Valutazione della terapia con olanzapina nei pazienti ricoverati in SPDC per disturbi schizofrenici, disturbi dell’umore e disturbi di personalità

G.M. Polselli, M. Di Genio, D. Accorrà, P.L. Bandinelli

Servizio Psichiatrico Diagnosi e Cura, Azienda Ospedaliera "S. Filippo Neri", DSM Roma E

Key words: Atypical antipsychotics • Olanzapine • Schizophrenia • Mood disorders • Personality disorders
Correspondence: Dr. Gian Marco Polselli, Servizio Psichiatrico Diagnosi e Cura, Azienda Ospedaliera “S. Filippo Neri”, DSM Roma E, via Martinotti 20, 00135 Roma, Italy – Tel. + 39 06 33062408, Fax + 39 06 33062588, e-mail: gmpolselli@tin.it

Introduzione

L’olanzapina è un antagonista monoaminergico selettivo con un’alta affinità di legame per i recettori 5HT2A/2C della serotonina, D1-4 della dopamina, i recettori muscarinici M1-5, H1 istaminico, e a1 adrenergico, appartenente al gruppo recettoriale dei MARTA; si lega debolmente anche ai recettori GABAA e BZD. Il meccanismo d’azione dell’olanzapina nella schizofrenia, come degli altri farmaci, è sconosciuto. È stato proposto che l’efficacia di questo farmaco sia mediata dal meccanismo combinato di antagonismo sulla dopamina e serotonina tipo 2 (5HT2), numerosi studi hanno dimostrato l’efficacia della olanzapina nella schizofrenia e la superiorità rispetto all’aloperidolo soprattutto per un miglior profilo degli effetti collaterali (1) e risposta dei sintomi negativi (2). Anche il meccanismo di azione dell’olanzapina nel trattamento degli episodi di mania acuta associati ai Disturbi Bipolari è sconosciuto sebbene sia stato riportato un miglioramento nei casi di mania (3) (4), così come nei casi in cui coesistevano sintomi depressivi (5), utilizzata sia da sola (6) (7) che in aggiunta a stabilizzanti dell’umore (8) (9). Per finire, studi sul trattamento dei disturbi di personalità hanno evidenziato un miglioramento nei disturbi borderline particolarmente degli episodi psicotici ma anche nell’ostilità e nell’anergia (10) (11).

Materiali e metodi

Abbiamo effettuato uno studio naturalistico retrospettivo, utilizzando i dati del sistema informativo interno, per verificare la risposta clinica dei pazienti trattati con olanzapina dal mese di Gennaio 1999 al mese di Maggio 2002. Per lo studio sono stati individuati tutti i pazienti che in questo periodo di tempo hanno assunto terapia con olanzapina. Il totale dei pazienti è stato di 141, sono stati utilizzati come criteri di esclusione dallo studio: i ricoveri inferiori a sette giorni per un numero totale di 58 e la sospensione della terapia pari a 13 pazienti. Sono stati dunque selezionati 70 pazienti (Tab. I) con età media di 35,8 � 11,0 anni (min 19-max 68), ricoverati per un periodo medio di 30,07 � 34,4 giorni (min 7-max 172). L’identificazione dei gruppi diagnostici è stata fatta utilizzando il sistema ICD-9-CM con codici corrispondenti al DSM-IV. Sono stati definiti, in questo modo, tre gruppi di pazienti: tra questi il 51,43% (36 casi), presentava diagnosi nell’ambito dello spettro schizofrenico (codice 295.xx), il 21,43% (15 casi) presentava diagnosi nell’ambito dei disturbi dell’umore (cod. 296.xx) ed il 27,14% (19 casi) manifestava un disturbo di personalità (cod. 301.xx). I pazienti sono stati trattati con olanzapina in formulazione compresse orodispersibili (26 casi) e compresse (44 casi), il dosaggio medio è stato di mg 12,86 � 6,515 all’inizio del ricovero e di mg 17,36 � 6,742 alla dimissione; in 29 casi sono stati associati altri farmaci psicotropi (Tab. II). Utilizzando un criterio temporale sono stati identificati due gruppi di pazienti: quelli con ricovero inferiore ai venti giorni iniziavano la terapia con un dosaggio pari a 13,24 � 5,67 mg mentre i pazienti con un ricovero pari o superiore ai venti giorni cominciavano la terapia con una dose media di olanzapina lievemente inferiore 12,42 � 7,40 mg ma finivano il ricovero con una dose media superiore pari a 19,09 � 6,42 mg contro i pazienti con ricovero più breve che assumevano una terapia media di 15,81 � 6,72 mg. Per la valutazione psicopatologia, per la scala di gravità e degli effetti collaterali sono state somministrate a tutti i pazienti la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) e la Clinical Global Impression (CGI) al momento dell’accettazione ed al momento della dimissione. Per l’analisi statistica è stato utilizzato il Kruskal-Wallis Test (Chi-Square Approximation).

Risultati

Analisi Clinical Global Impression (CGI) – Valori iniziali e differenza inizio-fine trattamento

Sono stati valutati l’indice di “gravità della malattia”, interpretato come valore iniziale dello stato di malattia, e quello di “miglioramento globale” alla CGI come indice di fine del trattamento; in aggiunta è stata valutata la differenza tra inizio e fine del trattamento. L’analisi statistica sul campione complessivo ha evidenziato una diminuzione significativa (Kruskal-Wallis Test p = 0,0001) dei punteggi tra inizio, con valore medio 5,2 e fine del trattamento, con valore 2,1 (Fig. 1). Non si evidenziano differenze significative fra sessi per i valori iniziali 5,4 vs. 5,0 e per i valori finali 2,1 vs. 2,1, né come differenza inizio-fine del trattamento (Fig. 2). Non si evidenziano poi differenze significative tra classi di età sia per i valori iniziali che come differenza inizio-fine del trattamento: gruppo 19-34 anni valore iniziale medio 5,3 e valore finale 2,3; gruppo 35-68 anni valore iniziale medio 5,1 e valore finale 1,9. Per quello che riguarda i raggruppamenti diagnostici si evidenziano differenze significative per i valori iniziali dei tre gruppi: 5,5 per i disturbi schizofrenici, 5,1 per i disturbi dell’umore, 4,7 per i disturbi di personalità (p = 0,0175), mentre non si evidenziano differenze significative fra diagnosi come differenza inizio-fine (Fig. 3). Valutando la formulazione non si evidenziano differenze significative fra compresse orodispersibili/compresse per i valori iniziali né come differenza inizio-fine (Fig. 4).

Analisi Clinical Global Impression (CGI) – Effetto terapeutico

L’analisi dell’item “effetto terapeutico” ha evidenziato i seguenti risultati: risposta notevole in 20 casi (pari al 28,57%), moderata per 31 casi (44,29%), lieve 18 casi (25,71%) ed immodificata in 1 caso (1,43%). Messo in relazione ai parametri: sesso, età, diagnosi, durata del ricovero, variazione della dose e formulazione non sono state rilevate differenze significative se non per la distribuzione della qualità delle risposte con una prevalenza delle risposte “notevole” nel sesso femminile 43,33% > 17,50% (Fig. 5).

Analisi Clinical Global Impression (CGI) – Effetti collaterali

La valutazione dell’item “effetti collaterali” non ha messo in evidenza differenze significative per quanto riguarda i sottogruppi: età, diagnosi, durata del ricovero, variazione dose, formulazione; mentre ha evidenziato una differenza significativa tra maschi e femmine con un profilo migliore per quanto riguarda i maschi (Fig. 6)

Analisi Brief Psychiatryc Rating Scale (BPRS)

Sono stati valutati i punteggi totali alla BPRS all’inizio ed alla fine del ricovero. Si evidenziano diminuzioni significative dei punteggi tra inizio (62 � 13,4) e fine (43,6 � 8,90) sulla totalità dei ricoveri (Kruskal-Wallis Test p = 0,0001) (Fig. 7).

Non si evidenziano differenze significative per differenziali inizio-fine per quanto riguarda le variabili: sesso, età, variazione delle dosi e tra formulazioni differenti.

Analisi Brief Psychiatryc Rating Scale (BPRS) – Diagnosi

Si evidenziano differenze significative nei gruppi diagnostici come differenza inizio-fine (Prob > CHISQ = 0,1093). I pazienti con diagnosi di disturbo schizofrenico (295..) presentano all’inizio un punteggio alla BPRS più elevato 64,4, seguiti dai pazienti con disturbo dell’umore (296..) con valore di 62,4, mentre i pazienti con disturbo della personalità (301..) presentano un valore medio all’ingresso di 59,2. Il punteggio alla fine del ricovero diminuisce meno per i pazienti schizofrenici (valore medio 47,8) che per i pazienti con disturbo dell’umore (39,5) che in uscita presentano un dato più vicino ai pazienti con disturbo di personalità (media 38,9) (Fig. 8).

Conclusioni

Gli antipsicotici atipici hanno una bassa incidenza di effetti extrapiramidali, un miglior profilo per la discinesia tardiva ed una efficacia terapeutica ad “ampio” spettro (12). L’utilizzo degli antipsicotici atipici si sta diffondendo sempre più nel trattamento dei disturbi dell’umore, sia in aggiunta ai modulatori nella fase acuta sia nei pazienti resistenti. Le considerazioni sulla maggiore sicurezza e la migliore accettazione da parte dei pazienti hanno portato alla utilizzazione degli atipici nel trattamenti dei disturbi del comportamento nei pazienti con demenza o con disturbi di personalità. La FDA e l’EMEA hanno approvato l’utilizzazione dell’olanzapina nella mania acuta e nel mantenimento del disturbo bipolare ma sono in corso studi che indicano l’utilità nei disturbi depressivi, nella demenza, nel disturbo ossessivo compulsivo e nei disturbi di personalità (13). Nel nostro lavoro oltre a verificare l’efficacia dell’olanzapina nella cura dei disturbi schizofrenici, abbiamo indagato i risultati nei gruppi diagnostici dei disturbi dell’umore e di personalità. Per quanto riguarda il campione studiato è stata apprezzata una diminuzione significativa dei punteggi alla CGI e alla BPRS tra inizio e fine del trattamento e questo è indice dell’efficacia del trattamento stesso. L’età non sembra influire sull’effetto della terapia. Per quanto riguarda l’analisi dei tre diversi gruppi diagnostici si apprezza una sostanziale diversità tra loro; infatti mentre i pazienti con disturbo schizofrenico e con disturbo dell’umore sono più gravi rispetto a quelli con disturbi di personalità c’è un più evidente miglioramento dei pazienti con disturbo dell’umore, anche se pure quelli con disturbo di personalità appaiono giovarsi della terapia con olanzapina. L’impressione clinica di una migliore risposta alla terapia con la formulazione compresse orodispersibili non appare confermata dalla nostra analisi, anche se questa formulazione viene attualmente preferita negli ambienti di cura per pazienti acuti per una maggiore possibilità di verifica dell’assunzione della terapia. Dati non univoci vengono dalla valutazione della risposta alla terapia per gruppi divisi per sesso, infatti seppure non vi siano differenze significative tra gravità della malattia e miglioramento globale alla CGI, si evidenzia un item “effetto terapeutico” migliore per le femmine con una contemporanea maggior incidenza degli effetti collaterali. Questo dato andrebbe confrontato con quelli di studi analoghi, infatti in alcuni di questi le donne in terapia con olanzapina hanno una migliore risposta alla terapia (14) soprattutto i relazione all’età ed al periodo premenopausa. Dato il tipo di studio, aperto e retrospettivo, ci troviamo di fronte a numerose co-terapie che comprendono antipsicotici tipici, stabilizzanti dell’umore ed antidepressivi. Ciò viene spiegato in alcuni casi con la necessità di una maggior sedazione nella parte iniziale della terapia, che al momento i tipici sembrano dare con più velocità, in altre situazioni è motivato dalla necessità di una terapia combinata con antidepressivi o stabilizzanti nei disturbi dell’umore, dato ampiamente presente in letteratura.

Tab. I. Caratteristiche dei pazienti e durata dei ricoveri. Patient characteristics and duration of hospitalization.

Tab. II. Caratteristiche e formulazioni della terapia. Characteristics and formulations of treatment.

Fig. 1. Punteggi CGI di inizio e fine trattamento. Diminuzione significativa dei punteggi. (Kruskal-Wallis test p = 0.0001). CGI scores at beginning and end of treatment. Significant score reductions between beginning (illness severity) and hospital discharge (global improvement) on the CGI. (Kruskal-Wallis test, P = 0.0001).

Fig. 2. Punteggi CGI, inizio-fine trattamento per sesso. No differenze significative per valori iniziali (p = 0.2084) né come differenza inizio-fine (p = 0.4876). CGI scores at beginning and end of treatment according to gender. No significant difference between gender is apparent at baseline (P = 0.2084) nor as beginning-end difference (P = 0.4876).

Fig. 3. Punteggi CGI, differenze tra gruppi diagnostici. Differenze significative tra diagnosi per valori iniziali (p = 0.0175). CGI scores, differences between diagnostic groups. Significant differences between initial scores for diagnosis (p = 0.0175), no differences among start and poin.

Fig. 4. Punteggi CGI, differenza per formulazione. Differenza tra formulazioni per valori iniziali e per differenza inizio-fine non significativa. CGI score, differences for drug formulation. No significant differences among initial scores and among start and end point.

Fig. 5. Punteggi CGI, effetto terapeutico e correlazione con il sesso. Differenza significativa nella distribuzione della qualità delle risposte (chi quadro = 9.036, p = 0.029), migliore risposta nel sesso femminile. CGI score, drug effectiveness and sex. Significant difference among items (chi quadro = 9.036, p = 0.029), better in female sex.

Fig. 6. Punteggi CGI, effetti collaterali per sesso. Sono più presenti nelle donne ma non interferiscono con la terapia. CGI score, side effects and sex. More in female sex, but no interference with therapy.

Fig. 7. Punteggi BPRS all’inizio ed alla fine del ricovero. Diminuzione significativa dei punteggi BPRS tra inizio e fine del ricovero (Kruskal-Wallis test P = 0.0001). BPRS score from start to end of the admission. Significant decrease of BPRS scores (Kruskal-Wallis test P = 0.0001).

Fig. 8. Punteggi BPRS, differenza per diagnosi tra inizio e fine. Differenze significative fra diagnosi come inizi-fine (Prob > CHISQ = 0.1093). BPRS score, difference for diagnosis from start to end point. Significant differences among diagnosis (Prob > CHISQ = 0.1093).

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