Utilizzo dei farmaci antipsicotici nel Servizio Psichiatrico di Diagnosi e Cura (SPDC) dell’Ospedale Maggiore di Milano negli anni 1989, 1999 e 2002

A. Fiorentini,F. Regispani, S. Beraldo, V.M.S. Ferrari, A.C. Omboni, L.S. Volonteri, M.C. Mauri

Clinica Psichiatrica, Unità di Neuropsicofarmacologia Clinica, IRCCS Ospedale Maggiore di Milano, Milano

Key words: Atypical antipsychotics • Clinical practice • Schizophrenia • Polypharmacy
Correspondence: Dr. Massimo C. Mauri, Unità di Neuropsicofarmacologia Clinica, Ospedale Maggiore di Milano, via Sforza 35, 20122 Milano, Italia – Tel. +39 02 55035915/97 – Fax +39 02 50320310 E-mail: maurimc@policlinico.mi.it

Introduzione

Gli antipsicotici sono farmaci di impiego abituale in psichiatria nel trattamento di quadri clinici anche molto differenti tra loro, caratterizzati da sintomi psicotici quali le psicosi schizofreniche, la fase maniacale del disturbo affettivo bipolare, le psicosi reattive brevi, i disturbi psicotici dovuti ad una condizione medica generale, la depressione delirante, le psicosi secondarie ad abuso di sostanze, il ritardo mentale, il disturbo di personalità borderline, la corea di Huntington, la sindrome di Tourettes, il disturbo pervasivo dello sviluppo, oltre che per alcuni sintomi e comportamenti non classificabili come sindromi definite (1).

I neurolettici classici sono stati largamente utilizzati nella pratica clinica come trattamento di prima scelta dei disturbi psicotici acuti e cronici (2). Tali composti, tuttavia hanno mostrato un’efficacia limitata sui sintomi negativi e depressivi della schizofrenia ed il loro uso è frequentemente associato all’insorgenza di effetti collaterali invalidanti, quali gli effetti di tipo extrapiramidale (3) (4).

In seguito all’introduzione nella pratica clinica della clozapina, considerata capostipite dei farmaci antipsicotici atipici, avvenuta a partire dall’anno 1989, diversi altri composti appartenenti a tale classe si sono resi disponibili nel trattamento dei disturbi psicotici, quali risperidone (1994), olanzapina (1996), quetiapina (1997) (USA) (5). Numerosi studi clinici indicano che gli antipsicotici di nuova generazione si sono dimostrati maggiormente efficaci nel trattamento dei pazienti farmacoresistenti al trattamento tradizionale, così come sui sintomi negativi e depressivi della schizofrenia e sono associati a minori effetti collaterali di tipo extrapiramidale (6). Per tali ragioni l’utilizzo degli antipsicotici atipici ha progressivamente modificato l’approccio terapeutico dei disturbi psicotici con conseguente riduzione dell’impiego dei neurolettici classici (7) (8).

La reale entità e natura dei vantaggi clinici derivanti dall’impiego dei farmaci antipsicotici di seconda generazione non è tuttavia ancora del tutto nota: considerati come classe, gli atipici possono produrre, infatti, un sostanziale incremento del peso corporeo, alterazioni del metabolismo glucidico e dei livelli di colesterolo e lipidi plasmatici (9) (10). Per il loro recente impiego, risultano ancora limitate le evidenze sugli effetti a lungo termine, sulla prevenzione delle ricadute, sul funzionamento sociale e cognitivo, sulla qualità di vita dei pazienti (11). Gli atipici, ad eccezione della olanzapina, diversamente dai farmaci tradizionali, sono al momento somministrabili soltanto per os rendendo difficile e a volte impossibile il trattamento di pazienti oppositivi e scarsamente complianti (12).

L’impiego sempre più diffuso di farmaci antipsicotici impone, inoltre, all’attenzione l’aspetto farmacoeconomico, essendo il costo di tali farmaci anche 100 volte più elevato rispetto ai neurolettici tradizionali. Diversi studi riguardanti l’argomento sembrano tuttavia smentire le iniziali preoccupazioni rispetto al rapporto costo-beneficio degli antipsicotici atipici, dimostrando che la spesa totale associata all’uso di tali farmaci, riferita quindi non al solo costo del farmaco, ma anche alle spese derivanti da effetti collaterali e ricoveri, risulta essere non differente quando non addirittura inferiore al costo totale derivante dall’impiego dei neurolettici convenzionali (13) (14).

Le attuali linee guida (15) (16) per il trattamento dei disturbi psicotici prescrivono di utilizzare come trattamento di prima scelta un antipsicotico atipico, evitando la polifarmacoterapia, soprattutto con farmaci neurolettici tipici ed atipici in combinazione. Nella pratica clinica la co-prescrizione di farmaci antipsicotici, atipici e tradizionali, sembra invece essere piuttosto frequente, malgrado l’assenza di dati che ne confermino i benefici terapeutici e la chiara evidenza che tale prescrizione comporta un incremento dell’uso di farmaci anticolinergici (17).

Scopo del nostro studio è stato valutare l’utilizzo degli antipsicotici negli anni 1989, 1999 e 2002 presso l’SPDC dell’Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, per verificare se vi sia stata una modificazione nell’impiego clinico di questi farmaci in seguito all’introduzione, in tempi più recenti, dei nuovi antipsicotici atipici. La scelta di tali anni è motivata come segue: nel 1989 nessun antipsicotico atipico risulta utilizzato nella pratica clinica; nel 1999 entrano in uso clozapina, risperidone e olanzapina; nel 2002 viene introdotta nella pratica clinica anche quetiapina.

Particolare attenzione è stata dedicata all’analisi delle dosi somministrate ed al ricorso a schemi terapeutici comprendenti un’associazione di due o più antipsicotici.

Nel corso del presente studio sono state inoltre indagate, in riferimento ai suddetti anni, la distribuzione delle prescrizioni di differenti classi di psicofarmaci in associazione agli antipsicotici, la durata della degenza ospedaliera e le caratteristiche cliniche e sociodemografiche della popolazione in esame.

Metodi

La raccolta dei dati è avvenuta attraverso la consultazione delle cartelle cliniche dell’archivio del Servizio Psichiatrico di Diagnosi e Cura dell’Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, relativamente agli anni 1989, 1999 e 2002. La dimensione del campione è risultata di 1696 pazienti. Per la costruzione del database elettronico (Statgraphics Plus) sono state prese in considerazione, per ciascun ricovero, le seguenti variabili cliniche e sociodemografiche:

Al fine di avere degli insiemi omogenei di osservazione, i pazienti del campione sono stati successivamente raggruppati in tre diverse categorie diagnostiche principali:

Per quanto riguarda la terapia farmacologica assunta durante ciascun ricovero sono state indagate le seguenti variabili:

Al fine di poter effettuare un confronto, il dosaggio di tutti gli antipsicotici prescritti è stato convertito in equivalenti di clorpromazina (CLP eq).

Per l’analisi statistica è stato utilizzato il software Statgraphics Plus: le analisi descrittive e di contingenza sono state effettuate mediante l’impiego dei test “Chi quadrato”, analisi della varianza (ANOVA), analisi della varianza multifattoriale, “test di Fisher” (LSD), “test di Tukey” (HSD) ed analisi della regressione lineare.

Risultati

Il campione è composto da un totale di 1.696 pazienti: 350 ricoverati nel 1989, 718 nel 1999 e 628 nel 2002. Nell’anno 1989 il campione è risultato costituito per il 51% da uomini e per il restante 49% da donne, nel 1999 per il 49,44% da uomini e per il 50,56% da donne e nell’anno 2002 per il 48,72% da uomini e per il 51,28% da donne. L’età media dei pazienti ricoverati nel 1989 è risultata di 39,85 anni (SD � 15,33), mentre nel 1999 di 45,46 anni (SD � 14,24) e nel 2002 di 45,95 (SD �15,49) anni (p < 0,001; chi(2) 44,12).

Al termine dello studio, è emersa una riduzione statisticamente significativa della percentuale di pazienti ricoverati affetti da disturbi psicotici (p < 0.001 per 59,45% nel 1989 vs 47,84% nel 1999 e vs 45,7% nel 2002) e un parallelo aumento di pazienti affetti da disturbo dell’umore (13,71% nel 1989, 22,45% nel 1999 e 22,77% nel 2002) e da diagnosi miscellanea (26.84% nel 1989, 29,71% nel 1999 e 31,53% nel 2002). In quest’ultima categoria si è assistito ad un aumento a carico dei pazienti affetti da disturbo di personalità (13,22% nel 2002 vs 11,48% nel 1989 e 11,58% nel 1999) e dell’adattamento (7,48% nel 2002 vs 0,57% nel 1989 e 5,8% nel 1999).

Per quanto concerne la durata media dei ricoveri, espressa in giorni, sono emerse delle differenze statisticamente significative tra l’anno 1989 e gli anni 1999 e 2002 (p < 0,001); la degenza media è risultata, infatti, di 27,85 (SD � 34,18) giorni nel 1989, 14.23 (SD � 14,31) giorni nel 1999 e 16,36 (SD � 18,45) giorni nel 2002.

Nel 2002, anno in cui l’uso degli antipsicotici atipici è risultato ampiamente diffuso nella pratica clinica, non è stata osservata alcuna differenza significativa relativamente alla durata media dei ricoveri tra pazienti trattati con neurolettici classici ed antipsicotici atipici, essendo la durata del ricovero di 16,21 giorni per aloperidolo, di 16,58 giorni per aloperidolo decanoato, di 17,36 giorni per clorpromazina, di 11,66 giorni per tioridazina, di 22,54 giorni per zuclopentixolo, di 17,38 giorni per risperidone, di 15,96 giorni per olanzapina e di 16,83 per quetiapina. Molto più lunga è risultata invece la durata media associata al trattamento con clozapina (36 giorni).

Nel 1989, alle dimissioni, il 20% del campione non è risultato assumere alcun antipsicotico, il 60,02% dei pazienti è risultato in trattamento con un solo neurolettico tipico (di cui il 38,32% era affetto da psicosi, il 6,01% da disturbo dell’umore, il 15,69% da altro), il 19,98% con un’associazione di due neurolettici tipici (14,82% psicosi, 1,99% disturbi dell’umore, 3,17% altro).

I farmaci antipsicotici più comunemente prescritti alle dimissioni nel 1989 sono risultati: aloperidolo (51,43%, di cui nel 38% dei casi in monoterapia e nel 13,43% dei casi in associazione ad un altro antipsicotico), zuclopentixolo (9,15%, di cui nel 4% dei casi in monoterapia e nel 5,15% in associazione), tioridazina (8,32%, di cui nel 4,86% in monoterapia e nel 3,46% in associazione) e clorpromazina (7,15%, di cui nel 1,71% dei casi in monoterapia e nel 5,44% in associazione).

Le associazioni più frequentemente prescritte nell’anno 1989 sono risultate: aloperidolo con clorpromazina (4,57%), clotiapina con zuclopentixolo (3,43%) ed aloperidolo con promazina (2%).

Nel 1999, alle dimissioni, il 18,80% del campione non è risultato assumere alcun antipsicotico, il 37,61% è risultato in trattamento con un solo neurolettico tipico (17,75% psicosi, 7,67% disturbo dell’umore, 12,19%), il 13,06% con un solo atipico (9,49% psicosi, 2,23% disturbo dell’umore, 0,56% altro), il 26,47% con due neurolettici tipici in associazione (16,21% psicosi, 4,34% disturbo dell’umore, 5,92% altro) ed il 4,06% con un’associazione di un neurolettico tipico con un atipico (3,78% psicosi, 0% disturbo dell’umore, 0,28% altro).

I farmaci antipsicotici più comunemente prescritti alle dimissioni nel 1999 sono risultati: aloperidolo (46,23%, di cui nel 33,28% dei casi in monoterapia e nel 12,95% in associazione ad un altro antipsicotico), clotiapina (11,29%, di cui nel 2,23% in monoterapia e nel 9,06% in associazione), zuclopentixolo (10,31%, di cui nel 4,45% in monoterapia e nel 5,86% in associazione), risperidone (9,72%, di cui nel 7,38% in monoterapia e nel 2,34% in associazione), olanzapina (5,3%, di cui nel 4,04% in monoterapia e nel 1,26% in associazione) e promazina (4,60%, di cui nel 1,25% da sola e nel 3,35% in associazione).

Le associazioni più frequentemente prescritte nell’anno 1999 sono risultate: aloperidolo con clotiapina (4,18%), aloperidolo con promazina (2,23%), aloperidolo con zuclopentixolo (1,53%) e clotiapina con zuclopentixolo (1.39%).

Nel 2002 il 15,61% dei pazienti non è risultato assumere alcun antipsicotico, il 28,98% è risultato in terapia con un solo neurolettico tipico (13,39% psicosi, 3,67% disturbo dell’umore, 11,92% altro), il 32,65% con un solo atipico (14,49% psicosi, 7,49% disturbo dell’umore, 10,67% altro), il 9,43% due tipici in associazione (5,92% psicosi, 0,96% disturbo dell’umore, 2,55% altro) e il 12,91% un’associazione di un neurolettico tipico con un atipico (7,83% psicosi, 2,4% disturbo dell’umore, 2,68% altro).

I farmaci antipsicotici più comunemente prescritti alle dimissioni nel 2002 sono risultati: aloperidolo (26,59%, di cui nel 18,94% dei casi in monoterapia e nel 7,65% in associazione ad un altro antipsicotico), risperidone (29,62%, di cui nel 21,19% in monoterapia e nel 8,44% in associazione), olanzapina (12,91%, di cui nel 9,08% in monoterapia e nel 3,83% in associazione), clotiapina (9,09%, di cui nel 3,18% in monoterapia ed nel 5,91% in associazione) e promazina (6,21%, di cui nel 1,27% in monoterapia e nel 4,94% in associazione).

Le associazioni più frequentemente prescritte nell’anno 2002 sono risultate: aloperidolo con risperidone (2,39%), clotiapina con risperidone (1,75%), promazina con risperidone (1,43%) e quetiapina con promazina (1,27%).

Per quanto concerne la frequenza con cui ciascun antipsicotico atipico è stato prescritto in associazione con un neurolettico classico, è risultato che nel 1999 risperidone è stato prescritto in associazione nel 18,86% dei casi, clozapina nel 53,84% dei casi e olanzapina nel 23,68% dei casi; nell’anno 2002 risperidone è stato prescritto in associazione ad un neurolettico tipico nel 27,32% dei casi, clozapina nel 25% dei casi, olanzapina nel 27,84% dei casi e quetiapina nel 53,84% dei casi.

La prescrizione di due antipsicotici in associazione è risultata più frequente nel 1999 in modo statisticamente significativo: nel 1989 la prescrizione di due antipsicotici è avvenuta nel 20,63% dei casi, nel 1999 nel 31,24% dei casi e nel 2002 nel 23,09% dei casi (chi(2) = 18,22 e p < 0,001 1999 vs 1989 e 1999 vs 2002).

L’andamento dell’utilizzo degli antipsicotici negli anni 1989, 1999 e 2002 è espresso in Figura 1.

È emersa una riduzione statisticamente significativa della dose media di aloperidolo somministrata (p < 0,001 per 1989 vs 1999 e 1989 vs 2002), di aloperidolo decanoato (p < 0,001 per 1989 vs 1999 e 1989 vs 2002), di clotiapina (p < 0,001 per 1989 vs 1999 e 1989 vs 2002), di promazina (p < 0,01 per 1989 vs 1999) e di zuclopentixolo (p < 0,001 per 1989 vs 2002); è aumentato invece in modo statisticamente significativo il dosaggio di clorpromazina somministrata nel 1999 rispetto al 1989 (p < 0,001) (Tab. I). Per quanto riguarda gli antipsicotici atipici non sono emerse differenze significative nelle dosi assunte dai pazienti nel 1999 e nel 2002 (Tab. I).

Per quanto concerne la frequenza con cui la terapia antipsicotica è stata associata a psicofarmaci di altre classi è risultato che la somministrazione di benzodiazepine è rimasta pressoché invariata nei diversi anni (89,25% nel 1989; 85,69% nel 1999; 84,09% nel 2002). Il ricorso ad un farmaco antidepressivo è invece significativamente aumentato: nel 13,73% dei casi nel 1989, nel 23,11% dei casi nel 1999 e nel 30,63% dei casi nel 2002 (p < 0,001 per 1989 vs 2002). Un andamento analogo è stato riscontrato nell’utilizzo degli stabilizzanti dell’umore (litio, acido valproico, gabapentin, carbamazepina ed oxcarbazepina), aumentati dal 17,66% dei casi nel 1989 al 27,36% dei casi nel 1999 e al 31,42% dei casi nel 2002 (p < 0,001 per 1989 vs 2002). Al contrario, la prescrizione di farmaci anticolinergici si è significativamente ridotta dal 60% dei pazienti nel 1989 al 14,78% nel 1999 ed al 9,98% nel 2002 (p < 0,001 per 1989 vs 1999 e 1989 vs 2002) (Fig. 2).

La variazione del dosaggio medio di antipsicotico, espresso in mg CLP eq/die, in relazione alle tre categorie diagnostiche principali, alle caratteristiche demografiche del campione e alla somministrazione di altri psicofarmaci è riportata nella Tabella II.

Discussione

In accordo con i dati della letteratura (18) (19), è emerso dal presente studio che l’utilizzo degli antipsicotici nella pratica clinica dell’SPDC dell’Ospedale Maggiore di Milano non è stato limitato al trattamento dei pazienti affetti da psicosi schizofreniche, ma si è esteso, soprattutto negli ultimi anni, alla cura di pazienti affetti da disturbo affettivo bipolare, psicosi secondarie ad abuso di sostanze, depressione delirante, demenza, disturbi di personalità e dell’adattamento. Tale osservazione risulta confermata dal riscontro di un aumento, nel corso degli anni 1989, 1999 e 2002, della percentuale dei pazienti ricoverati in terapia antipsicotica. Dal punto di vista diagnostico è stata osservata una riduzione statisticamente significativa della percentuale dei pazienti ricoverati affetti da psicosi ed un aumento dei pazienti affetti da disturbo dell’umore, disturbo di personalità e dell’adattamento, nei quali gli antipsicotici atipici sono risultati ampiamente utilizzati.

Come consigliato dalle attuali linee guida (15) (16), i risultati del presente studio hanno indicato un progressivo aumento dell’utilizzo degli antipsicotici atipici: nel 1999 sono stati infatti prescritti nel 17,12% dei pazienti ricoverati c/o il nostro Ospedale, mentre nel 2002 nel 45,56% dei pazienti; in questo stesso anno i farmaci più frequentemente somministrati sono risultati risperidone (29,62%), aloperidolo (26,59%), olanzapina (12,91%).

L’introduzione nella pratica clinica degli antipsicotici atipici è coincisa, analogamente a quanto verificatosi in altri Paesi (20), con una riduzione, significativa nel 1999 e 2002 rispetto al 1989, della durata dei ricoveri in SPDC. Nonostante tale dato potrebbe essere attribuito all’introduzione delle nuove molecole antipsicotiche nella pratica clinica, in realtà l’uso di tali farmaci è risultato ancora piuttosto limitato nel 1999 e non sufficiente a giustificare tale modificazione. È stato infatti osservato nel presente studio che gli antipsicotici atipici sono stati prescritti alle dimissioni solo nel 17,12% dei casi nell’anno 1999, mentre un più ampio utilizzo emerge solo a partire dal 2002 (in cui sono stati prescritti alle dimissioni nel 45,56% dei casi). Dall’analisi della durata media dei ricoveri nel 2002 non è comunque emersa alcuna differenza significativa tra pazienti in terapia con neurolettici tipici o antipsicotici atipici. Solo il trattamento con clozapina è risultato associato ad una durata media del ricovero molto più lunga (36 giorni) per il maggior tempo richiesto nell’adeguamento del dosaggio in ciascun paziente. La ridotta durata dei ricoveri riscontrata nel 1999 e 2002 potrebbe quindi attribuirsi più ragionevolmente alla diversa politica economica adottata dalle aziende ospedaliere negli ultimi anni, piuttosto che all’aumentata efficacia del trattamento antipsicotico.

In accordo con i dati della letteratura (21)-(23), è emerso dal presente studio che l’introduzione degli antipsicotici atipici nella pratica clinica si è accompagnata ad un aumento del ricorso alla polifarmacoterapia antipsicotica, con particolare riferimento all’anno 1999 (31,24% delle prescrizioni alla dimissione). Tuttavia, se dalle diverse pubblicazioni in merito (24) (25) risulta più frequente la coprescrizione di un antipsicotico atipico con un neurolettico classico, dal nostro lavoro è emerso che nel 1999 l’84,73% dei pazienti in polifarmacoterapia neurolettica assumeva ancora due composti classici in associazione. Inoltre, dal confronto delle dosi somministrate, espresse in mg CLP eq/die, è emersa una riduzione statisticamente significativa del dosaggio di antipsicotici somministrati nell’anno 1999, rispetto al 1989 ed al 2002. Questo dato sembrerebbe correlato all’iniziale introduzione degli antipsicotici atipici che, pur essendo ancora poco utilizzati nel 1999, potrebbero aver sensibilizzato gli psichiatri rispetto l’elevato rischio di EPS legato all’uso di neurolettici classici, inducendoli a prescriverli a dosi minori, ma in associazione per ottenere un effetto adeguato. Parallelamente, dal 1989 al 1999 è stato osservato un aumento delle prescrizioni di schemi terapeutici costituiti da associazioni di due neurolettici classici. Tali prescrizioni sono risultate costituite generalmente da una molecola con profilo più spiccatamente sedativo associata ad una maggiormente attiva su deliri e allucinazioni. Questo regime prescrittivo ha verosimilmente permesso di agire più selettivamente sui diversi target sintomatologici, favorendo in ultima analisi una diminuzione del dosaggio globale di farmaco espresso in equivalenti di clorpromazina.

Solo nel 2002 la coprescrizione di due farmaci antipsicotici è caratterizzata da un maggior impiego dell’associazione di un neurolettico tradizionale con un antipsicotico atipico, in una percentuale tuttavia inferiore a quella registrata in altri Paesi europei (9,76% nel nostro campione vs 46,8% in Francia) (26). Le molecole di nuova generazione più frequentemente utilizzate in associazione ad un neurolettico classico sono risultate quietapina (53,84%), olanzapina (27,84%) e risperidone (27,32%), confermando i dati della letteratura (27) che indicano quetiapina, forse per la sua più recente commercializzazione, come farmaco maggiormente utilizzato in associazione.

Ne risulta, quindi, una correzione di tendenza verso un impiego più razionale degli antipsicotici, in accordo a quanto prescritto dalle linee guida (15) (16) che ne consigliano la prescrizione in monoterapia ed alla vasta letteratura (28) che, pur rilevando l’ampia diffusione della coprescrizione di più antipsicotici, sottolinea l’assenza di valide evidenze che ne giustifichino un maggiore utilizzo in ambito clinico.

Il sempre più diffuso impiego di antipsicotici atipici verificatosi nell’anno 2002 si è accompagnato ad un aumento statisticamente significativo del dosaggio medio giornaliero di antipsicotico, espresso in mg CLP eq/die, come emerso da un analogo lavoro condotto da Centorrino et al. (29). È da considerare, tuttavia, che l’utilizzo degli equivalenti di clorpromazina potrebbe essere un indice scarsamente attendibile, in virtù del fatto che esso è più facilmente quantificabile per i neurolettici classici piuttosto che per gli antipsicotici atipici.

Confrontando l’andamento delle prescrizioni dei neurolettici tipici, è risultato che il dosaggio delle molecole a bassa potenza (zuclopentixolo, promazina, clorpromazina), utilizzate principalmente per il loro effetto sedativo, resta stabile nel corso degli anni, mentre il dosaggio di quelle ad alta potenza (aloperidolo), utilizzate principalmente per il controllo della sintomatologia positiva, si è ridotto in maniera statisticamente significativa con l’introduzione degli antipsicotici atipici, probabilmente per la pari efficacia dei nuovi composti nel controllo dei sintomi produttivi, a fronte di una migliore tollerabilità e sicurezza. Questo potrebbe confermare, come sostenuto da diversi Autori (30), che l’attuale utilizzo dei neurolettici convenzionali sia dovuto per lo più alla disponibilità di forme, iniettabili e non, con azione immediata e spiccato effetto sedativo.

L’associazione della terapia antipsicotica con altre classi di psicofarmaci ha mostrato una modificazione nel corso degli anni, fatta eccezione per le benzodiazepine il cui uso si è mantenuto stabile. È stato infatti osservato un progressivo aumento dell’associazione con antidepressivi e stabilizzanti dell’umore, verosimilmente correlato al maggiore impiego del trattamento antipsicotico in pazienti affetti da disturbi dell’umore e della personalità. L’uso di anticolinergici si è ridotto progressivamente ed in modo incisivo, confermando la miglior tollerabilità degli agenti antipsicotici di nuova generazione.

In conclusione, parallelamente al crescente utilizzo degli antipsicotici atipici nella pratica clinica, si è assistito, in linea con la realtà internazionale, ad un incremento di schemi terapeutici costituiti da polifarmacoterapia antipsicotica, nonostante la mancanza di evidenze cliniche e di ricerca che ne incoraggino la diffusione. Ad oggi non esistono, infatti, dati comprovanti una maggiore efficacia clinica di tale regime prescrittivo, senza compromissione della tollerabilità e mantenendo costi economici accettabili. Al contrario dell’atteso, la diffusione ed il sempre maggiore utilizzo dei nuovi antipsicotici si è accompagnato ad un aumento dell’associazione con antidepressivi e stabilizzanti del tono dell’umore e all’aumento globale del dosaggio di antipsicotici somministrati. Tale andamento potrebbe riflettere una diffidenza nell’utilizzo dei nuovi antipsicotici in monoterapia in regime ospedaliero, rendendo necessari, pertanto, studi atti a valutare criticamente la relazione tra nuovi antipsicotici e polifarmacoterapia in termini di rischio-beneficio ed in funzione della valutazione farmacoeconomica.

Fig. 1. Percentuali di utilizzo degli antipsicotici negli anni 1989,1999 e 2002. Percent antipsychotic use in 1989, 1999 and 2002.

Tab. I Dosaggio medio giornaliero dei farmaci antipsicotici più utilizzati durante il ricovero, espresso in mg/die. Mean daily dosage of the most used antipsychotic agents during hospitalization, expressed in mg/day.

Fig. 2. Percentuali di farmaci anticolinergici, antidepressivi, ansiolitici e stabilizzanti somministrati in associazione ai farmaci antipsicotici negli anni 1989, 1999 e 2002. Percentages of anticholinergics, antidepressants, sedatives and mood stabilizers administered in combination with antipsychotics in 1989, 1999 and 2002.

Fig. 3. Dosaggio medio, espresso in mg CLP equivalenti/die, dei farmaci antipsicotici somministrati durante il ricovero negli anni 1989, 1999, 2002. Mean dosage, expressed in chlorpromazine equivalents (mg/day), of antipsychotics drugs administerd during hospitalization in 1989, 1999 and 2002.

Tab II. Dosaggio medio dei farmaci antipsicotici somministrati, espresso in mgCLPeq/die, in funzione delle caratteristiche clinico-demografiche del campione e dell�associazione con altri farmaci psichiatrici. Mean daily antipsychotic drug dosage, expressed in chlorpromazine equivalents (mg/day), as a function of clinical-demographic characteristics of the sample and of the combination with other drugs.

1 Glick ID, Murray SR, Vasudevan P, Marder SR, Hu RJ. Treatment with atypical antipsychotics: new indications and new populations. J Psychiatr Res 2001;56:187-91.

2 American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patient with schizophrenia. Am J Psychiatry 1997;154(Suppl 4):1-63.

3 Moller HJ. Novel antipsychotics and negative symptoms. Int Clin Psychopharmacol 1998;13(Suppl 3):S43-7.

4 Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D, Kissling W. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analiysis of randomised controlled trials. Schizophr Res 1999;35:51-68.

5 Leslie DL, Roseneheck RA. From conventional to atypical antipsychotics and back: dynamic process in the diffusion of new medications. Am J Psychiatry 2002;159:1534-40.

6 Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. Br Med J 2000;321:1371-6.

7 Lambert TJR, Castle DJ. Pharmacological approaches to the management of schizophrenia. Schizophrenia 2003;178:s57-s61.

8 Lieberman JA. Atypical antipsychotic drugs as first-line treatment of schizophrenia: a rationale and hypothesis. J Clin Psychiatry 1996;57(Suppl 11):68-71.

9 Allison DB, Mentore JL, Heo M, Weiden P, Cappellieri J, Chandler LP. Weight gain associated with conventional and newer antipsychotics: a meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol 1998;8(Suppl 2):S 216.

10 Wirshing DA, Spellberg BJ, Erhart SM. Novel antipsychotics and new onset diabetes. Biol Psychiatry 1998;44:778-83.

11 Lieberman JA, Golden R, Stroup S, McEvoy J. Drugs of the psychopharmacological revolution in clinical psychiatry. Psychiatr Serv 2000;51:1254-8.

12 Hugenholltz WKG, Stolker JJ, Heerdink ER, Nolen WA, Leuflkens GM. Short-acting parenteral antipsychotics drive choice for classical versus atypical agents. Eur J Clin Pharmacol 2003.

13 Hudson TJ, Sullivan G, Feng W, Owen RR, Thrush CR. Economic evaluations of novel antipsychotic medications: a literature review. Schizophr Res 2003;60:199-218.

14 McCombs JS, Nichol MB, Johnstone BM, Shi J, Smith R. Antipsychotic drug use patterns and the cost of treating schizophrenia. Psychiatr Serv 2000;51:525-7.

15 Kane JA, Carpenter D, Docherty JP. The Expert Consensus Guideline Series: optimizing pharmachologic treatment of psychotic disorders. J Clin Psychiaty 2003;64(Suppl 12):1-100.

16 McEvoy JP, Scheifler PL, Frances A. The expert Consensus Guideline Series: Treatment of schizophrenia1999. J Clin Psychiaty 1999;60(Suppl 11):3-80.

17 Ereshefsky L. Pharmacologic and pharmacokinetic considerations in choosing an antipsychotic. J Clin Psychiaty 1999;60(Suppl 10):20-30.

18 Buckley PF, Miller DD, Singer B, Donenwirth K. What�s new with the new antipsychotics? Presented at the annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology; 1999 December; Acapulco, Mexico.

19 Martin CB, Miller LS, Kotzan JA. Antipsychotic prescription use and costs for persons with schizophrenia in the 1990s: current trends and five year time series forecast. Schizophr Res 2001;47:281-92.

20 Rossi I, Guidi L. Valutazione dei costi di trattamento dei disturbi psicotici con olanzapina, risperidone e neurolettici tipici in un dsm italiano. Ital J Psychopathol 2002;8(Suppl):s13-s16.

21 Keks NA, Altson K, Hope J, Krapivensky N, Culhane C, Tanaghow A, et al. Use of antipsychotics and adjiunctive medications by an inner urban community psychiatryc service. Aust NZ J Psychiatry 1999;33:896-901.

22 Fourrier A, Gasquet I, Allicar MP. Patterns of neuroleptic drug prescription: a national cross-sectional survey of a random sample of French psychiatrists. J Clin Pharmacol 1999;49:80-6.

23 Rittmannsberger H, Meise U, Schauflinger K. Polypharmacy in psychiatric treatment: patterns of psychotropic drug use in Austrian psychiatric clinics. Eur Psychiatry 1999;14:33-40.

24 Stahl SM. Selecting an atypical antipsychotic by combining clinical experience with guidelines from clinical trials. J Clin Psychiatry 1999;60(Suppl 10):31-9.

25 Meltzer HY, Kostaoglu AE. Combing antipsychotics: is there evidence for efficacy? Psychiatr Times 2000;17:25-34.

26 Lachaux B, Sontag H, Casadebaig F, Philippe A, Rouillon F, Clery-Melin P, et al. Pharmacoepidemiological study on antipsychotic drug prescription in French Psychiatry: patient characteristics, antipsychotic treatment, and care management for schizophrenia. Encephale 2002;28:129-38.

27 Freudenreich O, Goff DC. Antipsychotic combination therapy in schizophrenia. A review of efficacy and risks of current combinations. Acta Psychiatr Scand 2002;106:323-30.

28 Tapp A, Wood AE, Secrest L, Erdmann J, Cubberley L, Kilzieh N. Combination antipsychotic therapy in clinical practice. Psychiatr Serv 2003;54:55-9.

29 Centorrino F, Eakin M, Bahk WM, Kellehr JP, Goren J, Salvatore P et al. Inpatient antipsychotic drug use in 1998, 1993, and 1989. Am J Psychiatry 2002:1932-5.

30 Stahl SM. Antipsychotic polypharmacy: therapeutic option or dirty little secret? J Clin Psychiatry 1999;60:425-6.