P. Bucci, A. Mucci, S. Galderisi, A. Bernardo, A. Forte, M.Maj - Vol. 7, Marzo 2001, num.1
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Articolo regolare/Regular article
Disfunzione dell'emisfero destro
nel disturbo da attacchi di panico: uno studio di neuroimmagine ad alta risoluzione
temporale
Right brain hemisphere dysfunction in panic
disorder: a time high resolution neuroimaging study
P. Bucci, A. Mucci, S. Galderisi, A. Bernardo, A. Forte, M.Maj
Istituto di Psichiatria, Università di Napoli "SUN"
Parole chiave: Disturbo di panico • Disfunzioni emisferiche
cerebrali • Sistema limbico • Elettroencefalografia • Potenziali
evocati • Elettrofisiologia
Key words: Panic disorder • Cerebral hemisphere dysfunction
• Limbic system; • Electroencephalography; • Event-related
potentials • Electrophysiology
Introduzione
Numerose evidenze cliniche e sperimentali sono in accordo con l'ipotesi di una disfunzione temporo-limbica nel DAP. Una sintomatologia simile all'attacco di panico è stata osservata in seguito a stimolazione del lobo temporale ed in soggetti con neoplasie cerebrali, infarti e malformazioni arterovenose in sede temporale (28,16,82,27,22,7,85). Nell'epilessia parziale del lobo temporale, come nel DAP, è frequente la presenza di sintomi psicosensoriali e la comparsa di attacchi di panico durante il sonno NREM (69,51). Nei soggetti con DAP, rispetto ai controlli sani, sono state riportate anomalie qualitative e quantitative dell'attività elettrica cerebrale sulle regioni temporali dello scalpo (17,77,1,13) ed un deficit dell'apprendimento e della rievocazione, compatibile con la presenza di una disfunzione temporo-limbica (46,3). Gli studi che hanno utilizzato i potenziali evento-correlati (event-related potentials, ERPs), hanno ulteriormente suggerito un coinvolgimento di queste stesse regioni nel DAP (42,9).
Negli ultimi anni, alcune evidenze sperimentali e cliniche hanno chiamato in causa nella patogenesi del DAP più specificamente i circuiti temporo-limbici e le regioni ad essi funzionalmente connessi dell'emisfero destro (82,83,27,66,67,78,15,18,56,57,23,84). Tuttavia, non è chiaro se sia in causa una ridotta funzionalità dei circuiti implicati, come sembra suggerire la comparsa di attacchi di panico in seguito a lesioni o lobectomia temporale destra e la presenza di anomalie strutturali nelle regioni paraippocampali destre (82,83,27,18), oppure una loro iperattività, come sembrano indicare gli studi di visualizzazione cerebrale di tipo funzionale (78,67,56,57). Poiché la maggior parte degli studi di neuroimmagine sono stati eseguiti nel corso di attacchi di panico indotti mediante stimolazione farmacologica, non è chiaro se l'iperattività riscontrata in alcune regioni dell'emisfero destro sia in relazione con la patogenesi del DAP oppure rappresenti un correlato dell'attivazione emotiva spiacevole. Quest'ultima interpretazione è sostenuta da studi di induzione farmacologica del panico in soggetti sani, in cui è stata riscontrata una correlazione positiva dei punteggi alle scale di valutazione del panico e l'attivazione delle regioni insulari/amigdaloidee dell'emisfero destro (36). Inoltre, uno studio recente ha dimostrato che nei soggetti con DAP la presentazione di stimoli a contenuto emozionale, sia con valenza positiva che negativa, induce una risposta emotiva negativa ed un pattern EEG di iperattività frontale destra (84).
Al di là di queste difficoltà nell'interpretazione dei risultati, nel loro complesso gli studi empirici sulle basi anatomofunzionali del DAP dimostrano il coinvolgimento di regioni cerebrali anatomicamente non contigue ma funzionalmente correlate all'interno di circuiti neuronali largamente distribuiti. Per lo studio dei pattern di attivazione di tali circuiti sono attualmente disponibili tecniche di neuroimmagine funzionale, ad alta risoluzione temporale (nell'ordine dei millisecondi), quali quella dei "brain microstates" o "microstati cerebrali", considerati le unità topografiche elementari dei processi mentali (45,43). I microstati sono pattern spazio-temporali stabili del campo elettrico cerebrale, indipendenti dall'elettrodo di riferimento. Ciascun microstato riflette l'attività coordinata dei circuiti neuronali impegnati in un determinato processo cognitivo (79,44).
Nel presente studio è stato investigato il microstato cerebrale corrispondente al cosiddetto complesso positivo tardivo (Late Positive Complex, LPC) dei potenziali evento-correlati (Event-Related potentials, ERPs), la cui topografia allo scalpo riflette l'attività coordinata di generatori localizzati nelle regioni temporo-ippocampali (31,87,49,50,40,37,41,38,64), nell'amigdala e nelle aree fronto-parietali (33). Le caratteristiche topografiche del microstato corrispondente al LPC dei soggetti con DAP sono state confrontate con quelle dello stesso microstato dei soggetti di controllo sani. Per un'ulteriore definizione del significato funzionale delle eventuali anomalie topografiche riscontrate nei soggetti con DAP sono state anche investigate le correlazioni tra i descrittori topografici del microstato e la prestazione ai test neuropsicologici che valutano la funzionalità temporo- e fronto-ippocampale di destra e di sinistra.
Metodologia
I soggetti con DAP sono stati selezionati tra le persone ricoverate presso la Clinica Psichiatrica dell'Università di Napoli SUN o afferenti ai servizi ambulatoriali della stessa Clinica, in base ai seguenti criteri di inclusione: 1) diagnosi di DAP secondo il DSM-IV; 2) età inferiore ai 45 anni; 3) scolarità di almeno 5 anni; 4) esame neurologico negativo; 5) anamnesi negativa per ritardo mentale, patologie mentali su base organica, alcolismo, abuso di sostanze, traumi cerebrali e malattie neurologiche; 6) sospensione del trattamento psicofarmacologico per almeno 15 giorni prima di cominciare le procedure sperimentali.
I soggetti di controllo sono stati reclutati tra gli studenti ed il personale paramedico afferenti all'Università di Napoli SUN. L'inclusione nello studio prevedeva l'assenza di patologie psichiatriche nell'anamnesi personale e familiare, accertata mediante un'intervista clinica, e la verifica dei criteri 2-5 riportati per i pazienti.
Per tutti i soggetti, la disponibilità a partecipare alle procedure sperimentali è stata verificata richiedendo la firma del consenso informato.
Tutti i soggetti erano destrimani, come accertato mediante il questionario di Oldfield (59).
Procedure sperimentali
Registrazione degli ERPs
I potenziali sono stati registrati durante un esercizio di riconoscimento di stimoli "target". Il setting sperimentale prevedeva che il soggetto sedesse di fronte allo schermo, ad una distanza di 57 cm (in modo tale che ogni centimetro sullo schermo equivalesse ad un grado di angolo visivo), e mantenesse gli occhi fissi su un punto centrale. Gli stimoli target (T) erano rappresentati da coppie di consonanti uguali di nome (ad esempio, Nn) e gli stimoli "non target" (NT) da coppie di consonanti differenti (ad esempio, Mn). Le lettere comparivano sullo schermo con una dimensione di 3 cm di larghezza e 2,5 cm di altezza al centro del campo visivo nella condizione centrale e all'emicampo destro o sinistro (l'inizio dello stimolo era posto a 3 gradi dal punto di fissazione centrale e l'intero stimolo copriva 3 gradi del campo visivo) nella condizione laterale. Nella condizione centrale venivano proiettati 120 stimoli, 30 T e 90 NT; nella condizione laterale venivano proiettati 240 stimoli, 120 per ciascun emicampo visivo (30 T e 90 NT). La proiezione degli stimoli avveniva secondo un ordine casuale, ma sempre in modo che i non target presentati prima di ciascun target fossero non meno di 2 e non più di 5. Il tempo di esposizione era di 120 msec e l'intervallo interstimolo di 2 sec.
I potenziali sono stati registrati dalle seguenti derivazioni: Fz, Cz, Pz (linea mediana), C3, C4, P3, P4, O1, O2 (paramediane), T3, T4, T5, T6 (laterali), FP1, PG1, FP2, PG2 (elettrooculogramma). Come riferimento sono stati usati i due lobi auricolari (A1 e A2) tra loro connessi mediante interposizione di una resistenza di 10 Kohm. L'elettrodo di terra è stato applicato al centro della fronte. Il monitoraggio dell'elettrooculogramma è stato effettuato per controllare che il soggetto fissasse il centro dello schermo e per riconoscere nel tracciato dell'attività elettrica cerebrale gli artefatti da movimenti oculari verticali, orizzontali e da ammiccamento. L'impedenza degli elettrodi, misurata prima di ogni registrazione e frequentemente nel corso di essa, era mantenuta al di sotto dei 5 Kohms. Le registrazioni sono state effettuate in una cabina parzialmente insonorizzata ed illuminata, ed elettricamente schermata.
Il soggetto veniva istruito a premere un pulsante alla comparsa dello stimolo target, usando la mano preferita.
I segnali elettrici cerebrali e l'elettrooculogramma sono stati amplificati 20000 volte da un elettroencefalografo Nihon-Kohden con una banda passante compresa tra 0,53 e 100 Hz, ed un filtro selettivo per il rumore di rete (notch filter) a 50 Hz. I segnali sono stati sottoposti alla conversione analogica digitale per l'analisi computerizzata, per tutta la durata della prova, con frequenza di campionamento di 256 punti al secondo.
Contemporaneamente alla registrazione degli ERPs, venivano automaticamente calcolati il tempo di reazione, ed il numero di errori e di omissioni.
Per ciascun tracciato, venivano identificate visivamente le epoche con artefatti, quelle in cui il soggetto aveva spostato lo sguardo dal punto di fissazione centrale, insieme a quelle relative agli stimoli target cui il soggetto non aveva risposto o aveva risposto dopo 1200 msec e ai non target a cui aveva erroneamente risposto. Tali epoche venivano quindi marcate per l'esclusione dalla successiva analisi. I potenziali evento-correlati venivano ottenuti attraverso il calcolo della media correlata delle epoche selezionate, per ciascun soggetto e condizione, per ogni singolo canale. L'epoca considerata comprendeva i punti campionati per 1200 msec a partire dal momento in cui compariva lo stimolo; da tale media veniva sottratta la linea di base, ottenuta dalla media dei 120 msec precedenti ciascuno stimolo. Tale tecnica migliora il rapporto segnale/rumore escludendo l'attività elettrica cerebrale di fondo, che non è correlata allo stimolo che evoca il potenziale. Per il presente studio, per ciascun soggetto, sono stati calcolati medie separate per target e non target, per ciascuna derivazione e, per la condizione laterale, per ciascun emicampo.
Identificazione dei microstati cerebrali
L'identificazione dei microstati cerebrali prevede la trasformazione delle differenze di potenziale registrate sullo scalpo in valori che possano essere indipendenti dal riferimento utilizzato per la registrazione. Ciò viene ottenuto ricalcolando i potenziali registrati da ogni elettrodo come differenza dalla media dei potenziali di tutti gli elettrodi (average reference). La distribuzione dei potenziali così ottenuti permette di descrivere delle mappe dell'attività elettrica per le quali saranno poi calcolati i descrittori topografici in riferimento a coordinate spaziali latero-laterali (asse delle ascisse, x) ed antero-posteriori (asse delle ordinate, y). L'unità di misura è espressa in unità arbitrarie e corrispondenti alla distanza interelettrodica. Le coordinate spaziali dei centroidi positivo e negativo del campo elettrico rappresentano i descrittori topografici (81). I centroidi sono i punti di gravità dell'area positiva e negativa, rispettivamente. In questo modo ogni mappa sarà descritta da 4 coordinate (coordinata antero-posteriore e latero-laterale dei centroidi positivo e negativo).
L'osservazione empirica della serie di mappe ottenute in un determinato intervallo di tempo ha permesso di evidenziare che le configurazioni spaziali delle stesse variano bruscamente in alcuni momenti e si mantengono costanti per determinati segmenti temporali (45). I periodi di stabilità sono in relazione ad una sostanziale identità dei sottostanti generatori neuronali, mentre il cambiamento di configurazione corrisponderebbe all'attivazione di generatori diversi. Per descrivere questo comportamento, si fa ricorso alla cosiddetta "segmentazione" della serie di mappe, per l'individuazione delle unità elementari funzionali dell'attività cerebrale, corrispondenti ai periodi di relativa stabilità topografica, denominati microstati. Un microstato, quindi, può essere considerato come l'espressione dell'interazione di reti neuronali di regioni anatomiche diverse, cooperanti nello svolgimento di una stessa operazione mentale, in una determinata finestra temporale. Lo scopo principale della segmentazione è quello di poter individuare i cambiamenti topografici in relazione al coinvolgimento di unità funzionali diverse, evitando di considerare come significativa ogni minima variazione topografica. Essa deve soddisfare due criteri: quello della stabilità, per il quale i microstati scelti devono essere espressione del maggior numero di mappe simili e contigue, e quello della discriminazione, per il quale tutti i microstati diversi presenti nella serie di mappe devono essere individuati. Nell'analisi topografica degli ERPs, la segmentazione viene operata sulle mappe corrispondenti ai segmenti temporali caratterizzati da una maggiore intensità delle differenze di potenziale allo scalpo, cioè i segmenti di massimo "Global Field Power" (GFP), che è la deviazione standard della media dei potenziali di tutti gli elettrodi, per ogni istante nel tempo. Nella procedura di segmentazione automatica, la determinazione di un microstato viene effettuata partendo dalla localizzazione dei centroidi nella prima mappa. Intorno a ciascun centroide viene calcolata una "finestra", ovvero un'area circostante con un raggio costante; lo stesso procedimento viene effettuato sulla mappa successiva e così via. Sovrapponendo i centroidi e le relative finestre di due mappe successive, esse saranno considerate appartenenti allo stesso microstato se i centroidi della seconda mappa risulteranno includibili nella finestra della prima, considerando che variazioni topografiche minime sono compatibili con le normali "oscillazioni" funzionali all'interno della stessa struttura operativa. Se la localizzazione di almeno uno dei centroidi della mappa successiva non risulta accomodabile nella finestra di quella precedente, si considera terminato un microstato ed iniziato quello successivo. È evidente che questa procedura dipende dal raggio della finestra considerata attorno ad ogni centroide, dal momento che una finestra maggiore permette un maggior numero di accomodamenti e quindi una maggiore durata del microstato. Allo scopo di non usare misure arbitrarie, la segmentazione viene effettuata applicando alle finestre considerate tutti i raggi possibili compresi tra lo zero ed il valore della distanza interelettrodica (DI), considerata come unità di riferimento, ad intervalli di 0.01 DI (43). Si costruisce poi la curva di probabilità dei limiti dei microstati individuati in funzione del tempo. Su tale curva, il livello ottimale che individua i limiti di probabilità dei microstati è definito come quello in cui massimo è il rapporto tra la misura di stabilità e quella di discriminazione.
Valutazione neuropsicologica
A ciascun soggetto è stata somministrata una batteria di test neuropsicologici da un unico ricercatore in un'unica sessione. La batteria di test è stata messa a punto per esplorare le funzioni frontali (Self-Ordered Pointing Task per disegni, SOPT-D, e parole, SOPT-P), fronto-ippocampali (Spatial Conditional Associative Learning Test, SCAL, e Non-Spatial Conditional Associative Learning Test, NSCAL) e temporo-ippocampali (Corsi's Block Tapping Task, CBTT, e Hebb's Digit Recurring Sequences, HDRS). Ogni test includeva una versione per le funzioni verbali ed una per quelle visuospaziali, sensibili, rispettivamente, alle disfunzioni dell'area esplorata dell'emisfero sinistro e dell'emisfero destro (53,54,61,63). Qui di seguito viene fornita una breve descrizione dei test utilizzati.
Il SOPT-D ed il SOPT-P esplorano la funzionalità frontale (62); essi valutano la capacità del soggetto di iniziare, organizzare e monitorare una sequenza autogenerata di risposte. Per entrambi i test, vengono presentati ai soggetti quattro set di fogli da 6, 8, 10 e 12 items. Nel SOPT-D gli items sono disegni astratti, mentre nel SOPT-P sono parole concrete. Il compito del soggetto consiste nel toccare un item differente su ogni foglio. Per ogni set di fogli sono stati somministrati tre trials. Poiché gli items hanno una posizione diversa su ogni foglio, al soggetto non è consentito toccare la stessa posizione su fogli differenti. Gli indici di performance hanno incluso il numero medio degli errori e delle omissioni per ogni set di fogli. Gli indici di velocità erano rappresentati dal tempo medio per ogni set.
Lo SCAL e NSCAL esplorano rispettivamente la funzionalità fronto-ippocampale destra e sinistra (63); essi valutano la capacità di regolare il comportamento sulla base di segnali esterni. Il soggetto deve imparare l'associazione corretta tra due stimoli. Nella versione spaziale (SCAL), vengono utilizzate sei luci e sei carte bianche, e la posizione di ogni luce è associata ad una carta. Il soggetto deve imparare per tentativi ed errori qual è la carta giusta per ogni luce accesa dall'esaminatore. In ciascun trial tutte le luci vengono accese, una dopo l'altra, con un ordine diverso da trial a trial. Se il soggetto completa tre trials consecutivi senza errori, il test viene interrotto. Nella versione non spaziale (NSCAL), ci sono sei luci di diverso colore. Ogni luce si associa con una diversa posizione delle mani. Quando viene accesa una delle luci, il soggetto deve riprodurre la corretta posizione delle mani, imparando per tentativi ed errori la posizione che si associa con ciascun colore della luce. In ogni trial vengono accese tutte le luci, una dietro l'altra, con una sequenza diversa da trial a trial, e se il soggetto completa tre trials consecutivi senza errori, il test viene interrotto. Sia per lo SCAL che per il NSCAL gli indici di accuratezza dell'esecuzione comprendevano il numero totale di errori ed il numero di associazioni apprese (l'apprendimento era provato dall'identificazione corretta dell'associazione in tre trials consecutivi). Gli indici di velocità per entrambi i test erano rappresentati dal tempo medio per ogni trial.
Il Block Span ed il Digit Span esplorano l'attenzione/memoria a breve termine. Essi consistono nella determinazione dello span del soggetto rispettivamente per sequenze di cubi e di cifre. Al soggetto sono presentate sequenze non ricorrenti, progressivamente più lunghe, di cubi o di cifre. Per ogni lunghezza vengono somministrate 5 sequenze differenti e lo span è stato considerato uguale alla misura per la quale sono state ripetute correttamente almeno 3 sequenze.
Il CBTT e l'HDRS sono sensibili, rispettivamente, a disfunzioni temporo-ippocampali destre e sinistre (53) ed esplorano la memoria per sequenze ricorrenti spaziali e verbali. Si presentano al soggetto 24 sequenze di lunghezza superiore di una unità allo span del soggetto, rispettivamente di cubi o di cifre. All'insaputa del soggetto, la stessa sequenza si ripete ogni terzo trial. La prova richiede l'immediata ripetizione della sequenza presentata. Le sequenze che ricorrono (RS) creano una traccia più consolidata in memoria e mostrano una prestazione migliore rispetto alle sequenze che non ricorrono (NRS). Gli indici di accuratezza sono rappresentati per ciascuna versione dal rapporto tra il numero di RS e di NRS corrette. Gli indici di velocità includevano il rapporto tra il tempo medio per le RS e quello per le NRS.
Valutazione psicopatologica
La valutazione psicopatologica è stata eseguita con i seguenti strumenti: 1) la Panic Attacks and Anticipatory Anxiety Scale (74), che valuta la frequenza e l'intensità (con un punteggio da 0 a 10) degli attacchi di panico sia improvvisi che situazionali e dell'ansia anticipatoria; 2) la Phobia Scale (48), che valuta l'intensità (con un punteggio da 0 a 10) e la frequenza (mai = 0, qualche volta = 1, spesso = 2, molto spesso = 3, sempre = 4) delle principali quattro fobie del paziente e dell'evitamento conseguente; 3) la Sheehan Disability Scale (75), che permette di valutare la severità della condizione di disabilità dovuta al disturbo in ambito lavorativo, sociale e familiare (con un punteggio da 0 a 10); 4) la Sheehan Clinician Rated Anxiety Scale (75), che valuta la frequenza e la severità dei sintomi riferiti dal paziente (assente = 0, lieve = 1, moderato = 2, severo = 3, molto severo = 4); 5) la Clinical Global Impression (CGI) (76), che esprime l'opinione del medico, secondo la propria esperienza clinica, sul grado di malattia del paziente (1 = normale, 2 = dubbio, 3 = lieve, 4 = moderato, 5 = marcato, 6 = severo, 7 = molto severo). Le prime tre scale sono compilate dal paziente, le ultime due dal medico.
Analisi Statistica
Il confronto tra i gruppi è stato effettuato con il Mann-Withney U test (livello di significatività: p < 0,05), quello tra gli stimoli con il test di Wilcoxon (livello di significatività: p < 0,05).
Le correlazioni degli indici topografici con i punteggi alle scale psicopatologiche e con gli indici neuropsicologici sono state indagate con il test di Spearman (livello di significatività: p < 0,05).
Risultati
Il campione è risultato costituito da 14 soggetti con DAP (7 maschi e 7 femmine) e 14 controlli sani appaiati per sesso, età (± 3 anni) e scolarità (± 3 anni). I soggetti con DAP avevano un'età compresa tra 20 e 44 anni (media ± SD: 27,35 ± 6,2) e una scolarità compresa tra 8 e 18 anni (media ± SD: 14,28 ± 3,2); i controlli avevano un'età compresa tra 21 e 41 anni (media ± SD: 25,21 ± 4,7) e una scolarità compresa tra 8 e 18 anni (media ± SD: 14,92 ± 2,7).
Nessun soggetto con DAP ha riportato il verificarsi di attacchi di panico o la presenza di ansia anticipatoria durante le prove sperimentali.
Per la condizione centrale, la segmentazione ha identificato 4 microstati (ms): ms1, compreso tra 59 e 113 msec (durata 54 msec); ms2, compreso tra 117 e 203 msec (durata 86 msec); ms3, compreso tra 207 e 332 msec (durata 125 msec); ms4, compreso tra 336 e 766 msec (durata 430 msec) (Fig. 1).
Nei soggetti di controllo, per il 4° microstato (corrispondente al LPC), le coordinate spaziali del centroide positivo (x = 3,22, y = 2,80) e del centroide negativo (x = 2,69, y = 2,25) hanno indicato una localizzazione posteriore destra dell'area positiva, in accordo con quanto riportato dagli studi su tale componente (26); nei soggetti con DAP, le coordinate spaziali del centroide positivo (x = 2,94, y = 2,75) e negativo (x = 2,98, y = 2,29) hanno mostrato una localizzazione posteriore sinistra dell'area positiva (Fig. 2). Il confronto tra i due gruppi ha evidenziato una differenza significativa tra le coordinate latero-laterali, con uno spostamento a sinistra del centroide positivo nei soggetti con DAP, rispetto ai controlli (p < 0,02). Anche lo spostamento a destra del centroide negativo nello stesso gruppo è risultato significativo (p < 0,04).
La correlazione dei descrittori topografici del 4° microstato con gli indici neuropsicologici, nei soggetti con DAP, ha evidenziato che una peggiore prestazione al CBTT risulta associata alla localizzazione sinistra del centroide positivo (rs = 0,80; p < 0,003): quanto più a sinistra è localizzato il centroide positivo, tanto peggiore è la prestazione al test che esplora la funzionalità temporo-ippocampale destra. Non si sono evidenziate correlazioni dei descrittori topografici dello stesso microstato con i punteggi alle scale di valutazione psicopatologica.
Per la condizione laterale, la segmentazione ha identificato 4 microstati (ms): ms1, compreso tra 63 e 125 msec (durata 62 msec); ms2, compreso tra 129 e 250 msec (durata 121 msec); ms3, compreso tra 254 e 390 msec (durata 136 msec); ms4, compreso tra 394 e 718 msec (durata 324 msec) (Fig. 3).
Nei controlli sani, per il 4° microstato (corrispondente al LPC), le coordinate spaziali hanno indicato una localizzazione posteriore destra dell'area positiva, per gli stimoli presentati a destra (centroide positivo: x = 3,27, y = 3,02; centroide negativo: x = 2,60, y = 2,03), e posteriore centrale, per quelli presentati a sinistra (centroide positivo: x = 3,08, y = 3,07; centroide negativo: x = 2,71, y = 2,02) (Fig. 4). Il confronto dei descrittori topografici per i due emicampi, negli stessi soggetti, ha evidenziato una differenza significativa nelle coordinate latero-laterali del centroide positivo con un suo spostamento a destra per la presentazione all'emicampo destro, rispetto al sinistro (p < 0,03). Nei soggetti con DAP, l'area positiva è risultata localizzata al centro e posteriormente sia per gli stimoli presentati all'emicampo destro (centroide positivo: x = 3,08, y = 2,89; centroide negativo: x = 2,79, y = 2,09) che per quelli presentati all'emicampo sinistro (centroide positivo: x = 2,96, y = 2,94; centroide negativo: x = 2,93, y = 2,06) (Fig. 4). Il confronto dei descrittori topografici per i due emicampi non ha mostrato alcuna differenza significativa in questi soggetti.
Il confronto tra i due gruppi ha evidenziato uno spostamento a sinistra del centroide positivo e a destra di quello negativo nei soggetti con DAP, rispetto ai controlli, per gli stimoli presentati all'emicampo destro; tuttavia, tali differenze non raggiungevano la significatività statistica (p = 0,10).
La correlazione dei descrittori topografici dello stesso microstato con i punteggi alle scale di valutazione psicopatologica ha evidenziato, per gli stimoli presentati all'emicampo destro, che quanto più il centroide positivo risultava localizzato a sinistra (rs = - 0,61; p = 0,04) e il centroide negativo a destra (rs = 0,65; p = 0,02) tanto maggiore era il numero degli attacchi di panico. Tali correlazioni indicano che maggiore è l'anomalia topografica per gli stimoli presentati all'emicampo destro, maggiore è la frequenza degli attacchi di panico.
Per quanto riguarda gli indici di velocità e di accuratezza nell'esecuzione dell'esercizio di riconoscimento del target, per la condizione centrale, i soggetti con DAP sono risultati più lenti rispetto ai soggetti di controllo (p = 0,04) (Tab. I); per la condizione laterale, non sono state osservate differenze di gruppo, né differenze di emicampo in ciascun gruppo (Tab. II).
Discussione
Il microstato corrispondente al LPC, e quindi ai processi di categorizzazione dello stimolo ai fini dell'esercizio in corso, ha mostrato una differente topografia nei soggetti con DAP rispetto ai controlli sani, sia nella condizione centrale che in quella laterale. Infatti, nei soggetti di controllo è stata osservata, nella condizione centrale, una localizzazione posteriore destra dell'area positiva e, nella condizione laterale, un effetto significativo dell'emicampo di presentazione sul centroide positivo, che è risultato localizzato a destra per gli stimoli presentati all'emicampo visivo destro, e al centro per quelli presentati all'emicampo visivo sinistro. Nei soggetti con DAP, invece, nella condizione centrale, è stato osservato uno spostamento verso sinistra del centroide positivo e verso destra di quello negativo e, nella condizione laterale, non è stato osservato alcun effetto della presentazione emicampica sul centroide positivo, che è risultato localizzato al centro sia per gli stimoli presentati all'emicampo visivo destro che per quelli presentati all'emicampo visivo sinistro. Nel complesso, tali risultati indicano una ridotta attivazione dei circuiti neuronali dell'emisfero destro coinvolti nella genesi del LPC nei soggetti con DAP.
Per l'esercizio di riconoscimento del target da noi utilizzato intervengono sia processi di codifica tipici dell'emisfero sinistro (riconoscimento degli stimoli verbali), che processi lateralizzati all'emisfero destro. L'attività espressa dal LPC non riflette solo il riconoscimento dello stimolo: quest'ultimo, infatti, ha luogo anche per gli stimoli non target che non elicitano il LPC; questa componente è, invece, in relazione con la valutazione degli stimoli ai fini del compito assegnato al soggetto e rappresenta la conclusione di specifici atti cognitivi correlati al compito stesso (32,55,21). È stato ipotizzato che l'emisfero destro abbia un ruolo predominante nella categorizzazione e chiusura di un compito (26) e sia, quindi, più coinvolto nella fase dell'elaborazione dell'informazione corrispondente al LPC. Un coinvolgimento dell'emisfero destro in tale fase è anche ipotizzabile in relazione al ruolo che questo emisfero riveste nei processi di mantenimento dell'attenzione sostenuta durante lo svolgimento di un compito (68,24,25,14,60,65). In un recente studio, Gevins et al. (26) hanno riportato che i potenziali lenti positivi, quale il LPC, hanno un'ampiezza massima sulle regioni parietali destre per compiti sia di tipo spaziale che verbale, suggerendo che durante lo svolgimento di tutti i compiti che richiedono l'attenzione sostenuta vengono attivati circuiti funzionali asimmetricamente distribuiti nell'emisfero destro.
Nel nostro paradigma sperimentale sono avvantaggiate, nel riconoscimento degli stimoli e nella successiva valutazione di questi ai fini del compito, le due condizioni in cui si ha attivazione diretta delle aree specializzate dell'emisfero sinistro per il riconoscimento di stimoli verbali, cioè la presentazione al centro del campo visivo e all'emicampo destro: quanto più accurata è la categorizzazione degli stimoli in queste condizioni, tanto più efficienti risultano la valutazione degli stimoli ai fini del compito nonché il monitoraggio e la chiusura di quest'ultimo, con conseguente maggiore attivazione dei circuiti dell'emisfero destro che, come sopra ricordato, riveste un ruolo prevalente nello svolgimento di questi processi cognitivi.
L'associazione tra le anomalie topografiche, riscontrate nella condizione centrale, ed una peggiore prestazione al test che esplora la funzionalità dei circuiti temporo-ippocampali destri (CBTT) conferma la presenza di una ridotta efficienza di tali circuiti nei soggetti con DAP.
La correlazione delle anomalie topografiche, riscontrate nella condizione laterale, con la frequenza degli attacchi di panico suggerisce che la ridotta efficienza dei circuiti neuronali destri coinvolti nella genesi del LPC riveste un ruolo patogenetico nella sindrome.
Per l'organizzazione funzionale e strutturale dell'emisfero destro (70,29,58,39,80,2,35,12), una disfunzione dei suoi circuiti temporo-limbici potrebbe associarsi ad una ridotta capacità di categorizzazione degli eventi esterni e degli stati interni, con uno scadente riconoscimento delle emozioni ed una maggiore predisposizione all'attivazione di comportamenti di allarme e di difesa, sia per gli stimoli emozionali positivi che per quelli negativi (72,84). In linea con tale ipotesi, diversi studi hanno riscontrato, nei soggetti con DAP, una tendenza ad interpretare come minacciosi stimoli ambigui interni ed esterni (8,47,4,52,34) ed alessitimia (ossia scadente categorizzazione dei propri vissuti emotivi con una tendenza all'amplificazione dei fattori fisici) più frequentemente rispetto a soggetti con altre sindromi ansiose (88). Anche gli approcci psicoterapici di tipo cognitivo più attuali (30,5,72) hanno evidenziato una scadente categorizzazione delle emozioni nel DAP, con attribuzione di una valenza negativa e minacciosa ad ogni attivazione emotiva, anche in caso di emozioni positive (ad esempio, gioia o passione). Per la centralità assegnata a questo particolare assetto cognitivo-affettivo nella patogenesi della sindrome, il lavoro psicoterapico con il paziente tende a favorire la differenziazione emotiva, ossia a promuovere una maggiore integrazione dei propri vissuti emozionali nei contesti interpersonali. L'efficacia degli approcci cognitivi nella terapia del DAP (8,71,73,11,6,86) suggerisce che le alterazioni di circuiti neuronali dell'emisfero destro riscontrate nella sindrome sono modificabili e sono quindi in relazione non con un danno strutturale cerebrale ma con un'alterata connettività funzionale, espressione di un'alterazione della plasticità dipendente dall'esperienza (19,20).
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