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A. PALMA, P. PANCHERI - Vol. 10, March 2004, Issue 1

Testo Immagini Bibliografia Summary Indice

Terapia del dolore con farmaci antidepressivi
Focus sulla venlafaxina
Antidepressant drugs in the treatment of somatic pain
Focus on venlafaxine

Fig. 1. I fattori che influenzano la risposta al dolore. Pancheri et al., 1990.
Factors influencing pain response (Pancheri P. 1990)

Tab. I. Definizione e caratteristiche cliniche del dolore cronico (tradotta da: Task Force sulla Tassonomia IASP 1994).
Definition and clinical characteristics of chronic pain (translated from the Task Force on IASP Taxonomy, 1994).

Definizione sintomo dolore

Caratteristiche cliniche

Dolore

Una spiacevole sensazione associata ad un esperienza emotiva con attuale o potenziale danno tissutale o descritto in termini di simil-lesione

Allodinia

Dolore dovuto ad uno stimolo che normalmente non genera dolore

Disestesia

Una spiacevole anormale sensazione sia spontanea che evocata

Iperalgesia

Un’aumentata risposta a stimoli che normalmente sono dolorosi

Anestesia dolorosa

Dolore in una regione che è anestetizzata

Nocicettore

Un recettore con specifica sensibilità a stimoli dannosio a stimoli che potrebbero divenire dannosi se prolungati

Dolore neuropatico

Dolore innescato o causato da una lesione primaria o da disfunzione nel sistema nervoso

Tab. II. Alcuni farmaci antidepressivi attualmente con più ampia diffusione nella pratica clinica e casistica degli studi clinici che hanno considerato la loro efficacia nella terapia del sintomo dolore. Dati ricavati da una ricerca nella banca dati del National Library of Medicine (PubMed) nel periodo compreso tra il 1975-2003.
Some antidepressant drugs currently with more diffusion in the clinical practice and case series of clinical studies that considered their efficacy in the treatment of pain. Data derived from the National library of Medicine (PubMed) databank between 1975 and 2003.

Molecola Antidepressiva

Studi clinici

Studi clinici controllati doppio cieco vs Placebo

Antidepressivi con struttura eterociclica (TCA)

Amitriptilina

77

37

Clorimipramina

9

5

Desimipramina

11

10

DOTIEPINA

4

3

Imipramina

15

9

Nortriptilina

10

7

Trimipramina

5

1

Antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Citalopram

6

5

Fluoxetina

9

9

Fluvoxamina

4

1

Paroxetina

8

3

Sertralina

6

5

Antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina (SNRI)

Duloxetina

2

1

Venlafaxina

4

4

Antidepressivi noradrenergico e serotoninergico specifico (NaSSA)

Mirtazapina

2

0

Antidepressivi inibitori della ricaptazione della noradrenalina (NARI)

Reboxetina (NARI)

1

1

Antidepressivi inibitori monoaminossidasi (IMAO)

Moclobemide

3

2

Tranilcipromina

0

0

Totale studi

176

103

Tab. III. Studi clinici controllati verso placebo con dimostrata efficacia dell’amitriptilina sul dolore. La tabella illustra una casistica limitata agli studi a favore dell’amitriptilina, riporta i dosaggi giornalieri del farmaco, le diagnosi e gli strumenti di valutazione di ciascun protocollo utilizzato negli studi inclusi nella revisione. Clinical controlled studies versus placebo with demonstrated efficacy of amitrityline in pain. The table shows only studies where results favoured amitrityline over placebo, and reports daily drug doses, diagnoses and assessment tools of each protocol of the studies included in this review.

Studio

Soggetti

Dosaggi mg/die

Sindrome dolorosa

Valutazione Dolore

Lynch ME, et al. 2003;

20

5 mls (1%)

Neuropatia

MPQ; VAS

Kalso E, et al. 1996

15

25-100 mg

Neuropatia in pz con CA mammario

MPQ; VAS; nDAD

Rizzatti-Barbosa CM, et al. 2003

12

25 mg

Dolore articolare Temporomandibolare

VAS

Bendtsen L, et al. 2000; 1996

33

75 mg

Cefalea Cronica Muscolo-Tensiva

ieTM; ES2;

35

Cefalea Cronica Muscolo-Tensiva

DEC; FEC

40

(soppressione esterocettiva muscolo temporale)

Indaco A, et al. 1988

36

25 mg

Cefalea in pz Parkinsoniani

IG

Graff-Radford SB, et al. 2000

49

Neuralgia Post-Erpetica

MPQ; VAS

Watson CP, et al. 1982

24

75 mg

Bowsher D. 1997

62

25 mg

iPD

Hannonen P, et al. 1999

130

25-37,5 mg

Fibromialgia

VAS; NHP; SFDS

Goldenberg D, et al. 1996

99

25 mg

VAS; FIQ

Rajagopalan M, et al. 1998

40

25-75 mg

Colon Irritabile

mcg

Vrethem M, et al. 1997

37

75 mg

Polineuropatia diabetica e non diabetica

sidg; sdt

Rani PU, et al. 1996

59

25 mg

Reumatismo Cronico

mcg;id; sdt

McQuay HJ, et al. 1992

211

25 mg

Dolore Cronico

Scudds RA, et al. 1989

36

Fibrosite

Leijon G, et al. 1989

15

75 mg

Dolore Post-Stroke

VeAS

Pheasant H, et al. 1983

Lombosciatalgia

19/37 = 51% Studi di evidenza di efficacia clinica sul dolore (in PubMed) / totale studi controllati su amitriptilina (in PubMed) (Studi Clinici Controllati Verso Placebo Doppio Cieco)

Legenda: MPQ = McGill Pain Questionnaire; VAS = Visual Analog Scales; VeAS = Verbal Analog Scales; ndad = number of Daily Activities Disturbed by the pain; ieTM = indice elettromiografico Tensione Muscolare; ES2 = Exteroceptive Suppression period; DEC = Durata Episodi Cefalalgici; FEC = Frequenza Episodi Cefalalgici; IG = Indice Gravità (intensità per numero di giorni con cefalea); iPD = indice Prevalenza Dolore; NHP = Nottingham Health Profile; SFDS = Sheehan Functional Disability Scale; FIQ = Fibromyalgia Impact Questionnaire; mcg = miglioramento clinico globale; sidg = stima intensità dolore giornaliero; sdt = stima dolore totale; id = intensità dolore

Tab. IV. Studi clinici controllati verso placebo con dimostrata efficacia della clorimipramina sul dolore. La tabella illustra una casistica limitata agli studi in favore della clorimipramina, riporta i dosaggi giornalieri del farmaco, le diagnosi e gli strumenti di valutazione di ciascun protocollo utilizzato negli studi inclusi nella revisione.
Clinical controlled studies versus placebo with demonstrated efficacy of clomipramine in pain. The table shows only studies where results favoured clomipramine over placebo, and reports daily drug doses, diagnoses and assessment tools of each protocol of the studies included in this review.

Studio

Soggetti

Dosaggi mg/die

Sindrome dolorosa

Valutazione Dolore

Treves R, et al. 1991

68

75 mg

Lombosciatalgia

Panerai AE, et al. 1990

Dolore Centrale

Langemark M, et al. 1990

114

Cefalea

VAS

3/5 = 60% Studi di evidenza di efficacia clinica sul dolore (in PubMed)/totale studi controllati su clorimipramina (in PubMed) (Studi Clinici Controllati Verso Placebo Doppio Cieco)

Legenda: VAS = Visual Analog Scales

 

Tab. V. Studi clinici controllati verso placebo con dimostrata efficacia della desimipramina sul dolore. La tabella illustra una casistica limitata agli studi in favore della desimipramina, riporta i dosaggi giornalieri del farmaco, le diagnosi e gli strumenti di valutazione di ciascun protocollo utilizzato negli studi inclusi nella revisione.
Clinical controlled studies versus placebo with demonstrated efficacy of desipramine in pain. The table show only studies where results favoured desipramine over placebo, and reports daily drug doses, diagnosis and assessment tools of each protocol of the studies included in this review.

Studio

Soggetti

Dosaggi mg/die

Sindrome dolorosa

Valutazione Dolore

Raja SN, et al. 2002

76

63 mg

Neuralgia Post-Erpetica

sdt; id

Kishore-Kumar R, et al. 1990

26

167 mg

Coquoz D, et al. 1993

10

75 mg

Soglia Dolore

sds

Riflesso Polisinaptico R-III

Max MB, et al. 1992; 1991

168

111 mg

Neuropatia diabetica

sdt

 

20

201 mg

5/10 = 50% Studi di evidenza di efficacia clinica sul dolore (in PubMed) / totale studi controllati su desimipramina (in PubMed) (Studi Clinici Controllati Verso Placebo Doppio Cieco)

Legenda: sdt = stima dolore totale; id = intensità dolore; sds = soglia dolore soggettivo

 

Tab. VI. Studi clinici controllati verso placebo con dimostrata efficacia dell’imipramina sul dolore. La tabella illustra una casistica limitata agli studi in favore dell’imipramina, riporta i dosaggi giornalieri del farmaco, le diagnosi e gli strumenti di valutazione di ciascun protocollo utilizzato negli studi inclusi nella revisione.
Clinical controlled studies versus placebo with demonstrated efficacy of imipramine in pain. The table shows only studies where results favoured imipramine over placebo, and reports daily drug doses, diagnoses and assessment tools of each protocol of the studies included in this review.

Studio

Soggetti

Dosaggi mg/die

Sindrome dolorosa

Valutazione dolore

Sindrup SH, et al. 2003 Kvinesdal B, et al. 1984

40

150 mg

Polineuropatia

id

 

7

 

Neuropatia diabetica

 

Peghini PL, et al. 1998
Cox ID, et al. 1998

15

25-75 mg

Soglia dolorosa viscerale

sds

Cannon RO 3rd, et al. 1994

18

50 mg

Angina toracica (pz con angiografia coronarica normale)

fed; id

 

60

50 mg

 

 

Poulsen L, et al. 1995

12

100 mg

Soglia dolorosa a stimoli elettrici e a caldo (riflesso muscolo quadricipite femorale)

id; sds

Gringras M, 1976

65

 

Osteoartrite, Artrite Reumatoide,

Id; sds

     

Spondilite Anchilosante

 

7/9 = 77% Studi di evidenza di efficacia clinica sul dolore (in PubMed) / totale studi controllati su imipramina (in PubMed) (Studi Clinici Controllati Verso Placebo Doppio Cieco)

Legenda: id = intensità dolore; sds = soglia dolore soggettivo; fed = frequenza episodi dolore; id = intensità dolore; sds = soglia dolore soggettivo

Tab. VII. Studi clinici controllati verso placebo con dimostrata efficacia della nortriptilina sul dolore. La tabella illustra una casistica limitata agli studi in favore della nortriptilina, riporta i dosaggi giornalieri del farmaco, le diagnosi e gli strumenti di valutazione di ciascun protocollo utilizzato negli studi inclusi nella revisione. Clinical controlled studies versus placebo with demonstrated efficacy of noritrityline in pain. The table shows only studies where results favoured nortrityline over placebo, and reports daily drug doses, diagnoses and assessment tools of each protocol of the studies included in this review.

Studio

Soggetti

Dosaggi

Sindrome dolorosa

Valutazione Dolore

Raja SN, E Raja SN, et al. 2002

76

89 mg

Nevralgia Post-Erpetica

sdt

Atkinson JH, et al. 1998

78

50-150 ng/ml

Lombosciatalgia cronica

SIP; QW-BS; CGI

Panerai AE, et al. 1990

   

Dolore Centrale Cronico

 

3/7 = 42% Studi di evidenza di efficacia clinica sul dolore (in PubMed) / totale studi controllati su nortriptilina (in PubMed) (Studi Clinici Controllati Verso Placebo Doppio Cieco). Legenda: sdt = stima dolore totale; SIP = Sickness Impact Profile; QW-BS = Quality of Well-Being Scale; CGI = Clinical Global Impression

 Tab VIII. Studi clinici controllati verso placebo con dimostrata efficacia della fluoxetina e sertralina sul dolore. La tabella illustra una casistica limitata agli studi a favore di una efficacia antalgica dei due IRSS, riporta i dosaggi giornalieri del farmaco, le diagnosi e gli strumenti di valutazione di ciascun protocollo utilizzato negli studi relativi ai due farmaci.
Clinical controlled studies versus placebo with demonstrated efficacy of fluoxetine and sertraline in pain. The table shows only studies where results favoured fluoxetine over placebo, and reports daily drug doses, diagnoses and assessment tools of each protocol of the studies included in this review.

Studio

Soggetti

Dosaggi mg/die

Sindrome dolorosa

Valutazione Dolore

FLUOXETINA

Arnold LM, et al 2002

60

10-80 mg

Fibromialga

FIQ; McGPQ

Goldenberg D, et al 1996

19

20 mg

d’Amato CC, et al 1999

52

20 mg

Emicrania

FIQ; VAS; QW-BS

Rani PU, et al 1996

59

20 mg

Dolore Reumatico Cronico

id; sdt

4/9= 44% STUDI DI EVIDENZA DI EFFICACIA CLINICA SUL DOLORE (In PubMed)/TOTALE STUDI CONTROLLATI SU FLUOXETINA

(In PubMed) (Studi Clinici Controllati Verso Placebo Doppio Cieco)

SERTRALINA

Varia I, et al. 2000

30

Dolore toracico

VAS

 

non cardiologico

 

Premestruale

2/5 = 40% STUDI DI EVIDENZA DI EFFICACIA CLINICA SUL DOLORE (In PubMed) / TOTALE STUDI CONTROLLATI SU SERTRALINA

(In PubMed) (Studi Clinici Controllati Verso Placebo Doppio Cieco)

Legenda: FIQ = Fibromyalgia Impact Questionnaire; McGPQ = McGill Pain Questionnaire ; QW-BS = Quality of Well-Being Scale; VAS = Visual Analog Scales; id = intensità dolore;sdt = stima dolore totale; PDSR = Pain Daily Symptom Report; CGI = Clinical Global Impression.

Tab. IX. Studi clinici controllati verso placebo con dimostrata efficacia della venlafaxina sul dolore. La tabella illustra una casistica limitata agli studi in favore della venlafaxina, riporta i dosaggi giornalieri del farmaco, le diagnosi e gli strumenti di valutazione di ciascun protocollo utilizzato negli studi inclusi nella revisione. Clinical controlled studies versus placebo with demonstrated efficacy of venlafaxine in pain. The table shows only studies where results favoured venlafaxine over placebo, and reports daily drug doses, diagnoses and assessment tools of each protocol of the studies included in this review.

Studio

Soggetti

Dosaggi mg/die

Sindrome dolorosa

Valutazione Dolore

Sindrup SH, et al. 2003

40

225 mg

Polineuropatia

idg; sdt

Freeman EW, et al. 2001

164

50-200

Disturbo Disforico Premestruale

DSR

2/4 = 50% Studi di evidenza di efficacia clinica sul dolore (in PubMed) / totale studi controllati su venlafaxina (in PubMed) (Studi Clinici Controllati Verso Placebo Doppio Cieco); idg = intensità dolore giornaliero; sdt = stima dolore totale; DSR = Daily Symptom Report

Tab. X. Schema riassuntivo del grado di efficacia totale della terapia antidepressiva nel dolore e rispetto a ciascun farmaco considerato dalla revisione degli studi inclusi nell’archivio PubMed per gli anni 1976-2003.
Summary of overall efficacy of antidepressant treatment in pain and with respect to each drug considered in this review of the PubMed Archives from 1976 to 2003.

Farmaco

Studi clinici

Efficacia

 

CDCVP totali

Alta (+)

Parziale (+/-)

Assente (-)

Imipramina

9

7

1

1

Clorimipramina

5

3

1

1

Amitriptilina

37

19

9

9

Desimipramina

10

5

1

4

Venlafaxina

4

2

1

1

Fluoxetina

9

4

2

3

Nortriptilina

7

3

0

4

Sertralina

5

2

1

2

Paroxetina

3

1

1

1

Fluvoxamina

1

1

0

0

Moclobemide

2

1

0

1

Dotiepina

3

0

3

0

Citalopram

5

0

1

4

Duloxetina

1

0

1

0

Trimipramina

1

0

1

0

Reboxetina

1

0

0

1

Mirtazapina

0

0

0

0

Tranilcipromina

0

0

0

0

Totale

103

48

23

32

 

(47%)

(22%)

(31%)

Tab. XI. Evidenza clinica della Venlafaxina nella terapia del dolore in pazienti con Neuropatia diabetica. (Tradotta e modificata da Demitrack M, 2003).
Clinical evidence of venlafaxine in pain treatment of patients with diabetic neuropathy (translated and adapted from Demitrack, 2003).

Autori

Studio

Disegno sperimentale Venlafaxina mg/die

Risultati

Davis JL, et al. 1999

CR

1 sg; V = 75 mg

95% miglioramento entro 5 giorni

SA

10 sg; V = 37,5-75 mg

75%-100% miglioramento entro 3-14 giorni

Kiayias JA, et al. 2000

SA

8 sg; V = 35,5 mg BID

Marcato miglioramento dei sintomi entro 8 giorni

Lithner F, 2000

CR

26 anni donna in terapia con gabapentin V = 75-225 mg RP

Miglioramento ai punteggi VAS e nel funzionamento generale

Yilmaz ME, et al. 2002

CR

V = 75 mg RP

Completa risoluzione del dolore(riduzione dei punteggi VAS da 7 a 0)

Kunz NR, et al. 2000

SRDCP

81 sg; V = 75 mg RP

La Venlafaxina 150-225 mg/die ha prodotto un miglioramento significativo del dolore rispetto al placebo in tutte le valutazioni cliniche (VAS-PR).
Dosaggi più alti di Venlafaxina hanno ridotto significativamente l’intensità del dolore (VAS-PI) associato a neuropatia diabetica dalla 3° alla 6° settimana rispetto al placebo e dalla 5° e 6° settimana rispetto ai dosaggi più bassi di venlafaxina (75 mg/die). Le percentuali di risposta nei pazienti con neuropatia diabetica sono significativamente più alte con venlafaxina ai dosaggi 150-225 mg/die rispetto al placebo (5° e 6° settimana) o rispetto a venlafaxina 75 mg/die (6° settimana)

CGP

82 sg; V = 150-225 mg RP

 

81 sg Placebo

 

Durata della terapia £ 6 settimane precedute da 2 settimane SC, placebo escluso e seguite da circa 2 settimane di scalaggio

CR = Case Report; SA = Studio Aperto; SRDCPCGP = Studio Randomizzato Doppio Cieco Placebo Controllato Gruppi Paralleli; SC = Singolo Cieco; VAS-PR = Visual Analog Scale - Pain Relif; VAS-PI = Visual Analog Scale - Pain Intensity; V = Venlafaxina; RP = Rilascio Prolungato

Tab. XII. Evidenza clinica dell’efficacia della Venlafaxina nella terapia di diversi tipi di dolore somatico. (Tradotta e modificata da Demitrack M, 2003). Clinical evidence of the efficacy of venlafaxine in the treatment of various types of somatic pain (translated and adapted from Demitrack, 2003).

Autori

Tipo di dolore

Studio

Disegno sperimentale Venlafaxina mg/die

Risultati

Sindrup SH, et al. 2003

Polineuropatia

SRDCPC

40 sg
V = 225 mg
(4 settimane)
I = 125 mg (4 settimane)

Rispetto al placebo miglioramento significativo dei punteggi totali. 80% rispetto al baseline dopo V
(p = 0,006), 77% rispetto al baseline dopo I
(p = 0,001), nessuna significativa differenza del miglioramento tra i due farmaci (p = 0,44). Un andamento simile è stato osservato per i punteggi individuali relativi a dolore parossistico, costante e pressione-evocato

Demitrack MA, et al. 2003

Nevralgia post-Erpetica

SRDCPC

135 sg
66 sg V =
75-225 mg RP
(6 settimane)
69 placebo

Dopo V è stato osservato un miglioramento del dolore alla VAS senza significatività statistica rispetto al placebo.

Bradley RH, et al. 2003

Dolore cronico
Disturbo Depressivo Maggiore

SA

197 sg
V = 225 mg
RP

Significativo miglioramento dei punteggi VAS e

21-HAM-D

Tasmuth T, et al. 2002

Dolore neuropatico successivo a terapia oncologica

SDCRPC

13 sg
V = 18,75-
187,5 mg
(10 settimane)

L’intensità media giornaliera del dolore riportata nel diario clinico non ha presentato significative riduzioni dopo V rispetto al placebo.
Il miglioramento medio del dolore (diario) e l’intensità massima del dolore (valutazione retrospettiva computerizzata) erano significativamente più bassi dopo V

Sumpton JE, et al. 2001

Dolore lombare neuropatico

CR

Paziente che ha ottenuto un miglioramento del dolore con terapie successive a base di A, D, I, passato a V (RP) per gli effetti anticolinergici delle precedenti terapie

Efficacia antalgica simile a quella con i triciclici.
L’assenza degli effetti collaterali hanno portato il pz ad interrompere tutti i lassativi

Freeman EW,
et al. 2001

Disturbo Disforico Premestruale

SDCRPC

164 donne
V = 50 -200 mg
placebo

Nel 60% dei casi miglioramento > 50 dei sintomi rispetto al placebo

Enggaard TP, et al. 2001

Soglia dolorosa stimolo pressorio freddo, elettrico (nervo surale)

SDCRPC

16 sg sani
V = 37,5- 150 mg

La V aumenta la soglia dolorosa allo stimolo elettrico singolo e dopo più ripetizioni (soglia sommatoria). Nessun effetto viene descritto sulla soglia dolorosa dopo stimolo pressorio freddo

Dryson E, 2000

Fibromialgia

CR

26 anni donna

Miglioramento in pochi giorni, durato 2 mesi e

     

V = 37,5 mg

dimostrato da un marcato miglioramento delle

       

capacità lavorative

Pernia A, et al. 2000

Dolore neuropatico

CR

32 anni donna
V = 75 mg

Importante miglioramento punteggi VAS

Adelman LC, et al. 2000

CMTC
E

Retrospettivo

170 sg;
V = 37,5
-300 mg RP
durata media 6 mesi

La frequenza della CMTC diminuisce da 24 a 15,2 per mese (p < 0,0001); l’E diminuisce da 16,1 a 11,1 per mese (p < 0,0001)

Centone V, et al. 2000

Emicrania (terapia profilattica)

SA

56 sg
10 sg V = 37,5 mg
8 sg V = 75 mg
12 sg V = 37,5 mg +
Etizolam 8 sg V = 37,5 mg +
Lorazepam
7 sg V = 75 mg +
Etizolam
11 sg V = 75 mg +
Lorazepam

Nella terapia preventiva la V riduce significativamente la frequenza degli episodi emicranici sia nel primo che nel secondo mese, l’efficacia sembra essere dose dipendente e l’associazione di benzodiazepine migliora ulteriormente il quadro clinico

Nascimento ED, 1998

E (efficacia profilattica)

SAP

V = 18,75
-37,5 mg

Efficacia profilattica nel 88% dei pazienti

Dwight MM, et al. 1998

Fibromialgia

SA

15 sg
durata: 8 settimane

Il 55% (6/11) dei casi hanno completato lo studio con un miglioramento dei sintomi > 50% il miglioramento del dolore è correlatopositivamente con disturbi psichiatrici nell’arco della vita

Songer DA, et al. 1996

Lombosciatalgia cronica

CR

Passaggio da Sertralina a V fino a 225 mg

Dopo V dolore marcatamente ridotto entro 3 giorni di terapia, prolungato e costante miglioramento del dolore e della depressione

Taylor K, et al. 1996

Dolore neuropaticocronico

SA

7 sg
V = 18,75-
187,5 mg

Miglioramento da lieve a moderato

Diamond S, 1995

CC

Revisione
Retrospettiva
Grafico

V = 75 mg

36 pz (il 37% dei casi) presenta un miglioramentodella frequenza degli episodi di Cefalea cronica

CMTC = CMTC = Cefalea Muscolo Tensiva Cronica; E = Emicrania; V = Venlafaxina; SAP = Studio Aperto Prospettico; CR = Case Report; SRDCPC = Studio Randomizzato Doppio Cieco Placebo Controllato; I = Imipramina, A = Amitriptilina, D = Desimipramina, RP = Rilascio Prolungato; VAS = Visual Analog Scale; 21-HAM-D = 21 items Hamilton Rating Scale Depression

Fig. 2. Distribuzione dei più comuni farmaci antidepressivi secondo l’indice terapeutico (rapporto potenza-efficacia / tollerabilità sicurezza) espresso da 3.200 psichiatri italiani. (Tratto da: Romiti e Pancheri, 1999). Common antidepressant drugs ranked according to therapeutic index (potency-efficacy/tolerance-safety ratio), as rated by 3200 Italian psychiatrists.