D. Polese, A. Amato De Serpis, A. De Bartolomeis, G. Muscettola - Vol. 6, Marzo 2000, num.1
Testo Bibliografia Summary Riassunto Indice
Articolo di aggiornamento/Update paper
Anedonia: dai modelli sperimentali
alla psicopatologia
Anhedonia: from experimental models to psychopathology
D. Polese, A. Amato De Serpis, A. De Bartolomeis, G. Muscettola
Laboratorio di Psicobiologia e Psicofarmacoterapia, Dipartimento di Neuroscienze e Scienze del Comportamento, Sezione di Psichiatria, Università "Federico II" di Napoli
Parole chiave:
Anedonia • Ricompensa • Modelli animali • Dopamina
• Antidepressivi triciclici
Key words:
Anhedonia • Reward • Animal models • Dopamine •
Tricyclic Antidepressants
Introduzione
Il termine ‘anedonia’ indica una condizione in cui il soggetto è completamente incapace di provare piacere di ogni sorta e che interessa in maniera trasversale numerosi disturbi psichiatrici, quali i disturbi del tono dell’umore o dello spettro schizofrenico.
Ci occuperemo dei modelli costruiti dai ricercatori nel tentativo di chiarire i meccanismi alla base di questa incapacità edonica che fortemente condiziona la vita umana.
Verranno considerati i sistemi neurotrasmettitoriali, neuroanatomici e neurofunzionali putativamente ritenuti coinvolti in tale quadro clinico.
Lo psicologo francese Ribot, nel 1897 (1), coniò per la prima volta il termine anedonia per descrivere una "patologica insensibilità al piacere". Applicò la definizione a persone che sembravano essere incapaci di trarre piacere da attività sessuali, alimentari, relazionali, affettive.
Diversi anni più tardi Kraepelin (2) parlò di anedonia come sintomo fondamentale di uno stato di sofferenza individuale che si inquadrava nella demenza precox: "La caratteristica indifferenza dei pazienti verso le loro relazioni interumane che prima li emozionavano, l’estinzione di affetti per parenti ed amici e la perdita di soddisfazione nei loro lavori e nelle vocazioni, nella ricreazione e nei piaceri, è non di rado il primo sintomo manifesto che segna l’esordio della patologia" (3).
Kraepelin descrisse i suoi pazienti come se non avessero alcuna reale gioia nella vita.
Anche Bleuler, notando l’indifferenza che taluni pazienti esibivano nei riguardi dei loro amici, conoscenti, colleghi e della vita stessa, definì l’anedonia come una caratteristica basilare della loro malattia, "un segnale esterno del loro stato patologico" (4). L’anedonia è oggi riconosciuta non solo come possibile sintomo della patologia schizofrenica, come era già stato intuito da Bleuer e da Kraepelin, ma anche come sintomo incluso nel quadro clinico di alcuni sottogruppi dei disturbi del tono dell’umore.
Più specificamente, è stata introdotto nel DSM-III (1980) come uno dei sintomi chiave sia della depressione maggiore, che del suo sottotipo melanconico, sotto l’influenza dei concetti introdotti da Klein.
Nel 1987 il DSM-III R riformulò le definizioni precedenti, in quanto non supportate da risultati di ricerca sufficientemente significativi: il DSM-III differenziava, infatti, i pazienti melanconici solo da un punto di vista quantitativo, senza definire, invece, sottogruppi qualitativamente diversi.
Inoltre, sia la terapia biologica, sia quella elettroconvulsiva dimostravano lo stesso genere di risposta in gruppi di pazienti anedonici (5). Sono stati costruiti, poi, dei protocolli di misurazione del grado di anedonia; tuttavia tali procedure si limitavano ancora ad una valutazione quantitativa (per le scale di misurazione fare riferimento alla review di Ettemberg 1993) (6).
Il quadro risulta oggi modificato grazie alla comparsa di nuove evidenze sperimentali, sicché il termine ‘anedonia’ è stato reintrodotto nel DSM-IV (1994), in cui essa viene considerata come sintomo nucleare ("core symptom") della depressione maggiore, della "melancholia", e come sintomo negativo della schizofrenia.
In accordo con Oei e Coll. (7) anedonia, idea di suicidio e mancata soppressione al desametazone identificano sottogruppi qualitativamente distinti di depressione.
Il fatto che l’anedonia risulti strettamente associata all’idea del suicidio (8) ed all’elevata probabilità di successo di quest’ultimo, mette in rilevanza l’importanza teoretica e clinica di tale sintomo, riportandolo inevitabilmente nel sistema diagnostico psichiatrico.
La difficoltà nella comprensione della classificazione è certamente dovuta alla trasversalità di questa condizione clinica, che è presente in quadri patologici differenti, in maniera estremamente aspecifica.
È stata, infatti, rilevata da Silverstone (9) un’anedonia di grado significativo "in oltre il 50% dei pazienti con diagnosi di patologia psichiatrica".
L’anedonia si rivela così un sintomo complesso della depressione, ma anche della schizofrenia, come riportato da Ettenberg (6).
Inoltre Koob (10) le attribuisce il ruolo di "rinforzo negativo" ("negative reinforcement") nell’astinenza da sostanze d’abuso, che si fonderebbe su di una ‘disregolazione omeostatica edonica’ di origine dopaminergica.
Bernazohn e Siris (11) sostengono che l’anedonia rientri anche nel quadro clinico della patologia di Parkinson, occupando, addirittura, un ambito neurologico, così da indurli ad ipotizzare l’esistenza di una sindrome neuropsichiatrica. Quest’ultima comprenderebbe acinesia, anedonia e disturbi cognitivi, associando inoltre il quadro clinico con un diminuito turnover dopaminergico nei gangli della base, in accordo con il modello di Willner, come riportato in seguito.
Il ruolo dell’anedonia e, segnatamente, della possibilità di dissezione tra "anedonia fisica" ed "anedonia sociale" nei disturbi dello spettro schizofrenico, assume particolare significato in relazione alle modalità di adattamento premorboso, alla funzionalità sociale ed in relazione ad altri domini psicopatologici della schizofrenia, particolarmente affettività positiva e negativa.
Un aumentato rischio per lo sviluppo di episodi psicotici è stato correlato con l’anedonia "sociale" da Chapman e Coll. (12) in uno studio longitudinale di follow-up della durata di dieci anni in studenti di college: la progressiva perdita dell’interazione relazionale e sociale, e la mancata elaborazione dell’esperienza interpersonale, determinerebbero la perdita di una condizione "protettiva" e conseguentemente predisporrebero l’individuo ad un aumentato rischio di psicosi.
Quest’inferenza supporterebbe alcune teorie (Meehl 1962, 1990; Rado 1962) (13-15) sul ruolo dell’anedonia nella vulnerabilità all’emergenza della sintomatologia schizofrenica.
Blanchard e Coll. (16) hanno dimostrato una più elevata condizione di anedonia fisica in pazienti schizofrenici rispetto ai soggetti normali di controllo ed una correlazione positiva dell’anedonia sociale, e non dell’anedonia fisica, con affettività negativa ed elevata ansia sociale ("social anxiety").
In termini di spettro psicopatologico, l’anedonia è stata interpretata da alcuni come una condizione o stato (Klein 1984); da altri, invece, semplicemente come tratto, cioè come caratteristica individuale della personalità (17).
La sua definizione appare, comunque, all’analisi dei dati, contraddittoria (18).
È insolito, tuttavia, considerare l’incapacità al piacere, in cui è insita una paralizzante indifferenza già rilevata da Kraepelin, una caratteristica di un soggetto che non sia patologica. Pare, invece, plausibile che la permanenza di questa condizione nei pazienti sia piuttosto indicata del loro stato di malattia.
Di certo, l’anedonia può essere meglio definita come un sintomo complesso, appartenente ad una patologia più vasta, o anche come condizione clinica, al punto da poter pensare all’anedonia come una patologia a sé, che può mantenersi costante o evolvere in un quadro come quello depressivo o schizoide.
Ciò che aiuta a comprendere sia la trasversalità dell’anedonia che la sua complessità, entrambe causa di ulteriori diatribe, è certamente lo specificare che ciò che si riscontra in pazienti anedonici (che nel DSM-IV viene definito perdita di reattività agli stimoli piacevoli o anche grave diminuzione degli interessi o appiattimento affettivo) rappresenta la loro mancanza di piacere come mancanza di soddisfazione del desiderio a causa dell’assenza vera e propria del desiderio stesso: in altre parole, tali soggetti sono incapaci di trarre piacere, in quanto incapaci di desiderare.
È inoltre indispensabile, come descritto da Willner in riferimento al suo modello sperimentale, che tale anedonia abbia la caratteristica di cronicità (il DSM-IV fa per esempio diagnosi di depressione per un periodo superiore alle due settimane), in quanto è necessario che sia clinicamente differenziata da uno stato caratterizzato da una riduzione delle determinanti volitive e delle interazioni relazionali, che può derivare da ordinarie e temporanee difficoltà della vita quotidiana del soggetto. Tale condizione non appartiene all’ambito della psicopatologia ed è pertanto definibile come "fisiologica" e finanche indispensabile, in quanto consente al soggetto di scatenare una reazione a tale malessere: si potrebbe allora parlare di una fase che costituisce la premessa ad uno stato di buona reattività, senza la quale si parlerà di anedonia.
Numerose ricerche sperimentali hanno creato dei modelli anedonici, basati su modifiche neurochimiche, operando così nel campo delle neuroscienze, affinché fosse individuato il sistema principalmente coinvolto in tale condizione clinica. Tali modelli sono stati costruiti prevalentemente in animali e, seppur con essi si possa tentare di ricercare i meccanismi neurobiologici, trascurando così le dinamiche psichiche umane, rappresentano dei punti cardine per la componente terapeutica, farmacologia.
È opportuno, inoltre, aggiungere che alcuni modelli umani sono di recente stati formulati grazie all’introduzione dell’utilizzo delle tecniche di neuroimaging.
In letteratura sono documentati diversi meccanismi che ci consentono di comprendere l’eterogeneità dei sistemi coinvolti e che saranno poi ulteriormente trattati nei paragrafi successivi.
L’origine del disturbo, secondo Willner, sarebbe rappresentata da un turbamento ambientale che scatenerebbe lo stato patologico, determinando un’alterazione delle vie dopaminergiche, ed è sulla base di tale relazione che si costruisce il "Chronic Mild Stress model" (modello di stress moderato cronico) da lui proposto, pur con un certo limite di applicabilità, evidenziato dalle notevoli difficoltà riportate da vari gruppi di studio nel tentativo di riprodurlo, come descritto in seguito.
Fritze e Beckam (1988) hanno, invece, costruito un modello animale in cui erano in grado di produrre sperimentalmente una sindrome anergico-anedonica con un agonista muscarinico (19).
Successivamente, Sano ha correlato l’anedonia con un deficit dei gangli della base (20); Ebmeier ed Ebert hanno messo in evidenza, con studi clinici di neuroimaging una correlazione tra l’anedonia ed un coinvolgimento della corteccia fronto-limbica (21).
Da un altro punto di vista, in uno studio sulla risposta della prolattina al fentanyl in soggetti depressi, è stata ritrovata una mancata risposta a tale oppioide in alcuni pazienti, la maggior parte dei quali ha perseverato nei tentativi di suicidio nell’anno successivo allo studio. Ciò potrebbe indicare che vi sia, alla base dell’anedonia, una risposta anomala a stimoli oppiacei (22).
È, inoltre, riportato da Papp e Coll. che la morfina non riesce a provocare un condizionamento alla "place preference" (preferenza di un luogo) in modelli animali (23).
Il ruolo dopaminergico è stato, inoltre, messo di recente in discussione anche da Berridge e Robinson, come è riportato in seguito (24).
Dobbiamo ancora ricordare che il meccanismo edonico è strettamente correlato nell’animale con il meccanismo della ricompensa.
Substrati neuroanatomici e neurotrasmettitoriali
Per quel che concerne i pathway neuroanatomici e neurotrasmettitoriali che sembrano implicati nel complesso meccanismo psicologico della ricompensa, esistono evidenze di diverso genere (prevalentemente studi su animali da laboratorio, ma anche studi anatomo-patologici post-mortem e di Imaging funzionale nell’uomo) che sembrano indicare, come circuiti neuronali principalmente coinvolti nel "reward", quelli appartenenti al sistema mesocorticolimbico.
Nell’anno 1954, Olds e Millner dimostrarono sperimentalmente che i ratti erano in grado di apprendere che alla pressione di una leva ottenevano l’autosomministrazione di brevi impulsi di stimolazione elettrica cerebrale, un fenomeno definito "Intracranial Self-Stimulation (ICSS)" e interpretato come la prova dell’esistenza di sistemi endogeni cerebrali di rinforzo (6).
In seguito molti studi hanno sostenuto che i sistemi dopaminergici fossero criticamente coinvolti nel fenomeno dell’ICSS (25-28), ponendo le basi per l’ipotesi dopaminergica della ricompensa/anedonia di Wise (29-32,26) che sostiene che le proprietà di rinforzo di stimoli incondizionati, quali il cibo, l’acqua, il sesso ed alcune droghe d’abuso, ed il piacere condizionato elicitato da rinforzi secondari, sarebbero mediati da cellule del sistema dopaminergico mesocorticolimbico, in particolare mesencefalico (corpi cellulari originatisi nell’Area Ventro-Tegmentale, le cui proiezioni terminano nel Nucleus Accumbens e nella corteccia prerfrontale). Evidenze a favore della suddetta teoria vengono principalmente da:
– studi in animali sul blocco dei recettori dopaminergici, farmacologicamente indotto, in cui la somministrazione di antagonisti dopaminergici determina una riduzione dei comportamenti strumentali diretti alla ricompensa (es. l’abbassamento di una leva) e di quelli "consumatori", riduzione non attribuibile unicamente a danni sensitivo-motori (33-45,30,31);
– studi di estesa deplezione DA mesolimbica (ad es. con 6OH-DA che distrugge le proiezioni DA ascendenti) che determina afagia e adipsia in animali, nonostante essi conservino intatte le capacità motorie necessarie a mangiare e bere (46-57);
– studi comportamentali, neuroanatomici, neurofisiologici (58).
Nonostante alcune evidenti imprecisioni e semplificazioni rilevabili nella teoria di Wise sull’anedonia (24) e, nonostante in letteratura si riscontrino evidenze contro tale teoria, desumibili da studi di microdialisi e "voltammetry" in vivo (59-64), elettrofisiologia (65-69,17), farmacologia (70-72), suddetta teoria ha suscitato tali consensi, ed è stata così ampiamente accettata, da rendere scontato il riferimento alla dopamina come "neurotrasmettitore cerebrale del piacere".
L’assunto che i circuiti neuronali dopaminergici mesocorticali e mesolimbici svolgano un ruolo importante nel meccanismo della ricompensa e quindi anche in tutte le condizioni cliniche che si manifestano con l’anedonia, appare oggi assodato, ma i confini di questo ruolo sembrano, allo stato attuale, ancora confusi. In particolare, sono riportate in letteratura evidenze dell’interessamento di altri sistemi neurotrasmettitoriali nel reward, come testimoniato da:
– studi farmacologici sui sistemi oppioide nello "Shell" dell’Accumbens (73-83), gabaergico/BDZ, tronco-encefalico (84-92) ed altri sistemi pallido-ventrali (18);
–studi anatomo-patologici post-mortem (93);
–studi di Imaging funzionale su PET che coinvolgono noradrenalina e serotonina (94-97).
A causa del probabile coinvolgimento di altri sistemi neurotrasmettitoriali nel "reward", e dal momento che "la dopamina nella ricompensa appare spesso legata a fasi anticipatorie, preparatorie, appetitive o d’approccio del comportamento motivato" (24), sono state elaborate ipotesi sul ruolo della dopamina nel "reward", alternative alla classica teoria dell’anedonia di Wise. Quelle più significative e che ci sembra, di conseguenza, più opportuno riportare, sono quelle dell’"apprendimento motivazionale" e della "salienza incentiva".
La teoria dell’apprendimento della ricompensa/incentivo postula che i sistemi neuronali dopaminergici medino l’apprendimento associativo e le aspettative basate su una precedente esperienza di "reward".
In particolare, la dopamina mesolimbica avrebbe il ruolo di facilitare l’apprendimento dell’associazione tra lo stimolo ed i rinforzi (98-100).
La teoria di Berridge e Robinson, d’altro canto, pur confermando l’importanza della dopamina mesocorticolimbica, le attribuisce un inedito ruolo nell’ambito del meccanismo del "reward", e cioè, la mediazione della "salienza motivazionale" (o dell’incentivo), in contrasto con il tradizionale ruolo storicamente attribuitale nell’impatto edonico.
Secondo tali autori, il vero e proprio impatto edonico (assimilabile al "liking", come meglio descritto in seguito) riconoscerebbe, invece, come substrato neuroanatomico altri neurotrasmettitori quali:
– sistema gabaergico/BDZ tronco-encefalico (84-91);
–sistema oppioide nello "Shell" dell’Accumbens (73-83);
–altri sistemi nel pallido ventrale.
La ricompensa è, secondo Berridge e Robinson, non un processo psicologico unitario, ma "una costellazione di multipli processi, molti dei quali separatamente identificabili nel comportamento, in particolar modo dopo esser stati dissociati attraverso manipolazioni cerebrali".
Inoltre, recenti studi di Imaging funzionale nell’uomo hanno sottolineato il coinvolgimento dei circuiti dopaminergici fronto-cortico-limbici nella depressione, come risulta da Ebmeier ed Ebert (21) e dalla Mayberg (101).
Quest’ultima ricercatrice, in particolare, ha delineato un suo modello di depressione caratterizzato da tre principali componenti anatomo-funzionali, ognuno costituito da diverse regioni cerebrali:
I) il compartimento dorsale, che include elementi neocorticali e limbici mediali, e, precisamente, la corteccia prefrontale dorsolaterale e parietale inferiore, il cingolato dorsale anteriore e lo striato, che, si ipotizza siano principalmente coinvolti negli aspetti "attentivi" e cognitivi del disturbo depressivo (102-109). Di conseguenza, una loro alterazione spiegherebbe sintomi quali apatia, rallentamento psicomotorio e ridotte performance lavorative;
II) il compartimento ventrale, costituito da regioni paralimbiche corticali, sottocorticali e troncoencefaliche che – si ipotizza – medino gli aspetti vegetativi e somatici del disturbo depressivo, in base ad evidenze cliniche, biochimiche ed elettrofisiologiche, ed in base a studi correlati su animali (110-114,103): potrebbero, così, essere spiegati sintomi quali disturbi del sonno, dell’appetito, della libido e della sfera endocrinologica;
III) il cingolato rostrale anteriore (area 24 di Broadman), isolabile dai precedenti compartimenti in base alle caratteristiche citoarchitetturali, che potrebbe avere un ruolo cruciale nella regolazione e nella facilitazione delle interazioni tra i precedenti compartimenti, con entrambi i quali risulta anatomicamente connesso; di conseguenza, alterazioni di questa regione si rifletterebbero sulle interazioni tra risposte umorali, cognitive, somatiche ed autonomiche, rispecchiando in pieno la complessità clinica della sindrome depressiva.
L’importanza di quest’ultimo compartimento è sottolineato da studi PET, secondo i quali l’attività metabolica di tale regione risulterebbe essere la sola predittiva della risposta terapeutica agli antidepressivi in pazienti acutamente depressi.
Modelli animali di anedonia
Il modello animale viene costituito sul presupposto dell’impossibilità di realizzare modelli umani e sulla assenza di modelli animali "anedonici" in natura.
I ricercatori si sono occupati di creare delle situazioni sperimentali a cui gli animali sottoposti rispondono con una condizione, che, seppur non si possa definire una reale anedonia, essendo questo un termine attribuibile esclusivamente all’essere umano, tuttavia può essere descritta come "anergia dell’animale", che si approssima esclusivamente al disturbo edonico in questione. Essa è rilevabile dallo studio del comportamento degli animali da esperimento, nei quali si osserva un’alterazione del meccanismo della ricompensa, come perdita di capacità da parte dell’animale di rispondere ad uno stimolo condizionato.
Secondo il principio di Claude Bernard, un modello animale è fondato su un’ipotesi causale dell’alterazione; sicché, all’applicazione della noxa o di una riproduzione di essa, ci si attende lo sviluppo di una determinata condizione, rappresentata dallo stato patologico, a cui si correlano, poi, alterazioni consequenziali di tipo neurofunzionale.
Così, un modello è in diretta correlazione con l’ipotesi etiologica della patologia.
Un importante contributo a questo campo è stato fornito, sulla scia di McKinney (115-117), che per primo sviluppò modelli animali di depressione, da Paul Willner (118-121).
Il paradigma classicamente utilizzato in modelli animali di depressione è l’applicazione acuta di una varietà di fattori stressanti di vario grado, da moderato a severo, determinanti un’alterazione del comportamento, suscettibile di reversibilità dopo trattamento con composti noti per proprietà antidepressive.
Gli stress comunemente utilizzati possono essere suddivisi in due gruppi: il primo comprende limitazioni nello spostamento all’interno della gabbia per via di shock elettrici, ripetute immersioni in acqua, o ancora manipolazioni come la somministrazione cronica di droghe psicostimolanti; il secondo gruppo è invece basato sulla separazione o isolamento sociale, come il distacco dai genitori, o l’allontanamento di un cucciolo dai fratelli.
Possono essere indotte lesioni del bulbo olfattivo: in tali procedure sono state osservate fasi di agitazione, assenti nei gruppi animali trattati con antidepressivi. La condizione che si realizza può essere definita anergica in quanto gli animali sottoposti mostrano alterazioni identificabili con i sintomi depressivi, come allentamenti motori, decremento dell’attività sessuale, anomalie della durata del sonno e dell’assunzione di cibo.
Partendo da queste premesse, Willner aggiunge che un corretto modello animale di depressione deve avere una validità, che deve essere: "predittiva", cioè la condizione prodotta nel modello deve rispondere ai farmaci antidepressivi; "speculare", in quanto il modello comportamentale ottenuto deve rispecchiare i sintomi depressivi; "costruttiva", perché deve corrispondere al costrutto razionale che ne è alla base.
Così l’autore ha ideato il "Chronic Mild Stress (CMS) model", cioè un modello sperimentale che è stato sviluppato con l’esplicito obiettivo di creare sintomi molto simili a quelli depressivi, in seguito alla somministrazione cronica di una sequenza di stress di grado stavolta estremamente lieve, nel rispetto dei tre criteri di validità.
I fattori stressanti sono ora, invece, rappresentati da illuminazione "overnight", cambio di compagno di gabbia, inclinazione della gabbia, continuamente alternati ogni 3-6 ore per un periodo da settimane a mesi.
Tale procedura causa un decremento della sensibilità alla ricompensa, che è di solito monitorato attraverso una sostanziale diminuzione nel consumo e/o preferenza di una soluzione gradevole a base di saccarosio.
"I deficit comportamentali indotti dal modello CMS sono conservati per diversi mesi; comunque il comportamento normale può essere ristabilito, nonostante l’applicazione continuata del modello, grazie ad un trattamento con farmaci antidepressivi triciclici o atipici" (122-125).
Gli effetti del CMS sono, in particolare, revertiti da trattamento cronico con antidepressivi triciclici (122,123,126,127), inibitori delle monoamminossidasi (128), e antidepressivi atipici come inibitori del reuptake della serotonina o della noradrenalina (123) e mianserina (129).
Dal punto di vista neurotrasmettitoriale il CMS causerebbe all’interno del Nucleus Accumbens un’alterazione dopaminergica (130,131) e una diminuita risposta comportamentale agli agonisti dopaminergici.
Un’ulteriore prova del ruolo comportamentale della dopamina, svolto nel CMS, è rappresentata dall’efficacia della somministrazione acuta degli antagonisti dopaminergici nel revertire gli effetti terapeutici degli antidepressivi nello stesso modello (123,126,132). Tali risultati suggeriscono che gli effetti sovracitati potrebbero essere mediati da un incremento dell’attività funzionale delle sinapsi dopaminergiche (122). A supporto di tale ipotesi è stato riportato che somministrazioni intermittenti di agonisti diretti del recettore D2 hanno un effetto antianedonico nel CMS, revertito dalla somministrazione acuta di antagonisti D2 (133,134).
Tuttavia, nonostante le presenti evidenze, al modello sperimentale di Willner sono state rivolte delle critiche: infatti "quest’ultimo pare considerare prevalentemente l’aspetto ambientale, trascurando così quello evolutivo, culturale, sociale e genetico, l’insieme o ciascuno dei quali può determinare uno stato di vulnerabilità" (135).
Inoltre, la difficile "applicabilità" (93,136) del modello, dati i problemi riscontrati nel tentativo di riprodurlo in altri laboratori di ricerca, suggerisce la scelta di una diversa misura della condizione anedonica, come un marker neurochimico quale può essere, ad esempio, la dopamina a livello della corteccia prefrontale mediale e dell’accumbens (137). È lo stesso Willner, infatti, a sostenere che il problema dell’"applicabilità" non si presenta nell’"intracranial self-stimulation (ICSS)", dove il metodo di misurazione non è costituito dall’assunzione di saccarosio (138). Gruppi sperimentali, come quelli di Matthews, Forbes, Reid, hanno approfondito i possibili motivi dell’inapplicabilità del modello, mettendo in discussione la sua stessa validità: è stato infatti osservato che, diversamente dall’interpretazione riportata da Willner, il calo di assunzione di saccarosio era direttamente correlato con il peso corporeo delle cavie: sicché la causa di tale decremento era attribuibile in modo evidente allo stress, cui le cavie erano sottoposte.
Gli eventi stressanti, infatti, determinavano un calo di peso che si rifletteva inevitabilmente sull’assunzione di saccarosio che risultava così diminuita. La stessa restrizione alimentare, in assenza di altro genere di stress, implicava un calo dell’assunzione di saccarosio (139,140).
Risultati del modello CMS, applicato da altri ricercatori, sono stati tra l’altro considerati non scientificamente rilevanti (141), e la sua affidabilità è risultata variabile non solo nei vari gruppi di studio, ma anche in relazione alla localizzazione geografica del laboratorio e, come ha riportato lo stesso ideatore del CMS, in base all’ora del giorno (142).
È fondamentale, poi, specificare che la variabilità del modello non permette alcuna predittività.
Tuttavia, Willner sostiene che il calo ponderale registrato da alcuni gruppi di ricerca corrisponda ad una diversa variante del CMS, mentre esistono gruppi sperimentali che sono riusciti a realizzare tale procedura senza difficoltà (143-145,138).
A più di dieci anni di distanza dalla comparsa in letteratura del modello, una serie di approfondimenti vengono tuttora svolti, rispettando i criteri di validità, nel tentativo di ampliare e rinforzare questo tipo di applicazione sperimentale (138).
È importante, poi, ricordare che alcuni studi hanno sottolineato che il meccanismo della ricompensa è meno semplice di quanto venga classicamente considerato. Il sistema del "reward", infatti, meglio consente di valutare la capacità edonica, se considerato scindibile in tre componenti fondamentali: l’impatto edonico, l’apprendimento della ricompensa e la salienza dell’incentivo stimolante o deprimente il piacere (24).
La prima componente è data dall’attivazione edonica da parte dello stimolo incondizionato; la seconda è costituita dall’apprendimento associativo della correlazione tra lo stimolo condizionato e quello incondizionato; mentre la terza si rileva negli incontri successivi con lo stimolo, quando si denota quanto esso è stato piacevole, tanto da essere ricercato nuovamente: la salienza dell’incentivo determina un movimento che ha come scopo il ritrovamento dello stimolo-incentivo.
Il piacere stesso, inoltre, è costituito da due fasi, che sono influenzate dalle tre componenti sovracitate: la prima è rappresentata dal "liking" (in diretta correlazione con l’impatto edonico, da cui dipende), cioè quanto l’animale può trarre piacere dallo stimolo; la seconda dal "wanting", cioè una ricerca dello stimolo che viene messa in atto in relazione alla salienza dell’incentivo piacevole. È quest’ultima, infatti, che consente che al "liking" succeda il "wanting". Di conseguenza, anche i metodi di misurazione devono variare: quindi per il "wanting" dovrebbero venire utilizzati quelli tradizionali, rappresentati dal test di consumo, test di scelta, test di preferenza del luogo, test di performance strumentale; mentre il "liking" andrebbe misurato dai "pattern di reattività", test basati sull’osservazione della reazione comportamentale dell’animale alla somministrazione dello stimolo. La cavia può, infatti, rispondere a tali test con una reazione che può essere definita edonica o avversa. Pattern di reazione edonica sono, per esempio, considerati la protrusione laterale e/o ritmica della lingua, il leccarsi le zampe; pattern di reazione avversa sono, invece, rappresentati da lavarsi il muso, scalciare o agitarsi (24). Tale originale teoria parrebbe essere meno lontana dalla situazione umana, in quanto il "wanting" è vicino al concetto di "craving", nel caso delle sostanze d’abuso (146-148) e, anche se meno palesemente, a quello di desiderio, nell’uomo.
Tale riformulazione comporta anche un necessario approfondimento sui meccanismi neurofunzionali che si correlano a queste diverse componenti, in quanto ciascuna di esse potrebbe determinare un meccanismo neurotrasmettitoriale differente.
Come riportano gli stessi autori, infatti, vi sono evidenze sperimentali che mostrano che il meccanismo dopaminergico pare essere correlato unicamente con la terza componente, cioè con la salienza dell’incentivo. Dopo aver inibito, infatti, il sistema dopaminergico attraverso lesioni provocate dalla 6-OHDA nell’ipotalamo laterale, dove si uniscono le fibre provenienti dalla substantia nigra e quelle provenienti dall’area ventrotegmentale, l’impatto edonico e l’apprendimento della ricompensa restano inalterati, mentre scompare la salienza dell’incentivo, con perdita del "wanting" e mantenimento del "liking".
Nuovi modelli animali, così, potrebbero essere realizzati in relazione alle nuove teorie, la cui complessità meglio corrisponde alla modalità delle alterazioni patologiche.
Conclusioni
L’anedonia si presenta da sempre una condizione di difficile interpretazione, data la sua caratteristica di trasversalità. Può essere, infatti, descritta sia come una patologia a sé stante, sia, come affermava Kraepelin, quale quadro prodromico di patologie più complesse, come la schizofrenia stessa o anche la depressione, o, infine, sintomo maggiore ("core") di disturbi del tono dell’umore o di disturbi dello spettro schizofrenico.
Considerandola, tuttavia, come un’incapacità di desiderare, è meno arduo comprendere il perché sia presente in una larga parte di pazienti in maniera così aspecifica: in questi ultimi, infatti, si osserva una modalità inadeguata di rapportarsi alla realtà (che si rileva, ad esempio, dalla tendenza all’isolamento nella depressione, o anche dal disturbo del pensiero, nella schizofrenia).
Il problema dell’aspecificità potrebbe derivare dal fatto che questa alterata modalità di interazione con la realtà, comune in tali pazienti, sia correlata all’assenza di un’identità integra, che, quindi, non consente né il desiderio, né, in mancanza della sua soddisfazione, il piacere.
Non è tuttora chiaro il meccanismo neurotrasmettitoriale prevalentemente alterato all’instaurarsi di questo stato patologico. Di certo le vie dopaminergiche non sono le uniche ad essere coinvolte per quanto riguarda gli aspetti neurofunzionali. Probabilmente, a determinare una corrispondente complessità neurochimica che caratterizza il disturbo è l’esistenza di fattori causali diversi (ambientale, culturale, sociale, genetico), che interagiscono contribuendo all’insorgenza della stessa malattia. È facile derivare quanto sia poi impegnativo ricostruire tale situazione umana, a partire da modelli animali. In particolare, al fenomeno del "reward" va riconosciuta una struttura maggiormente complessa di quella classicamente utilizzata, come su riportato; nel caso in cui non fosse possibile realizzarla, il modello perderebbe di validità.
Ancora nuovi studi, quindi, sono necessari per il "tuning" di un modello animale che possa essere uno strumento utile. Finché non sarà possibile chiarire i meccanismi organici coinvolti, l’attenzione dovrà essere rivolta soprattutto alle caratteristiche individuali del paziente anedonico, che potranno indirizzarci verso un lavoro clinico e terapeutico adeguato.