C.A. Pruneti, F. Petraglia, S. Rossi, S. Rota, M. Stomati, M. Luisi, A.R. Genazzani - Vol. 5, Marzo1999, num.1
Testo Tabelle Immagini Bibliografia Summary Riassunto Indice
Studio, in doppio cieco, degli effetti
a livello comportamentale, psicofisiologico ed endocrinologico in pazienti
con amenorrea ipotalamica, di un trattamento farmacologico a breve termine
con Pivagabina (PVG)
A double-blind study of the behavioural,
psychophysiological and endocrine effects of a short-term drug treatment with
Pivagabine (PVG) in patients with hypothalamic amenorrhoea
C.A. Pruneti, F. Petraglia**, S. Rossi, S. Rota,
M. Stomati*, M. Luisi*, A.R. Genazzani*
Ambulatorio di Psicologia Clinica, Servizio Neuropsichiatria Infantile, Ospedale
"S. Chiara", Pisa
* Dipartimento di Medicina della Procreazione e dell’Età Evolutiva, Istituto
di Clinica Ostetrica e Ginecologica,
Università di Pisa
** Dipartimento di Scienze Chirurgiche, Cattedra di Ostetricia e Ginecologia,
Università di Udine
Parole chiave - Pivagabina - Profilo psicofisiologico -
Cortisolo Ansia - Depressione - Amenorrea
Key words - Pivagabine - Psychophysiological
profile - Cortisol - Anxiety - Depression amenorrhoea
Introduzione
Le differenti modalità di controllo delle proprie emozioni giocano uno specifico ruolo nell’eziopatogenesi dei disturbi psicosomatici e di alcune malattie organiche (Pruneti e Coll., 1988). È infatti ben noto come, oltre a predisposizioni genetiche, anche alcuni comportamenti, abitudini, stili di vita, tratti di personalità, possano avere una influenza sullo sviluppo e sul mantenimento di gravi disturbi o malattie, attraverso un particolare pattern di risposta allo stress. Per questo, la precoce individuazione di comportamenti e corrispondenti pattern fisiologici, è molto importante per la messa a punto di strategie terapeutiche multidisciplinari al fine di diminuire il rischio di eventi patologici anche gravi (Selye, 1970; Timio, 1980; Mertens, 1986; Carney, 1987; Izard, 1992; Pruneti e Coll., 1993; Collett e Coll., 1997). Studi prospettici e retrospettivi indicano, infatti, come il grado di espressione o repressione dei propri sentimenti, possa facilitare lo sviluppo di eventi patologici specifici anche di grave entità (Rosenman e Friedman, 1977; De Faire, 1977; Friedman, 1977; Massing e Angermeyer, 1985). Nella letteratura sono disponibili numerose ricerche mirate all’identificazione dei vari profili di risposta allo stress, nelle quali vengono proposte quelle prove ritenute in grado di elicitare significative risposte di tipo psico-neuro-endocrino. Ciò è reso possibile anche dall’utilizzo di sempre più sofisticate metodologie per la misurazione di alcuni parametri fisiologici in grado di segnalare caratteristiche di iper o ipo attivazione neurovegetativa, quali il livello di conduttanza cutanea, la temperatura periferica, la frequenza cardiaca ecc; oppure attraverso la valutazione endocrina (cortisolo, prolattina ecc.) a livello basale, o prima e dopo la presentazione di vari stress mentali (Stratton e Holter, 1985; Petraglia e Coll., 1987; Bohnen, Houx, Nicolson e Jolles, 1990; Pruneti, Vogele e Steptoe, 1991).
L’aumento delle conoscenze inerenti i meccanismi psicofisiologici connessi alla risposta di stress ha tra l’altro contribuito allo sviluppo di nuovi approcci di trattamento e management, ivi compreso quello farmacologico.
Sempre a livello delle risposte psiconeuroendocrine, alcune delle anomalie della funzione riproduttiva femminile, quali l’amenorrea ipotalamica, sono ricollegabili ad eventi stressanti, frustrazioni ed a difficoltà nelle relazioni interpersonali, distorsioni dell’immagine corporea, scarsa stima di sé e, più in generale, a disturbi dell’adattamento.
Tra i sintomi principali del disturbo di adattamento vi sono ansia e depressione, spesso causati dall’utilizzo di inadeguati meccanismi di "coping", ovvero di quegli schemi utilizzati per cercare di far fronte agli eventi stressanti, di tipo acuto o cronico, che possono determinare un impatto negativo sugli eventi di vita quotidiana e sul livello individuale di benessere.
La Pivagabina (4-[2,2-(dimetyl-1-oxopropylamino) butanoic acid] CAS 69542-93-4, Tonerg), viene proposta come farmaco d’elezione per una migliore modulazione della risposta adattiva allo stress, in quanto sembra agire attraverso:
- un’azione modulatrice sul rilascio ipotalamico del CRF;
- il potenziamento della sintesi endogena dei neurosteroidi;
- la riduzione del TBPS-binding a livello dei recettori gabaergici.
Studi sperimentali condotti sui ratti hanno evidenziato che negli animali sottoposti a stress acuto (ad esempio il "foot-shock", la Pivagabina è in grado (al dosaggio di 200 mg/kg) di contrastare l’accumulo di CRF a livello ipotalamico e corticale e di prevenire la diminuzione funzionale, sia corticale che ippocampale, dei recettori GABA dopo stimoli stressanti (Esposito e Luparini, 1997; Serra e Coll.,1998).
La modulazione della risposta di stress infatti, oltre ad essere regolata da differenti meccanismi sia a livello del sistema nervoso centrale (SNC), autonomo (SNA) che periferico (SNP), è sicuramente influenzata da trasmettitori quali GABA, CRF, b-endorfine, noradrenalina e dopamina, a loro volta in grado di modulare l’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.
La risposta di stress è infatti, per definizione, in grado di indurre, attraverso l’attivazione ipotalamo-ipofisi cortico surrene, cambiamenti a breve termine allo scopo di fronteggiare prontamente gli eventi reali o immaginari, ma questi cambiamenti, se adattivi per l’individuo, sono di breve durata e volti al ripristino del livello ottimale di omeostasi. Quando invece lo stress è prolungato, o meglio cronico e quindi disadattivo, è evidente che non si è messo in moto o non è stato sufficientemente supportato un adeguato sistema di feedback negativo in grado di modulare la risposta di stress allo scopo di ricondurla, una volta raggiunto il suo scopo, ai livelli più bassi di attivazione (Rivier e Coll., 1986;1988; Gennazzani e Coll., 1991; Gennazzani, 1992; Biggio e Coll., 1996).
Lo scopo del presente studio è quello di porre ad una prima verifica, gli effetti psicofisiologici, endocrinologici e comportamentali della PVG in donne con amenorrea ipotalamica.
Campione e metodo
Sono state consecutivamente esaminate, in uno studio controllato in doppio cieco, 20 donne (età media = 21.1 ± 4.34 anni) con amenorrea ipotalamica ed un quadro clinico caratterizzato da sospensione del ciclo mestruale da almeno tre mesi (m. = 4.1 ± 2.6) e valori di LH < 1 senza diminuzioni significative del peso corporeo negli ultimi sei mesi. L’intero campione, diviso secondo criteri random in due gruppi è stato sottoposto a trattamento per sette giorni continuativi: il primo con PVG (900mg/2/die), il secondo con placebo.
A tutto il gruppo sono stati somministrati i seguenti test psicologici:
- Symptom Questionnaire (SQ): un questionario di 92 items raggruppati in quattro scale che indicano sia stati patologici che stati di benessere, risultato in grado di discriminare tra gli effetti del trattamento farmacologico e placebo (Canestrari, 1982). Tutti gli items raggruppano quattro scale che valutano sintomi quali Ansia, Depressione, Sintomi fisici ed Ostilità.
- Crown & Crisp Experiential Index (CCEI): un questionario composto da 48 items raggruppati in sei scale che esaminano: Ansia Libera Fluttuante, Ansia Fobica, Comportamento Depressivo ed Isteroide, tratti Ossessivi e il livello di somatizzazione dell’ansia (somatic complaints).
- Pisa Stress Questionnaire (PSQ): un questionario composto da 32 items raggruppati in sei scale identificate con analisi fattoriale (Bonaguidi e coll., 1996; Pruneti, 1996.): Senso di Responsabilità, Vigore, Disturbi da stress, Precisione-Puntualità, Tempo Libero ed Iperattività.
Inoltre, a tutto il campione, prima e dopo il trattamento, è stato effettuato il Profilo Psicofisiologico (PPF) consistente nella registrazione simultanea dei seguenti parametri fisiologici: attività elettrica del muscolo frontale (EMG), Conduttanza cutanea (GSR), Temperatura periferica (TEMP), Frequenza Cardiaca (FC) e Frequenza Respiratoria (FR).
La registrazione psicofisiologica era suddivisa in quattro differenti sessioni: 4 minuti di adattamento, 6 minuti di baseline, 6 minuti di Stress-session durante i quali veniva presentata al soggetto una versione computerizzata delle Matrici Progressive Colorate di Raven (CPM 47), ed infine sei minuti di recupero. Infine, durante le fasi di baseline e recupero del profilo psicofisiologico, ogni soggetto era invitato a raccogliere un campione di saliva (direttamente da parte del paziente). La stessa operazione era ripetuta direttamente dalle persone reclutate nelle loro abitazioni, con la consegna di refrigerare i campioni raccolti, alle 7 del mattino ed alle ore 23, per valutare l’escursione giornaliera del cortisolo (Pruneti e Coll., 1991).
Sono stati calcolati i valori medi ottenuti alle prove psicologiche e psicofisiologiche e del cortisolo salivare; i punteggi ottenuti alle singole scale dei test psicologici utilizzati, nonché i valori dei parametri fisiologici sono quindi stati sottoposti al test statistico del t di Student per dati appaiati nel confronto pre - post trattamento nei due gruppi, farmaco e placebo.
Risultati
Nelle Figure 1, 2, 3, 4 sono rappresentati i valori medi ottenuti al CCEI ed all’SQ nei due gruppi placebo e trattati e nelle Tabelle I, II, III, IV, i relativi livelli di significatività.
Si può notare come, per quanto riguarda le significatività riscontrate, non vi sia alcuna corrispondenza tra i due gruppi. Infatti nel gruppo placebo, sia all’SQ che al CCEI, le scale che ottengono punteggi di t significativi, sono quelle relative ai correlati somatici dell’ansia e, solo all’SQ, risulta significativamente inferiore la scala che misura il livello di rabbia ed ostilità. Tali differenze probabilmente influenzano anche il punteggio totale del test, che risulta significativamente differente nel confronto prima-dopo (p > 0.05).
Nel gruppo trattato non si riscontrano significative differenze all’SQ; nel CCEI, invece, le scale relative all’Ansia Libera Fluttuante (A), all’Ossessività (O) ed ai Sintomi Depressivi (D), risultano con un punteggio significativamente più basso, rispetto alla rilevazione pre-trattamento, così come il punteggio totale (p < 0.001).
Per quanto riguarda gli indici fisiologici registrati nel confronto prima-dopo trattamento (vedi Tab. V), nel gruppo trattato sono risultati statisticamente significativi i valori basali (t = 2.37; p = .042) e della fase di recupero (t = 2.32; p = .045) del parametro della conduttanza cutanea, ed i valori basali del parametro della frequenza cardiaca (t = -2,31; p = 0.046).
Infine, i valori dell’LH, FSH, GH, PRL, IGF-1, b-EP, e del cortisolo plasmatico hanno evidenziato differenze significative per quanto riguarda l’AUC dell’ACTH e del cortisolo plasmatico, nel senso di una diminuzione dei valori (con p < .05) e con un incremento invece dei valori del GH con p < .05 (Gennazzani e Coll., 1998). Sono invece risultati statisticamente significativi alcuni valori del cortisolo salivare, nel senso di una diminuzione del tasso di cortisolo nella sola fase di recupero, ovvero dopo la somministrazione di un mental stress test all’interno del profilo psicofisiologico nel solo gruppo dei pazienti trattati (t = 4.6; p < 0.01).
Discussione
Nella presente ricerca, la valutazione del farmaco è stata effettuata dopo un brevissimo periodo di tempo di somministrazione (7 giorni).
Lo studio in doppio cieco non ha evidenziato effetti del farmaco sugli indici endocrinologici/ematici, mentre è risultata significativa la diminuizione del cortisolo salivare nel "recupero", dopo stress indotto nel solo gruppo trattato.
Tale risultato induce alla considerazione di un possibile effetto del farmaco sui meccanismi di regolazione autonomica, nel senso di un ritorno più veloce a parametri basali dopo stress indotto.
La PVG, inoltre, risulta in grado di ridurre significativamente alcuni dei sintomi comportamentali legati ai disturbi da stress.
Un’attenta analisi dei dati, in apparente contraddizione, mette in evidenza:
- una corrispondenza tra SQ e CCEI per quanto riguarda la attenuazione di disturbi ad espressione somatica nel gruppo placebo, con livelli di significatività appena al di sotto della soglia (rispettivamente con p = .048 e p = .049);
- una maggiore significatività riscontrata al CCEI, nel gruppo trattato, dei sintomi bersaglio della PVG, rispettivamente: ansia libera fluttuante (p > 0.0019), ossessività (p = 0.013), punteggio totale (p > 0.001).
I risultati ottenuti nel gruppo placebo sono più facilmente da ascrivere perciò all’effetto prodotto dall’intervento di valutazione ed assistenza riservata alle pazienti, quale la diminuizione dei sintomi comportamentali caratterizzati da rabbia ed ostilità, scala O dell’SQ (Tab. II); mentre quelli del gruppo trattato sembrano più incisivamente interessati da un fenomeno esterno al farmaco.
Un’altra tendenza a favore di un effetto del farmaco è quella di una minore variabilità rilevata nel gruppo trattati rispetto ai placebo, sia nei punteggi ottenuti ad alcune scale dei tests psicologici, che in 4 dei 5 parametri fisiologici registrati. Tale minore dispersione dei punteggi delle varianze è facilmente imputabile, in gruppi randomizzati, ad una sorta di "fattore esterno" al campione, che può essere individuato da un effetto del farmaco nel senso atteso, tale da provocare una sorta di omogeneizzazione del campione in trattamento (nel senso di una generalizzata e costante diminuzione di alcuni dei parametri relativi allo stress).
La Pivagabina sembra perciò avere un sicuro effetto modulatore su alcune delle più tipiche componenti comportamentali e psicologiche dello stress.
Tali risultati incoraggiano pertanto al prosieguo dello studio (già attualmente in corso), su un campione più ampio di soggetti e con una durata del trattamento più consona al tipo di effetto atteso.