con la quale viene raggiunto (Fig. 3). Questi dati sono alla base della maggiore tollerabilità della nuova formulazione rispetto a quella a rilascio immediato. Il mantenimento delle concentrazioni plasmatiche ad un livello costante, reso possibile dal rilascio graduale di sostanza attiva, sembra sia alla base dell’ampliamento dello spettro d’azione terapeutica della venlafaxina RP che si è mostrata efficace nel trattamento dell’ansia, associata o meno ai quadri depressivi.
Efficacia clinica nella depressione maggiore
I primi studi per la valutazione della efficacia clinica della venlafaxina RP sono stati condotti su pazienti ambulatoriali affetti da Depressione Maggiore; il confronto è stato effettuato verso placebo, verso la formulazione a rilascio immediato e verso SSRI (fluoxetina e paroxetina).
Uno studio multicentrico controllato con placebo (16) è stato condotto su 191 pazienti ambulatoriali con diagnosi di Depressione Maggiore trattati con venlafaxina RP (n = 91) con dosi comprese tra 75 e 225 mg/die per 8 settimane. Il gruppo di pazienti trattati con venlafaxina RP ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo alla CGI fin dalla seconda settimana di trattamento. Una riduzione statisticamente significativa, rispetto al placebo, del punteggio totale sia della HAM-D (21 items) che della MADRS utilizzate è stata evidenziata a partire dalla quarta settimana di trattamento; inoltre il punteggio dell’item "umore depresso" della HAM-D è risultato ridotto dalla terza settimana.
Un altro studio multicentrico, eseguito su 278 pazienti ambulatoriali con depressione maggiore, ha dimostrato che l’efficacia clinica della venlafaxina RP risultata comparabile a quella della formulazione a rilascio immediato (16) .Anche in questo studio la valutazione dei pazienti è avvenuta attraverso la HAM-D, la MADRS e la CGI e veniva definita "risposta clinica" una riduzione del 50% del punteggio rispetto al basale dopo 12 settimane di trattamento. I dosaggi medi impiegati sono risultati di 115-125 mg/die per la venlafaxina a rilascio immediato con due somministrazioni giornaliere e di 124-140 mg/die in monosomministrazione per la forma a rilascio prolungato.
L’efficacia clinica nel trattamento di pazienti ambulatoriali con depressione maggiore è stata esaminata inoltre in uno studio multicentrico della durata di 8 settimane che ha messo a confronto la venlafaxina RP con la fluoxetina e il placebo (17) ;le dosi utilizzate potevano variare tra 75 e 225 mg/die per la venlafaxina e tra 20 e 60 mg/die per la fluoxetina entrambe in monosomministrazione. Le variabili di efficacia sono state misurate con la HAM-D, la MADRS, la CGI e la HAM-A: sia la venlafaxina RP che la fluoxetina hanno mostrato un’efficacia clinica superiore al placebo nella riduzione dei punteggi totali delle scale di valutazione dopo trattamento alle dosi medie, rispettivamente di 142 e 40 mg/die alla 12a settimana.
Uno studio controllato in doppio cieco ha confrontato l’efficacia della venlafaxina RP con paroxetina nel trattamento della durata di otto settimane in pazienti ambulatoriali con diagnosi di Depressione Maggiore (18) .Dei 318 soggetti, il primo gruppo (n = 82) è stato trattato con 75 mg di venlafaxina RP, il secondo gruppo (n = 75) con 150 mg di venlafaxina RP, il terzo (n = 80) con 20 mg di paroxetina ed il quarto (n = 81) con placebo. Anche se in questo studio va rilevato un insolito alto tasso di risposta al placebo, i risultati hanno evidenziato una maggiore efficacia della venlafaxina RP al dosaggio di 75 mg/die rispetto al trattamento con paroxetina fin dalla prima settimana di valutazione con la HAM-D e la MADRS.
Efficacia clinica nella depressione con ansia
Alcuni studi condotti con venlafaxina a rilascio immediato avevano dimostrato un potenziale effetto della molecola sui sintomi d’ansia severa associata alla condizione depressiva di base. Una meta-analisi pubblicata nel 1998 di sei studi controllati (tre con placebo, due con imipramina e uno con trazodone) ha messo in evidenza una maggiore efficacia della molecola rispetto al placebo nel ridurre i sintomi ansiosi in pazienti con depressione (19) .L’analisi di questo studio ha valutato le variabili di efficacia relative ai punteggi dell’item "ansia psichica" e del Fattore Ansia-Somatizzazione della HAM-D. Va tuttavia rilevato che il disegno degli studi analizzati era centrato sulla valutazione della sintomatologia depressiva e non in modo specifico sulle eventuali modificazioni della sintomatologia ansiosa. Parallelamente alla pubblicazione di questa meta-analisi, è stato pubblicato un altro studio che, nell’ambito dei pazienti sottoposti a trattamento antidepressivo con venlafaxina a rilascio immediato affetti da Depressione Maggiore e trattati con venlafaxina, ha distinto un sottogruppo che presentava un punteggio di almeno 2 all’item "ansia psichica" della HAM-D. La valutazione dell’efficacia sulla dimensione ansia ha fatto riferimento all’analisi dei punteggi dello stesso item e dei punteggi del Fattore Ansia-Somatizzazione estratto dalla HAM-D. Secondo le variabili analizzate si è osservato un miglioramento della componente ansiosa nei pazienti depressi trattati con venlafaxina (20) .
La possibilità che la venlafaxina nella sua nuova formulazione a Rilascio Prolungato fosse efficace nell’ansia associata a depressione e che fosse significativamente superiore sia alla venlafaxina a rilascio immediato che ad altri antidepressivi è stata studiata sistematicamente in una serie di studi controllati.
Nel lavoro di Feighner e Coll. (1998) (21) vengono riportati i risultati sulla sintomatologia ansiosa di tre studi precedentemente descritti ed eseguiti su pazienti ambulatoriali con depressione maggiore (15,16,18) .Nel primo di questi studi la venlafaxina a Rilascio Prolungato ha favorito una significativa riduzione del punteggio dell’item "ansia psichica" della HAM-D rispetto al placebo. Nel gruppo di pazienti con ansia definita "moderata" al baseline (punteggio dell’item "ansia psichica" della HAM-D = 2) il miglioramento si evidenziava dalla 4a alla 12a settimana di trattamento e nel gruppo di pazienti con un livello di ansia "severa" al baseline (punteggio dell’item "ansia psichica" della HAM-D = 3) si evidenziava un miglioramento significativo rispetto al placebo dalla 6a alla 12a settimana. Va rilevato, inoltre, che la riduzione dell’item "ansia psichica", anche se non in modo statisticamente significativo, era più evidente nel gruppo trattato con venlafaxina a Rilascio Prolungato rispetto alla formulazione tradizionale, sia per i pazienti con ansia moderata che severa. Sull’item "ansia psichica" entrambe le formulazioni hanno prodotto un miglioramento significativo rispetto al placebo a partire dalla 4a settimana di trattamento: tale miglioramento è risultato di maggiore entità nel gruppo trattato con venlafaxina RP. Nel secondo studio sono stati selezionati pazienti che presentavano alla HAM-D il sintomo "ansia psichica" = 2; 77 appartenevano al gruppo trattato con venlafaxina RP (di questi 25 presentavano ansia severa) e 84 al gruppo trattato con placebo (35 dei quali presentavano ansia severa). L’analisi dei dati ha messo in evidenza che, anche in questo caso i pazienti trattati con venlafaxina RP mostravano una significativa riduzione della sintomatologia ansiosa rispetto al placebo.
Il terzo studio controllato è stato eseguito confrontando venlafaxina RP, alle dosi di 75 e 150 mg/die, con paroxetina somministrata a 20 mg/die. Nel gruppo di pazienti che presentava ansia moderata al basale (valutato con l’item "ansia psichica" della HAM-D) la venlafaxina RP è risultata più efficace sia del placebo che della paroxetina nel ridurre i punteggi della variabile studiata. In particolare nel gruppo trattato con venlafaxina RP 75 mg/die la differenza è risultata significativa dalla 6a settimana rispetto al placebo e dalla 8a settimana rispetto alla paroxetina (23) .
Un ulteriore studio multicentrico controllato con placebo ha confrontato la venlafaxina a Rilascio Prolungato, nell’ansia associata a depressione, con la fluoxetina (17) .La valutazione della sintomatologia ansiosa è stata eseguita attraverso la HAM-A definendo come "responders" i pazienti che presentavano una riduzione di almeno il 50% del punteggio totale rispetto al valore basale. La percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento con venlafaxina RP è stata significativamente superiore al placebo fin dalla 3a settimana di terapia. Al termine dello studio, vale a dire alla 12a settimana, il numero di pazienti che avevano presentato un miglioramento della sintomatologia ansiosa con la venlafaxina era superiore in modo significativo anche rispetto al gruppo trattato con fluoxetina (Fig. 4). Risultati analoghi sono stati confermati da un recente studio controllato con placebo che ha confrontato venlafaxina RP con fluoxetina su pazienti ambulatoriali con Depressione Maggiore e ansia associata (22) .Anche in questo caso la venlafaxina RP è risultata superiore alla fluoxetina al termine del trattamento.
L’analisi comparativa dell’azione della venlafaxina RP negli studi controllati sono indicativi di una sua buona efficacia sulla componente ansiosa associata ai disturbi depressivi maggiori. Vanno effettuate tuttavia alcune considerazioni. La prima è che in tre di questi studi la valutazione dell’ansia è stata effettuata analizzando gli item della HAM-D mentre in un solo studio è stata utilizzata la HAM-A specifica per l’ansia. La seconda considerazione è che in tutti gli studi controllati disponibili l’effetto differenziale sulla componente ansiosa della venlafaxina RP rispetto ai farmaci di confronto si verifica tra la 4a e la 12a settimana. Va sottolineato che si fa riferimento alla efficacia differenziale e non all’efficacia assoluta sui sintomi ansiosi che, al contrario, si manifesta più precocemente, sia con venlafaxina RP che con i farmaci di confronto.
Efficacia clinica nel disturbo d’ansia generalizzata
I risultati della nuova formulazione di venlafaxina a Rilascio Prolungato sui sintomi d’ansia hanno assunto particolare rilevanza clinica dopo la dimostrazione sperimentale, attraverso studi controllati con placebo, della sua efficacia nel trattamento del Disturbo d’Ansia Generalizzata (GAD). Questo quadro sindromico è uno dei principali disturbi d’ansia e colpisce circa il 5% della popolazione generale. Sulla base di recenti studi controllati la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato negli Stati Uniti l’indicazione specifica della venlafaxina a Rilascio Prolungato per il trattamento del Disturbo d’Ansia Generalizzata come unico antidepressivo con provata efficacia nel GAD.
Il primo di questi studi ha confrontato l’efficacia ansiolitica della venlafaxina RP rispetto al placebo a dosaggi compresi tra 75 e 225 mg/die per un trattamento a breve termine di 8 settimane. Sono stati arruolati 377 pazienti affetti da GAD secondo i criteri del DSM-IV per i quali era stato escluso un Disturbo Depressivo Maggiore. Le principali variabili di efficacia erano rappresentate dal punteggio totale della HAM-A, dai fattori "ansia psichica" e "ansia somatica" della HAM-A e dagli item "gravità" e "miglioramento" della CGI. I risultati ottenuti al termine dello studio hanno evidenziato una maggiore efficacia della venlafaxina RP rispetto al placebo nel miglioramento dei sintomi ansiosi, con differenze significative tra i due gruppi per tutte le variabili analizzate (24) .Uno studio analogo ha valutato l’efficacia a breve e a lungo termine della venlafaxina RP nel trattamento del GAD su 251 pazienti senza altri disturbi psichiatrici concomitanti. La valutazione dell’efficacia clinica, eseguita fino alla 24a settimana, ha confermato i dati emersi nello studio precedente e ha rilevato l’utilità della venlafaxina RP nel trattamento a lungo termine del GAD (25) .
In un altro studio, sempre eseguito su pazienti affetti da GAD, la venlafaxina RP è stata confrontata con placebo e buspirone. In questo caso i 405 pazienti sono stati trattati o con venlafaxina RP alle differenti dosi di 75 mg o 150 mg in unica somministrazione giornaliera o con 10 mg di buspirone. Sono stati evidenziati miglioramenti significativi rispetto al baseline per molte delle variabili analizzate (punteggio totale della HAM-A, del fattore "ansia psichica" della HAM-A, degli item "gravità" e "miglioramento" della CGI). In particolare il trattamento con venlafaxina RP ha mostrato dei miglioramenti significativamente superiori al placebo e maggiori del buspirone nell’item "umore ansioso" della HAM-A e nel fattore ansia della HAD (Hospital Anxiety and Depression Scale) (Fig. 5). Anche se entrambe le dosi utilizzate hanno fornito risultati superiori al placebo e, per alcune variabili, superiori al buspirone, la dose di venlafaxina da preferire dovrebbe essere risultata quella di 75 mg/die (26) .
La dimostrazione dell’efficacia della venlafaxina RP nel GAD rinforza e conferma quanto rilevato negli studi sull’ansia associata a depressione. L’ansia generalizzata dimostra infatti di essere un target specifico per la venlafaxina RP suggerendo un’azione selettiva sui meccanismi patofisiologici dell’ansia indipendentemente da quelli caratteristici della depressione. Vi è dunque motivo di ritenere che la venlafaxina RP nelle depressioni ansiose agisca ad un doppio livello sui meccanismi relativamente indipendenti che sono alla base dell’ansia e della depressione.
Tollerabilità
Il profilo di tollerabilità della venlafaxina è stato delineato sulla base dei dati di un ampio numero di soggetti trattati con questo farmaco nel corso dei vari studi sperimentali effettuati. I dati emersi hanno evidenziato una bassa incidenza di drop-out in corso di trattamento per la comparsa di eventi avversi, un relativo alto indice terapeutico e una possibile maggiore incidenza di effetti indesiderati alle dosi più alte.
Dalla revisione dei dati sugli effetti secondari, che ha riguardato 2897 pazienti trattati con venlafaxina, sono emerse caratteristiche che, per alcuni aspetti, avvicinano la venlafaxina agli SSRI mentre la differenziano nettamente dai triciclici (21,27) .Gli effetti indesiderati più frequenti, riferiti dai pazienti trattati con la venlafaxina, sono rappresentati infatti da nausea, insonnia, vertigini, sonnolenza, stipsi e sudorazione. Per la maggior parte degli effetti indesiderati che compaiono nelle prime fasi della terapia con la venlafaxina (nausea, sonnolenza, sudorazione, agitazione, anomalie della eiaculazione) è stata rilevata una correlazione dose-dipendente; inoltre la frequenza e l’intensità di comparsa di tali effetti è correlata alla dose iniziale della venlafaxina e alla velocità di aumento della posologia piuttosto che alla dose finale raggiunta. Va rilevato infatti che, dopo la prima settimana di trattamento, con la progressiva stabilizzazione delle concentrazioni plasmatiche del farmaco, si assiste ad una riduzione degli effetti indesiderati con un progressivo "adattamento" all’effetto lamentato da parte dei pazienti.
Questi dati assumono una particolare rilevanza alla luce delle analisi della tollerabilità della venlafaxina a Rilascio Prolungato. Queste valutazioni sono state effettuate su 728 pazienti trattati con la venlafaxina RP in studi clinici a breve e a lungo termine e sono state confrontate con i dati di tollerabilità e sicurezza relativi ai pazienti trattati con la venlafaxina a rilascio immediato (28) .La metanalisi di questi studi ha evidenziato una minore percentuale di interruzione del trattamento con la formulazione a Rilascio Prolungato (31%), sia rispetto al placebo (37%) che rispetto alla preparazione tradizionale (52 %). Tali interruzioni della terapia, sia per mancanza di efficacia che per eventi avversi sono risultate più basse con la venlafaxina RP (rispettivamente 6% e 12%) piuttosto che con la venlafaxina a rilascio immediato (rispettivamente 11% e 18%).
Per quanto riguarda la comparsa dei più comuni effetti indesiderati è stata rilevata una minore incidenza di nausea, vertigini, insonnia, nervosismo, e sonnolenza nei pazienti trattati con la venlafaxina RP.
Il profilo di tollerabilità della venlafaxina RP è stato confrontato anche rispetto alla paroxetina in uno studio in cui sono stati arruolati più di 320 pazienti suddivisi in quattro gruppi e trattati con venlafaxina RP 75 mg/die, venlafaxina RP 150 mg/die, paroxetina 20 mg/die o placebo (18) .Oltre ad aver confermato l’elevato grado di sicurezza della venlafaxina RP, i dati emersi da questo studio hanno evidenziato che la percentuale di interruzione del trattamento per qualsiasi motivo è stata inferiore nel gruppo trattato con venlafaxina RP a 75 mg/die rispetto al gruppo trattato con paroxetina (Tab. I). È stato evidenziato, inoltre, che l’incidenza della nausea conseguente alla somministrazione della venlafaxina RP 75 mg/die era inferiore, durante tutto il periodo di asservazione, alla paroxetina e appariva, dopo la prima settimana di trattamento, paragonabile al placebo.
Tab. I.
Motivi di interruzione della terapia in pazienti trattati con venlafaxina
capsule a Rilascio Prolungato, paroxetina o placebo 18.
Percent incidence of most frequent side effects during treatment with
venlafaxine XR and immediate release venlafaxine 18.
| Numero e (%) di pazienti | ||||
| Venlafaxina a Rilascio Prolungato |
||||
| Motivi di interruzione | placebo (N = 83) |
75 mg (N = 83) |
150 mg (N = 82) |
PAROXETINA (N = 81) |
| Qualsiasi motivo | 24 (29) | 17 (20) | 29 (35) | 28 (35) |
| Eventi avversi | 3 (4) | 5 (6) | 10 (12) | 7 (9) |
| Paziente non tornato al controllo | 4 (5) | 3 (4) | 5 (6) | 0 |
| Richiesta del paziente | 3 (4) | 1 (1) | 3 (4) | 4 (5) |
| Insoddisfacente risposta | 13 (16) | 6 (7) | 9 (11) | 13 (16) |
| Violazione del protocollo | 0 | 0 | 0 | 2 (2) |
| Altri eventi | 1 (1) | 2 (2) | 2 (2) | 2 (2) |
Dai risultati di questi studi emerge un profilo di tollerabilità della venlafaxina a Rilascio Prolungato superiore a quello della formulazione a rilascio immediato. Come è stato sottolineato nella sezione relativa ai dati di farmacocinetica, una possibile spiegazione di questa evidenza può essere ricondotta alle concentrazioni plasmatiche più costanti, che si ottengono con la nuova formulazione di venlafaxina. Un dato a sostegno di questa ipotesi deriva da uno studio eseguito su volontari sani che hanno assunto diverse dosi di venlafaxina somministrate per vie differenti. I sottogruppi sono stati trattati con placebo, con 10 mg di venlafaxina per via endovenosa, con 50 mg di venlafaxina a rilascio immediato per via orale e, infine, con 75 mg di venlafaxina a Rilascio Prolungato per via orale. Attraverso una valutazione visoanalogica soggettiva della gravità e della rapidità di insorgenza della nausea, è stato riscontrato che essa era di intensità maggiore e compariva più precocemente nei pazienti che avevano ricevuto il farmaco per via endovenosa, mentre, nei soggetti che avevano assunto la formulazione a lento rilascio, la stessa si manifestava più tardivamente e con una minore intensità (28) .
Maneggevolezza e dosaggi
La minore incidenza di effetti secondari, il maggiore adattamento ad essi, la minore rapidità di comparsa e la minore intensità dei disturbi osservati con la venlafaxina a Rilascio Prolungato, suggeriscono una serie di considerazioni in merito all’impiego clinico di questa nuova formulazione in termini di maneggevolezza e dosaggi consigliati.
Come si è visto la maggior parte dei vantaggi possono essere ricondotti alle sue caratteristiche farmacocinetiche che permettono di effettuare una terapia efficace anche con dosaggi medio-bassi e con una unica somministrazione unica giornaliera. Questo, nella pratica clinica quotidiana, consente e facilita il trattamento di un ampio numero di pazienti che, per la limitata gravità della sintomatologia (depressioni lievi o medie) o per la necessità di trattamenti prolungati (quadri depressivi con ansia associata o disturbi ansiosi persistenti), richiedono una terapia di tipo ambulatoriale. In questi casi, è di particolare importanza la possibilità di impostare uno schema terapeutico che possa risultare efficace fin dalle prime somministrazioni e senza la necessità di raggiungere le dosi terapeutiche con aumenti progressivi dei dosaggi. Spesso, infatti, la complessità dello schema terapeutico riduce l’adesione del paziente alla terapia prescritta e può far commettere errori nell’assunzione o riduzioni volontarie del numero delle compresse da assumere.
Questi aspetti, associati alla buona tollerabilità e alla somministrazione unica giornaliera, facilitano con molta probabilità la compliance al trattamento da parte del paziente ambulatoriale.
Per quanto riguarda i dosaggi e le modalità di somministrazione è opportuno iniziare il trattamento con 75 mg/die da assumere al mattino o alla sera, preferenzialmente dopo i pasti e ripetere l’assunzione il giorno seguente alla stessa ora. In base alle caratteristiche del quadro clinico, alla gravità della sintomatologia e alla risposta al trattamento, le dosi possono essere aumentate fino a 225 mg/die in unica somministrazione. Va sottolineato che i dosaggi compresi tra 75 e 150 mg/die hanno fornito i "massimi benefici", in termini di efficacia clinica per i disturbi trattati (depressioni con ansia lievi o moderate), e i "minimi costi", in termini di effetti indesiderati.
Discussione
L’analisi critica dei dati disponibili sulla venlafaxina RP permette di fare alcune considerazioni.
Azione nelle depressioni lievi-moderate
Nell’ambito dei disturbi trattati dallo psichiatra le forme inquadrabili come lievi o moderate rappresentano nettamente l’evenienza più frequente. A prescindere dal loro inquadramento diagnostico categoriale (episodio depressivo maggiore, distimia, disturbi depressivi NAS) queste forme depressive hanno alcune caratteristiche in comune. Anzitutto, si tratta di forme dove non vi è una grave compromissione del funzionamento lavorativo, scolastico, familiare o sociale. In particolare, lo stato depressivo rende più faticoso e difficile lo svolgimento di un’attività lavorativa senza tuttavia comprometterla in modo decisivo. In secondo luogo in queste forme di depressione moderata prevalgono i vissuti depressivi (ad esempio tristezza e anedonia) sui comportamenti (ad esempio rallentamento o agitazione). Infine i classici sintomi somatici della depressione sono presenti in forma sfumata e relativamente tollerabili (alterazioni del sonno e dell’appetito, somatizzazioni dolorose ecc.).
Le forme depressive lievi-moderate vengono sempre trattate in regime ambulatoriale ma richiedono una "personalizzazione" della terapia in funzione delle loro caratteristiche specifiche. Condizione primaria è l’ottimizzazione della tollerabilità. Mentre, infatti, nel trattamento delle depressioni gravi, spesso ospedalizzate, la presenza di disturbi secondari, legati ai dosaggi elevati in genere utilizzati, ha un peso secondario rispetto all’efficacia, ciò non si verifica nel caso delle depressioni lievi-moderate. In queste forme è richiesta, infatti, una interferenza minima o nulla degli effetti secondari sullo svolgimento delle normali attività quotidiane. La venlafaxina RP per la sua specifica farmacocinetica ha mostrato, negli studi controllati, una migliore tollerabilità ai dosaggi di 75-150 mg/die rispetto alla forma a rilascio immediato ma anche rispetto ai farmaci antidepressivi di confronto utilizzati negli sudi controllati. In particolare, il confronto con fluoxetina e paroxetina ha mostrato un più alto indice di tollerabilità a parità di efficacia. È opportuno ricordare che alle dosi di 75-150 mg la venlafaxina ha un profilo farmacodinamico prevalentemente serotoninergico, mentre, ai dosaggi superiori l’attività noradrenergica si fa progressivamente vieppiù evidente (Fig.1). Va infine sottolineato come la somministrazione in monodose ne faciliti ulteriormente l’impiego nei trattamenti delle forme depressive moderate in cui il paziente continua a svolgere anche se in misura ridotta una attività lavorativa.
Azione nelle depressioni ansiose
Una componente "ansiosa" è riscontrabile in gran parte dei disturbi dello spettro depressivo. Era comune, in passato, la diagnosi di "depressione ansiosa" come espressione sintetica descrittiva di una frequente condizione psicopatologica. Il DSM-III e il DSM-III-R nella nosografia dei disturbi depressivi non avevano volutamente considerato questa categoria diagnostica ma, nella descrizione dei sintomi caratteristici dei vari disturbi depressivi, avevano incluso sintomi riscontrabili anche nell’ansia generalizzata. Il DSM-IV, sulla base dell’evidenza clinica, ha reintrodotto la categoria diagnostica della Depressione Ansiosa.
L’ansia che si accompagna ai quadri depressivi può essere considerata come un sintomo che ha origini patofisiologiche comuni con quelle della depressione o come un fenomeno secondario e reattivo a quest’ultima. Un disturbo depressivo può essere preceduto da un periodo in cui i sintomi d’ansia sono dominanti. In altri casi, la sintomatologia ansiosa compare solo in un secondo tempo, quando già erano presenti i sintomi "caratteristici" della depressione. Altre volte ansia e depressione appaiono intimamente collegate come espressione di una matrice comune. In questi casi può essere difficile un inquadramento "categoriale" preciso del caso clinico e una diagnosi differenziale tra GAD con sintomi depressivi e una Distimia con rilevante componente ansiosa. D’altra parte, la soluzione di formulare diagnosi di comorbidità tra GAD e Disturbo Depressivo è poco soddisfacente perché presuppone arbitrariamente che si tratti di entità morbose indipendenti. Viene dunque al clinico la tentazione diagnostica di inquadrare, come nel passato, la gran parte dei casi nella categoria, ora ufficialmente autorizzata dal DSM-IV, della depressione ansiosa.
Una interessante caratteristica dell’ansia associata alla depressione è che essa è molto più frequente e accentuata nelle forme depressive lievi o moderate rispetto alle forme di maggiore gravità. In queste ultime, soprattutto se hanno le caratteristiche dell’episodio depressivo grave con caratteri melancolici, l’ansia è spesso assente o di moderata entità. Al contrario, nelle depressioni moderate, quasi sempre fa parte integrante del quadro clinico e si presenta spesso, come una conseguenza della consapevolezza della propria riduzione di efficienza e del mutamento della propria visione del mondo in senso depressivo. Usualmente, il medico, in queste condizioni di depressione ansiosa, associa al trattamento antidepressivo di base una terapia benzodiazepinica per ottenere il controllo terapeutico di entrambe le componenti del quadro clinico. Ovviamente la terapia con benzodiazepine associate non è la soluzione ottimale in quanto il risultato terapeutico sulla componente ansiosa andrebbe raggiunto, almeno teoricamente, in monoterapia antidepressiva.
La venlafaxina a Rilascio Prolungato, sulla base degli studi controllati disponibili, sembra avere le caratteristiche specifiche di riuscire ad agire sia sulla componente depressiva che su quella ansiosa. Il farmaco ha dimostrato, infatti, un’attività selettiva sulla componente ansiosa della depressione superiore sia alla paroxetina e alla fluoxetina che alla formulazione a rilascio immediato. Sulla base di questi dati la venlafaxina RP appare come un farmaco di prima scelta nel trattamento delle depressioni associate ad una componente ansiosa particolarmente accentuata.
Gli studi controllati della venlafaxina RP sui sintomi ansiosi della depressione si prestano inoltre ad alcune particolari considerazioni. L’azione sui sintomi ansiosi non sembra essere immediata, come avviene nel trattamento con benzodiazepine (BDZ), ma ritardata di qualche settimana rispetto all’inizio della terapia. Ciò suggerisce che l’azione antiansia della venlafaxina RP non sia semplicemente sintomatica ma che si eserciti sui meccanismi patogenetici basali (recettoriali) dell’ansia associata a depressione. La latenza dell’effetto terapeutico sull’ansia di questa formulazione è, infatti, sovrapponibile a quella dell’effetto sulla componente depressiva. Di particolare interesse è il fatto che, a parità di dosaggi, la venlafaxina RP appare essere più efficace della molecola base sui sintomi ansiosi. Questa differente azione sull’ansia può essere attribuita solo alla differente farmacocinetica dei due prodotti e suggerisce la possibilità che una concentrazione plasmatica più stabile e costante favorisca e potenzi quei processi di modulazione e di adattamento recettoriale che sono alla base del processo terapeutico.
Azione nel GAD
Esiste una letteratura abbastanza ampia sul trattamento del GAD con farmaci antidepressivi. Imipramina, clorimipramina e altre molecole antidepressive hanno dimostrato un’efficacia uguale o superiore alle BDZ nel trattamento del GAD a medio e lungo termine con tempi di latenza sovrapponibili a quelli degli effetti antidepressivi. La venlafaxina RP è il primo farmaco antidepressivo che, a seguito di studi controllati che ne hanno dimostrato l’efficacia, è stato autorizzato dalla FDA per il trattamento del GAD.
Gli studi hanno tuttavia evidenziato che i tempi di latenza terapeutica necessari per ottenere l’effetto sull’ansia sono analoghi a quelli dell’azione antidepressiva; ne consegue che in molti casi, almeno in fase iniziale, può essere necessaria la somministrazione di BDZ. Data, tuttavia, la dimostrata azione di venlafaxina RP sui meccanismi patogenetici del GAD, l’eventuale somministrazione di BDZ in associazione può essere scalata progressivamente a partire dalla 3a-4a settimana di trattamento. Un altro aspetto da considerare, comune al trattamento con altri farmaci antidepressivi, è che l’azione della venlafaxina RP sembra essere più selettiva sulla componente "psichica" rispetto alla componente "somatica" dell’ansia, contrariamente alle BDZ che agiscono efficacemente su entrambe. D’altra parte, i farmaci antidepressivi e la venlafaxina RP in particolare permettono di evitare i problemi legati al trattamento tradizionale del GAD con BDZ. L’azione sintomatica di queste ultime, i conseguenti problemi legati alla necessità di protrarre a lungo termine il trattamento e le quasi costanti ricadute alla sospensione, suggeriscono la venlafaxina RP come terapia di prima scelta nel GAD.
Conclusioni
L’esperienza ricavata dagli studi clinici con venlafaxina RP, conferma quanto già osservato in precedenza con altri prodotti a rilascio prolungato. Le forme a rilascio prolungato e le forme a rilascio immediato di una medesima molecola quasi sempre presentano un profilo di azione clinica in qualche misura differenziato. Ciò è interessante perché teoricamente il medesimo profilo di azione farmacodinamica e il medesimo livello di potenza terapeutica a parità di dosaggio dovrebbero rendere le due forme sovrapponibili in termini di efficacia e tollerabilità, a parte l’ovvia maggiore maneggevolezza delle forme a rilascio prolungato che permettono il trattamento in monodose giornaliera. Spesso, infatti, il motivo principale per commercializzare una forma a rilascio prolungato di una medesima molecola è quello di una maggiore compliance al trattamento. La venlafaxina RP sembra, invece, avere caratteristiche che ne suggeriscono un posizionamento particolare. La migliore tollerabilità, la sua azione più selettiva sull’ansia che si accompagna quasi costantemente alle depressioni lievi e moderate ai dosaggi di 75-150 mg/die, ne indicano un impiego specifico per un’ampia fascia di pazienti ambulatoriali con capacità di funzionamento non ancora gravemente compromesse.
Queste indicazioni vengono dai risultati degli studi controllati e riflettono differenze, rispetto alla venlafaxina a rilascio immediato e ad altri farmaci antidepressivi, essenzialmente di tipo statistico. I risultati sono quindi per ora solo indicativi e attendono conferme dagli studi in aperto post-marketing che sono per ora carenti. Mancano soprattutto ancora osservazioni in merito alle caratteristiche specifiche dei quadri ansiosi che rispondono in modo più selettivo al trattamento. I dati disponibili sono, infatti, in gran parte relativamente aspecifici e non fanno riferimento alle diverse forme di "attivazione" che si accompagnano agli stati depressivi e che vengono accomunati nella categoria generica di "stati d’ansia". Mancano anche dati relativi all’azione "sedativa" a brevissimo termine di venlafaxina RP che si riscontra clinicamente in una discreta percentuale di casi trattati. Le caratteristiche farmacocinetiche del prodotto suggeriscono la possibilità che la venlafaxina RP abbia un’azione sedativa rapida e costante (indipendente dalla sua azione ansiolitica di base) superiore a quella della venlafaxina a rilascio immediato, ma ciò va confermato sperimentalmente.