Key words: Eating disorders � Pharmacological treatment
Correspondence: Dr. P. Leombruni, Sezione di Psichiatria, Dipartimento di Neuroscienze, Università di Torino, via Cherasco 11, 10126 Torino – Tel. 011 6335425/6634848 – Fax 011 6638070 – E-mail: paolo.leombruni@unito.it
Introduzione
L�Anoressia Nervosa (AN), la Bulimia Nervosa (BN) ed il Disturbo da Alimentazione Incontrollata (DAI) sono gravi condizioni che comportano un�alterazione sia della salute psicologica che fisica. Presentano una maggiore prevalenza nei paesi industrializzati e colpiscono prevalentemente le donne; soltanto dal 5% al 15% di pazienti con AN e BN ed il 40% di pazienti con DAI è di sesso maschile (1) (2). Il 3% delle donne sviluppa un Disturbo del Comportamento Alimentare (DCA) nel corso della sua vita (3). Generalmente i DCA sono caratterizzati da diverse alterazioni del comportamento alimentare ed ansia per la forma ed il peso corporeo. Inoltre i DCA presentano differenti e peculiari tratti di personalità, il cui studio potrebbe risultare importante per poter meglio progettare un percorso terapeutico individualizzato sia dal punto di vista psicoterapeutico che psicofarmacologico (4).
Mentre l�eziologia dei DCA rimane controversa, è noto che fattori culturali, ambientali, di sviluppo, biologici e genetici possono giocare un ruolo nell�esordio e nel decorso di tali disturbi. Oltre agli studi sugli aspetti fisiologici e psicosociali dei DCA, gran parte della ricerca è stata rivolta al loro trattamento farmacologico.
Anoressia Nervosa
L�AN è caratterizzata, secondo i criteri diagnostici stabiliti dal DSM-IV-TR, dal rifiuto di mantenere il peso corporeo almeno all�85% del normale peso corporeo, da un�alterazione dell�immagine corporea, da intensa paura di ingrassare e da amenorrea secondaria nelle donne. Il DSM-IV suggerisce, inoltre, due categorie dell�AN: il sottotipo con restrizioni e quello con abbuffate e condotte di eliminazione.
Le pazienti anoressiche presentano tratti personologici e cognitivi caratteristici, come ossessività, rigidità, alta persistenza, ed anche gravi alterazioni a livello internistico-endocrinologico conseguenti allo stato di deperimento fisico, incluse leucopenia, aritmie, intervallo QT prolungato, anormalità endocrine ed osteoporosi.
Il trattamento dell�AN presenta, pertanto, importanti difficoltà legate in parte all�atteggiamento di rigida negazione e manipolazione spesso assunto da queste pazienti, nonché alle complicanze mediche che il grave stato di denutrizione comporta. Anche a causa della limitata efficacia dei trattamenti esistenti, molte pazienti anoressiche vanno incontro ad una cronicizzazione della malattia e a frequenti ricadute. Bisogna, inoltre, ricordare che l�AN presenta la mortalità più alta fra tutte le malattie psichiatriche (5).
In considerazione di queste difficoltà e sulla base dell�intreccio eziopatogenetico di nodi causativi biologici, psicologici e sociofamiliari, la strategia terapeutica dovrebbe comunque articolarsi, in maniera non contraddittoria e non iatrogenica, in interventi nutrizionistici, farmacologici e psicoterapeutici.
Nonostante l�ampia mole di ricerche, gli studi farmacologici non hanno ancora identificato in modo univoco principi attivi in grado di determinare un miglioramento consistente dei sintomi dell�AN.
Sono stati utilizzati numerosi farmaci soprattutto nella fase acuta dell�AN con successi isolati e spesso parziali o contraddittori.
Sono stati studiati anche i fattori predittivi di risposta al trattamento in pazienti anoressiche che hanno evidenziato nelle non-responder alcuni peculiari tratti di personalità e psicopatologici, quali una bassa Ricerca della Novità ed alti Ascetismo e Paura della Maturità (6).
Antipsicotici
L�uso di antipsicotici nella cura dell�anoressia fu proposto inizialmente in riferimento all�ipotesi di un accentuato tono dopaminergico in questa condizione responsabile, secondo alcuni, dell�iperattività fisica e del ridotto introito alimentare.
I primi studi sono stati condotti da Dally negli anni �60 (7) (8) con l�utilizzo della clorpromazina. Sebbene le pazienti raggiungessero un iniziale e rapido aumento di peso, riportavano anche considerevoli effetti collaterali, incluso un aumento delle condotte di eliminazione. Inoltre, nel follow-up a lungo termine non furono constatate differenze significative in confronto ad altri farmaci. Successivamente sono stati esaminati altri antagonisti della dopamina (pimozide e sulpiride) in studi in doppio-cieco placebo-controllati, che hanno evidenziato l�efficacia sull�aumento ponderale della pimozide, ma non in modo significativo della sulpiride rispetto al placebo (9) (10). Nessuno di questi due agenti ha migliorato gli atteggiamenti e i comportamenti delle pazienti.
In considerazione degli effetti collaterali degli antipsicotici tradizionali e dell�inadeguata evidenza della loro efficacia, gli antipsicotici tradizionali non sono considerati di routine nel trattamento dell�AN. Recentemente sono stati invece studiati i nuovi farmaci antipsicotici, che presentano un profilo di effetti collaterali più favorevole a questa condizione psicopatologica. Il loro utilizzo esprime il proposito di una riduzione dell�alterazione dell�immagine corporea, che faciliterebbe l�accettazione di un aumento ponderale derivato dalla terapia. In particolare, alcuni case-report hanno evidenziato l�utilità dell�olanzapina nel trattamento dell�AN (11) (12) riportando importanti miglioramenti caratterizzati da incremento e mantenimento ponderale, nonché da una riduzione dell�agitazione e della resistenza al trattamento nei soggetti studiati. Recentemente è stato, inoltre, pubblicato su questo farmaco uno studio in aperto (13) con buoni risultati sull�aumento ponderale di 20 pazienti con anoressia nervosa (10 mg per 10 settimane).
Litio
È noto che il litio, ampiamente utilizzato per il trattamento dei disturbi dell�umore, presenta fra i suoi effetti collaterali l�aumento ponderale. Tuttavia, il meccanismo di questo fenomeno non è stato ancora chiarito. Uno studio controllato con placebo ha mostrato che questo stabilizzatore dell�umore è associato con un piccolo incremento ponderale nelle pazienti anoressiche, ma lo studio era limitato dalla esiguità del campione e dalla breve durata (14). Inoltre, è necessario tenere in considerazione l�alta tossicità di questo farmaco, soprattutto nell�eventuale somministrazione a pazienti particolarmente defedate nelle quali bisognerà porre ulteriore attenzione al dosaggio degli elettroliti e al monitoraggio elettrocardiografico.
Antidepressivi
Il razionale dell�uso degli antidepressivi nella gestione dell�AN è legato all�osservazione di frequenti sintomi depressivi, incluso umore depresso, perdita di interesse ed isolamento sociale presenti in questa condizione.
Gli antidepressivi triciclici (TCA) e gli inibitori delle mono-amino ossidosi (IMAO) sono stati i primi antidepressivi ad essere utilizzati, anche nell�intento di sfruttare l�effetto di induzione dell�appetito ottenuto con questi farmaci attraverso l�azione stimolante a-adrenergica a livello del nucleo paraventricolare ipotalamico.
Uno studio placebo-controllato di Lacey e Crisp con clomipramina non ha evidenziato significative differenze sull�aumento di peso nel follow-up a lungo termine (15). Risultati analoghi, con assenza di risultati sull�incremento ponderale così come sulla riduzione della preoccupazione riguardo la forma e il peso, sono emersi da trial con l�amitriptilina (16) (17). Dati recenti sul legame tra TCA e morte improvvisa in persone giovani (18), derivante da un�aumentata propensione per aritmie cardiache in pazienti con basso peso corporeo, forniscono ulteriori controindicazioni all�uso dei TCA nel trattamento dell�AN.
Più recentemente è stato introdotto l�uso degli SSRI, che si sono dimostrati utili non tanto nel determinare un più rapido recupero di peso, quanto nel diminuire i sintomi ossessivi e depressivi che rendono più difficile la partecipazione attiva al trattamento da parte delle pazienti anoressiche.
Studi in aperto con fluoxetina condotti su piccoli campioni di pazienti hanno evidenziato l�efficacia di questo farmaco sia nell�aumento ponderale che nel miglioramento dell�umore (19) (20). D�altra parte, uno studio placebo-controllato ha mostrato che la fluoxetina non ha conferito significativi benefici rispetto al placebo nel trattamento di donne ospedalizzate per AN (21).
Dati incoraggianti sono, invece, emersi da uno studio placebo-controllato in doppio cieco di Kaye et al. (22), che ha evidenziato l�efficacia della fluoxetina nella prevenzione delle ricadute che seguono il recupero ponderale ottenuto con l�ospedalizzazione.
Ferguson et al. (23) hanno dimostrato, inoltre, che gli SSRI non hanno alcun effetto sulle anoressiche gravemente sottopeso che hanno chiari sintomi di denutrizione. Ciò viene attribuito dagli autori alla carenza di triptofano e alla sregolazione degli steroidi gonadici che, a loro volta, regolano i recettori serotoninergici cerebrali.
Uno studio controllato in aperto ha esaminato gli effetti della sertralina in un campione di 11 pazienti anoressiche, dimostrando l�efficacia di questo farmaco nel migliorare i sintomi depressivi, l�inefficienza, la mancanza di consapevolezza enterocettiva ed il perfezionismo in maniera significativa rispetto al gruppo controllo (24).
Più recentemente il gruppo di Fassino et al. ha condotto uno studio controllato su pazienti anoressiche con citalopram, evidenziando un miglioramento del tono dell�umore, dei sintomi ossessivi-compulsivi, dell�impulsività e della rabbia di tratto in queste pazienti (25).
Ciproeptadina
La ciproeptadina è un potente antagonista serotoninergico e istaminico. Il suo utilizzo nelle manifestazioni allergiche ha messo in luce anche una sua induzione dell�aumento ponderale. Gli studi effettuati sull�azione della ciproeptadina sono discordanti. Uno studio controllato con placebo di pazienti con AN non ha mostrato un significativo miglioramento con ciproeptadina (26), mentre un altro studio effettuato su un campione più ampio e con un dosaggio più elevato di ciproeptadina ha evidenziato un significativo effetto sull�aumento ponderale, sebbene solo in pazienti con le forme più gravi della malattia (27). Risultati piuttosto diversi sono emersi dal terzo trial in cui un effetto differenziale è stato trovato rispetto ai diversi sottotipi dell�anoressia, dimostrando una maggiore efficacia nel sottotipo con restrizioni rispetto al sottotipo con abbuffate/condotte di eliminazione (17). Nonostante questo farmaco sia ben tollerato ed il suo effetto sedativo abbia il vantaggio di ridurre l�iperattività motoria, gli effetti della ciproeptadina sono risultati comunque limitati e pertanto questo agente non è stato ampiamente utilizzato nel trattamento dell�AN.
Tetraidrocannabinolo
In considerazione delle proprietà stimolanti l�appetito e antiemetiche del tetraidrocannabinolo (THC), alcuni autori hanno studiato i suoi effetti in pazienti con AN. In uno studio crossover in doppio-cieco di 4 settimane in 11 pazienti, che ha confrontato il THC orale al diazepam, non è stato riscontrato alcun effetto significativo sull�introito di cibo o l�aumento di peso (28). Pazienti che ricevevano il THC hanno sperimentato alcuni effetti collaterali negativi, tra cui disturbi del sonno. Pochi pazienti sono usciti dallo studio a causa di disforia, paranoia e sensazione di essere fuori controllo.
Zinco
Individui con deficienza di zinco possono presentare, come i pazienti con AN, perdita di peso, modificazione dell�appetito e del gusto, depressione e amenorrea. Queste somiglianze suggeriscono che una mancanza di zinco indotta dalla dieta potrebbe contribuire alla psicopatologia dell�AN, forse indicando un ruolo per una supplementazione con zinco.
Recenti case-report hanno mostrato risultati contradditori (29)-(32). Fino ad ora sono stati pubblicati tre trial in doppio-cieco placebo-controllati sullo zinco. Katz et al. (33) hanno riportato che la supplementazione con zinco ha diminuito i sintomi ansiosi e depressivi in adolescenti con AN, ma che non ha effetti sull�aumento di peso. In uno studio randomizzato (34) con pazienti femmine che ricevevano zinco gluconato o placebo, la supplementazione ha fatto conseguire un più veloce aumento del Body Mass Index (BMI). Viceversa, Lask et al. (35) non hanno trovato alcun beneficio in pazienti con esordio dell�AN in adolescenza che hanno ricevuto zinco solfato in un trial in doppio-cieco placebo-controllato. Perciò il ruolo della deficienza di zinco nell�AN è ancora incerto e la supplementazione di zinco non è molto sostenuta dalla letteratura in questo momento.
Bulimia nervosa
La BN, che colpisce tra l�1% ed il 3% delle adolescenti e delle donne adulte (36) (37), è un disturbo caratterizzato da ricorrenti episodi di abbuffate accompagnate da senso di perdita di controllo e da tentativi compensatori inappropriati. Il DSM-IV suddivide le pazienti bulimiche in 2 tipi: quelle con condotte di eliminazione, caratterizzate da vomito autoindotto o uso di lassativi e diuretici, e quelle senza condotte di eliminazione ma che invece praticano eccessivo esercizio fisico o digiuno.
La BN non risulta associata con le profonde alterazioni fisiologiche indotte dalla denutrizione caratteristiche dell�AN; le pazienti bulimiche sono meno oppositive ai farmaci, di conseguenza la BN è più frequentemente trattabile nell�ambito di un setting ambulatoriale. Tutto ciò ha probabilmente consentito di condurre con maggiore facilità, rendendoli quindi più numerosi, gli studi di trattamento sulle pazienti bulimiche e giustificando, in parte, anche i maggiori progressi rispetto al trattamento dell�AN.
Gli studi condotti sono principalmente di tipo farmacologico e risultano maggiormente focalizzati sull�utilizzo degli antidepressivi, in parte a causa della comorbilità di sintomi depressivi spesso osservata in pazienti con BN ed in parte a causa del successo di recenti trial sugli antidepressivi. Inoltre, sono stati compiuti trial su anticonvulsivanti, agonisti serotoninergici, antagonisti oppiacei e litio, sebbene spesso dimostrino una minore efficacia rispetto agli antidepressivi. Nuovi agenti che sembrano meritare ulteriori studi sono il topiramato (suggerito da un recente studio) e l�ondansetron (supportato da uno studio in doppio-cieco, placebo-controllato). Attualmente sono stati esaminati anche numerosi approcci di trattamento combinato con farmacoterapia e psicoterapia per la BN con risultati talora contradditori.
Antidepressivi
Nel corso degli anni sono stati pubblicati numerosi studi sull�utilizzo degli antidepressivi nel trattamento della BN; questi agenti si sono dimostrati tendenzialmente di simile efficacia (38) (39). L�antidepressivo che ha ricevuto la maggiore attenzione è stato l�SSRI fluoxetina che ha ricevuto l�approvazione dalla Food and Drug Administration per il trattamento della BN in età adulta. Un ampio studio multicentrico ha confrontato la risposta di pazienti al placebo e a 20 mg di fluoxetina o 60 mg di fluoxetina al giorno ed ha riscontrato che soltanto un dosaggio più alto risulta essere chiaramente superiore al placebo (40). Oltre a migliorare i sintomi caratteristici della BN, come le abbuffate, le condotte di eliminazione e i problemi riguardo al peso e alla forma corporea, la fluoxetina è risultata efficace anche nel diminuire la sintomatologia ansioso-depressiva. Comprovata l�efficacia della fluoxetina nella gestione acuta della BN, recentemente alcuni autori si sono proposti di esaminare l�efficacia di questo farmaco anche nel trattamento a lungo-termine e nella prevenzione delle ricadute. Uno studio controllato con placebo ha studiato l�efficacia e la sicurezza del trattamento con fluoxetina in confronto al placebo nel prevenire le ricadute nella BN durante un periodo di 52 settimane dopo un efficace trattamento acuto con fluoxetina (41). Da questo studio è emerso che il trattamento continuato con fluoxetina in pazienti con BN, che hanno già risposto al trattamento in acuto, migliora l�outcome e diminuisce la probabilità di ricadute.
Data l�efficacia riconosciuta della fluoxetina, alcuni studi si sono soffermati sull�utilizzo degli altri SSRI per il trattamento di questo disturbo. Uno studio in aperto ha confermato l�efficacia del citalopram in associazione con una psicoterapia individuale nel diminuire le abbuffate ed i punteggi delle sottoscale Bulimia, Inefficacia e Consapevolezza Enterocettiva dell�Eating Disorder Inventory (EDI-2) (42). El-Giamal et al. (43) hanno evidenziato in sette pazienti con BN l�efficacia della reboxetina nel ridurre la frequenza delle abbuffate e la frequenza degli episodi di vomito, nonché una diminuzione della sintomatologia depressiva. Un recente studio placebo controllato sull�utilizzo della moclobemide nella BN ha dimostrato la sua inefficacia sulla sintomatologia alimentare ma allo stesso tempo l�assenza di importanti effetti collaterali (44).
Anticonvulsivanti
Alcuni studi su anticonvulsivanti, come la fenitoina (45) e la carbamazepina (46), hanno dimostrato minimi effetti in un piccolo numero di pazienti. Negli ultimi anni ha destato invece particolare interesse la somministrazione dell�anticonvulsivante topiramato, che necessita attualmente di ulteriori approfondimenti. Knable ha pubblicato un case-report di un paziente con epilessia e comorbilità con BN con la presentazione clinica della seconda che precedeva la prima (47). Un trattamento di 5 anni con fenitoina ha migliorato l�epilessia in questo paziente, ma non ha modificato i suoi comportamenti di abbuffata e di condotte di eliminazione. Invece il passaggio al topiramato, un anticonvulsivante con azione sui canali del sodio, sui recettori GABA e su quelli del glutammato, non solo ha fortemente diminuito le sue convulsioni e le aure, ma ha anche diminuito la sua angoscia rispetto al peso e il suo desiderio di abbuffarsi, di condotte di eliminazione e di auto-mutilazione.
Ondansetron
Un nuovo approccio alla farmacoterapia della BN è recentemente emerso dai report di Faris et al. Studi pilota hanno dimostrato che pazienti con BN richiedono maggiori quantità di cibo per raggiungere la sazietà e presentano difficoltà a terminare i pasti, suggerendo un difetto nel meccanismo della sazietà (48). Fattori che regolano il preassorbimento, come l�attivazione delle afferenze viscerali vagali, giocano un ruolo centrale nel processo di sazietà. Faris et al. hanno ipotizzato che un aumento nell�attività del nervo vago, probabilmente dovuta ad una sovrastimolazione collegata ai cicli di abbuffata ed eliminazione, potrebbe portare ad una diminuita sensibilità delle afferenze vagali all�introito di cibo. D�accordo con questo modello, hanno riscontrato che pazienti con BN presentano un�aumentata soglia di dolore somatosensitivo in funzione del tempo dall�ultimo episodio bulimico (49). La soglia del dolore può essere modulata dalla stimolazione del nervo vagale e perciò può indirettamente riflettere l�attività vagale. La somministrazione dell�ondasetron, un inibitore dei recettori 5-HT3 coinvolti nella stimolazione viscerale delle afferenze vagali, ha eliminato questi cambiamenti ciclici nella soglia del dolore.
Uno studio randomizzato in doppio-cieco placebo-controllato ha esaminato l�effetto di un trattamento di 4 settimane con ondansetron sui comportamenti alimentari di pazienti con BN (50). Pazienti trattati con ondansetron hanno mostrato una diminuzione del 50% di episodi di abbuffata-eliminazione, una diminuzione del 50% del tempo dedicato all�attività di abbuffata-eliminazione ed un aumento del 33% nel numero di pasti non seguiti da eliminazione.
Gli autori non hanno riportato l�effetto dell�ondansetron su caratteristiche psicopatologiche della BN, come la distorta immagine corporea. Questi studi forniscono una speranza per una nuova direzione nella farmacoterapia della BN, utilizzando farmaci che agiscano in modo più selettivo sul sistema nervoso periferico.
Altri farmaci
Sono stati pubblicati molti altri studi controllati con altri agenti. Ad eccezione di un unico studio che evidenzia l�efficacia della fenfluramina (51), i risultati di trial che utilizzavano il precursore serotoninergico L-triptofano (52) e l�agonista serotoninergico dexfenfluramina (53) (54) si sono dimostrati poco convicenti (la dexfenfluramina è stata tolta dal commercio a causa delle anomalie delle valvole cardiache associate al suo utilizzo nel trattamento dell�obesità). Allo stesso modo, due studi controllati con placebo e con l�antagonista oppiaceo naltrexone non hanno riscontrato alcun effetto del naltrexone nei confronti del placebo nel diminuire la frequenza delle abbuffate (55) (56). In ultimo, Hsu et al. hanno studiato l�utilità del litio verso il placebo in uno studio di 8 settimane evidenziando una diminuzione della frequenza delle abbuffate, in assenza però di un miglioramento dell�outcome nel gruppo del litio rispetto al gruppo placebo (57).
Farmaci e Psicoterapia
In aggiunta alla provata efficacia della terapia antidepressiva per il trattamento a breve termine della BN, molti studi supportano il ruolo della psicoterapia, in particolare della Cognitive Behaviorul Therapy (CBT), nel trattamento di questo disturbo (58). Numerosi lavori hanno esaminato la combinazione di farmacoterapia e psicoterapia. Questi studi hanno utilizzato diversi antidepressivi e differenti modalità psicoterapeutiche, partendo dal counselling nutrizionale fino alla psicoterapia di gruppo ed individuale (59)-(65). In generale, la CBT si è dimostrata più efficace del solo farmaco antidepressivo e la combinazione dei due è risultata comunque superiore al farmaco da solo. È però poco chiaro quanto beneficio derivi dall�aggiunta del farmaco all�efficace trattamento psicologico. Studi su TCA hanno evidenziato che l�aggiunta dell�antidepressivo alla psicoterapia non riduce ulteriormente le abbuffate o le condotte di eliminazione, mentre questa combinazione migliora sintomi quali l�ansia, l�umore depresso e la restrizione dietetica (59) (61). Alcuni autori hanno, inoltre, confrontato l�associazione di un farmaco con la CBT o con una psicoterapia individuale di supporto, confrontando l�effetto della combinazione del farmaco con i due diversi tipi di psicoterapia (65).
L�aggiunta di antidepressivi ha aumentato l�efficacia sia della CBT che della psicoterapia supportiva sulle abbuffate e sui sintomi depressivi. La combinazione del farmaco con la CBT ha dimostrato, comunque, un�efficacia superiore rispetto sia al trattamento con il solo farmaco che all�associazione del farmaco con la psicoterapia di supporto.
Bisogna sottolineare che i benefici a lungo-termine dei protocolli di trattamento a breve termine sono stati dimostrati solo per la psicoterapia e non per il farmaco da solo. Inoltre, i dati a lungo-termine sui due trattamenti combinati risultano limitati.
Alcuni studi del gruppo di Fassino et al. evidenziano inoltre la possibilità che determinati tratti di personalità ed i livelli di rabbia possano influenzare l�adesione al trattamento e la percentuale di drop-out (66).
Disturbi da Alimentazione Incontrollata
Il disturbo da alimentazione incontrollata (DAI) è stato incluso nel DSM-IV come proposta di una nuova categoria diagnostica, che necessita di ulteriori studi, come esempio di disturbo della condotta alimentare non altrimenti specificato. Il DAI è caratterizzato da ricorrenti episodi di abbuffata in assenza di regolari condotte compensatorie, come vomito o abuso di lassativi. Caratteristiche del DAI includono inoltre: mangiare fino a sentirsi spiacevolmente pieni, mangiare quando non ci si sente fisicamente affamati, mangiare da soli con sentimenti di depressione o di colpa. Il DAI è associato ad un�aumentata comorbilità con depressione e disturbi di personalità. Dal punto di vista poderale i pazienti con DAI sono in sovrappeso o francamente obesi. Va tenuto conto che comunemente questi pazienti richiedono aiuto per il trattamento del sovrappeso piuttosto che per le abbuffate.
Sono stati effettuati pochi studi sul trattamento farmacologico del DAI, che risulta tuttora oggetto di dibattito. In considerazione delle numerose sovrapposizioni che il DAI presenta con la BN, sia dal punto di vista comportamentale che psicologico, la maggior parte degli studi sulla terapia farmacologica del DAI si è concentrata sull�utilizzo degli SSRI di comprovata efficacia nella BN.
Trial farmacologici per il DAI hanno comunque esaminato, oltre agli antidepressivi, anche soppressori dell�appetito, naltrexone e topiramato.
Studi di trattamento hanno suggerito dissociazioni tra gli outcome ponderale e comportamentale con miglioramenti nell�abbuffata, ma senza una concomitante perdita di peso. Inoltre, recenti studi stanno esaminando l�efficacia di approcci combinati di farmaco e psicoterapia.
Antidepressivi
Come abbiamo già sottolineato, a causa della sostanziale sovrapposizione di sintomi tra DAI e BN l�indagine psicofarmacologica del DAI si è focalizzata principalmente su farmaci efficaci per la BN, in primo luogo sugli antidepressivi. In uno studio in doppio-cieco placebo-controllato di pazienti bulimiche senza condotte di eliminazione, McCann e Agras (67) hanno trovato che la frequenza delle abbuffate diminuiva dopo trattamento a breve termine con il TCA desipramina. I soggetti, però, andavano incontro a ricaduta quando la terapia veniva interrotta: inoltre, non sono emersi significativi cambiamenti nel peso con questo farmaco, né sono migliorati i sintomi depressivi.
I risultati degli studi sull�utilizzo degli SSRI nel DAI sono contrastanti.
I primi studi sugli SSRI hanno utilizzato la fluoxetina in pazienti obesi con e senza condotte di alimentazione incontrollata. La fluoxetina è risultata efficace nell�indurre una significativa perdita di peso in uno studio di 1 anno in doppio-cieco su pazienti obesi con e senza DAI (68) ed ha ridotto le abbuffate nei pazienti con DAI già nei primi giorni di trattamento (69). Più recentemente uno studio randomizzato placebo-controllato ha evidenziato l�efficacia di un trattamento con fluoxetina nel ridurre la frequenza delle abbuffate, il peso e la gravità di malattia nonché la buona tollerabilità in pazienti con DAI (70).
Un recente studio multicentrico in doppio-cieco controllato con placebo ha esaminato l�efficacia dell�SSRI fluvoxamina (71). Dopo un decorso di 9 settimane, i ricercatori hanno trovato una maggiore riduzione in frequenza delle abbuffate, del BMI e dei punteggi della Clinical Global Impression Scale-Severity (CGI-S) nel gruppo trattato col farmaco in confronto al gruppo placebo.
McElroy et al. (72) hanno trovato risultati simili in un trial doppio-cieco placebo-controllato dell�SSRI sertralina. Entrambi gli studi hanno riportato una significativa perdita di peso col trattamento con SSRI rispetto al placebo.
Questi studi suggeriscono un potenziale ruolo per gli SSRI nel trattamento a breve termine del DAI, ma non hanno dato risultati nel follow-up a lungo termine. Questa evidenza potrebbe suggerire l�indicazione per un trattamento farmacologico protratto in questo disturbo allo scopo di ridurre le ricadute. D�altra parte uno studio più recente (73), che ha confrontato la somministrazione di fluoxetina (60 mg) con fluvoxamina (300 mg) associate a CBT in pazienti con DAI, ha dimostrato l�inefficacia di entrambi i farmaci sulla riduzione del BMI e sui punteggi dell�Eating Disorder Examination (EDE), mentre sono entrambi risultati efficaci nel ridurre significativamente i punteggi del BDI. Il miglioramento della sintomatologia ansioso depressiva raggiunta con questi farmaci non ha avuto un significativo effetto sulle condotte alimentari.
Recentemente Malhotra et al., in uno studio retrospettivo, hanno evidenziato anche la possibile efficacia di un trattamento con venlafaxina in pazienti con DAI, dimostrando una significativa riduzione della frequenza della abbuffate, dei sintomi depressivi misurati dalla CGI-S, del peso e del BMI in 33 dei 35 pazienti a cui era stata somministrata la venlafaxina (74).
Naltrexone
Il naltrexone è un antagonista oppiaceo usato nel trattamento dell�alcolismo, che è stato utilizzato anche per il trattamento della bulimia. Alger et al. hanno confrontato gli effetti dell�imipramina con quelli del naltrexone e placebo nei pazienti obesi con DAI ed hanno riscontrato che entrambi i farmaci riducevano significativamente le abbuffate, ma che questo miglioramento non differiva dal placebo (55).
Topiramato
Recenti studi hanno ipotizzato l�efficacia del topiramato non solo nella BN, come precedentemente sottolineato, ma anche nel DAI. In uno studio naturalistico in aperto con topiramato, Shapira et al. hanno evidenziato una diminuzione del peso dosaggio-dipendente per 13 pazienti con DAI e comorbilità in Asse I (75). Appolinario et al. hanno riportato il caso di un paziente con DAI che ha risposto al topiramato dopo il fallimento di altre modalità di trattamento. Il paziente ha mostrato un importante miglioramento supportando ulteriormente la tesi della terapia col topiramato nel DAI (76).
Nel 2002 i medesimi autori hanno studiato un trattamento di 16 settimane con topiramato di 8 pazienti con DAI senza comorbilità, evidenziando una significativa riduzione delle abbuffate e del peso; gli effetti indesiderati più frequenti sono stati: parestesie, fatica e sonnolenza (77). Dal momento che questi studi su nuovi farmaci sono non controllati, sarà difficile trarre delle conclusioni finché non siano stati condotti ampi studi controllati con placebo.
Dexfenfluramina
Alcuni studi hanno esaminato l�efficacia della dexfenfluramina nel DAI in considerazione della sua attività di soppressore dell�appetito, anche se da poco è stata tolta dal commercio a causa delle sue associazioni con difetti delle valvole cardiache.
Uno di questi studi ha dimostrato l�efficacia a breve termine di questo farmaco nel ridurre le abbuffate, ma anche la comparsa di ricadute in seguito all�interruzione del trattamento (78). Alcuni autori hanno, inoltre, studiato l�associazione della fentermina con la dexfenfluramina, popolarmente conosciuta come Phen-Fen per il suo effetto su pazienti obesi con DAI gravi e moderati, così come in obesi senza DAI (79). La maggior parte dei soggetti in tutti e 3 i gruppi ha avuto più del 10% di perdita di peso dopo un trattamento farmacologico di sei mesi. A livello basale punteggi del Beck Depression Inventory erano significativamente più alti nel gruppo con DAI grave in confronto al gruppo senza DAI. Questi punteggi migliorano fino a 6 mesi, dopodiché non emerge alcuna differenza tra i due gruppi. Valutazioni della gravità del comportamento alimentare, così come valutato dalla Binge Eating Scale, evidenziano un miglioramento in tutti i gruppi in un periodo di 6 mesi. Ecocardiogrammi effettuati durante questo studio hanno riscontrato che una buona parte dei pazienti ha sviluppato delle disfunzioni valvolari, confermando i pericoli del trattamento con dexfenfluramina.
Sibutramina
Da poco è stato riportato un trial in aperto di 12 settimane con la sibutramina, un farmaco che agisce favorendo la perdita di peso, in 7 pazienti obesi con DAI (80). Gli autori riportano una completa risoluzione del DAI nei 7 pazienti, caratterizzata da una diminuzione nei comportamenti caratteristici del DAI, eliminazione delle abbuffate ed una perdita di peso statisticamente significativa, mentre non è risultata significativa la diminuzione dei sintomi depressivi.
Ad ogni modo, nell�ipotesi di somministrazione di tale farmaco è necessario prendere in considerazione nei pazienti l�eventuale presenza di patologie cardiovascolari a causa della presenza di alcuni importanti effetti collaterali a tale livello, quali l�aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Bisogna, infatti, ricordare che questi effetti collaterali sono stati alla base della recente temporanea sospensione dal commercio della sibutramina nel nostro paese.
Farmaci e psicoterapia
Infine, occorre considerare la combinazione di farmacoterapia e psicoterapia nel trattamento del DAI, soprattutto in riferimento alla significativa e già citata efficacia di questa strategia di trattamento nella BN.
Un intervento farmacologico potrebbe indurre i pazienti ad attribuire qualsiasi loro miglioramento esclusivamente al farmaco piuttosto che alla variazione dello stile alimentare, spesso associato a precisi tratti di personalità, favorendo in tal modo la ricaduta subito dopo l�interruzione della farmacoterapia e indebolendo, pertanto, il miglioramento a lungo termine.
Infatti, uno studio in doppio-cieco placebo-controllato ha dimostrato che la combinazione di fluoxetina e terapia comportamentale ha prodotto una perdita di peso significativamente maggiore del placebo e della terapia comportamentale sia per gli obesi con DAI che per gli obesi senza DAI. Comunque, il farmaco non sembra avere un beneficio differenziale per pazienti con DAI (81).
Da un altro studio, in cui è stata esaminata l�efficacia della desimipramina in associazione a terapia psicologica per una durata di nove mesi, non è emersa alcuna variazione sulla modalità di alimentazione del DAI né durante, né dopo il trattamento (82).
I pazienti trattati col farmaco hanno comunque mostrato una maggiore perdita di peso al follow-up di quanto hanno riportato i pazienti che non hanno ricevuto il farmaco. Non è emersa alcuna differenza per quanto concerne i sintomi depressivi.
Devlin et al. (83) hanno condotto uno studio non controllato in 16 donne obese trattate associando la CBT individuale, fentermina e fluoxetina; il trattamento attivo è stato seguito da un mantenimento di una volta al mese per tre anni. Alla fine delle 20 settimane di trattamento attivo, le pazienti hanno mostrato una riduzione della frequenza delle abbuffate, del peso e dello stress psicologico, sebbene al termine dell�anno di osservazione presentassero un recupero ponderale con un aumento di peso maggiore rispetto al calo conseguito col trattamento.
In contrasto alla maggior parte degli studi sui DCA, Laederach-Hofman et al. (84) hanno riportato che un breve trattamento con imipramina ha un beneficio persistente tra pazienti con DAI. Trentuno pazienti sono stati assegnati o all�imipramina (75 mg al giorno) o al placebo per 8 settimane in aggiunta al counselling dietetico bisettimanale. Dopo 8 settimane il farmaco è stato interrotto, ma i pazienti hanno continuato a ricevere un counselling dietetico per altri 6 mesi. I pazienti che ricevevano imipramina sembra abbiano dimostrato un maggiore miglioramento nel peso, nella depressione e nella frequenza di abbuffate dopo 8 settimane, e che la superiorità associata ad imipramina sia continuata per 6 mesi dopo che il farmaco è stato interrotto. Anche se interessanti, questi dati vanno presi con cautela, come suggeriscono gli stessi autori.
Il dosaggio di imipramina era abbastanza basso e nessuno altro studio su DCA ha suggerito che un tale breve corso di trattamento farmacologico abbia un effetto persistente.
Conclusioni
Da questa review sul trattamento farmacologico dei DCA emerge un quadro molto variegato rispetto ai singoli disturbi. Per quanto concerne pazienti con BN, gli antidepressivi SSRI sono un�opzione di trattamento ben testata e ampiamente utilizzata. Si stanno anche esaminando nuove stimolanti idee, come l�utilizzo del topiramato e dell�ondansetron. Per pazienti con AN emerge la difficoltà nel delineare linee guida di trattamento univoche, soprattutto in considerazione della diversa efficacia che dimostrano avere i vari farmaci in momenti differenti della malattia. Attualmente i farmaci che paiono dare migliori risultati sono gli SSRI, come d�altra parte anche i nuovi trial sull�olanzapina si stanno dimostrando incoraggianti e degni di nuovi approfondimenti. È necessario, comunque, prendere in considerazione la complessità di questo disturbo e prospettare quindi l�esigenza di differenti approcci di trattamento dell�anoressia nervosa sia a seconda della “fase” di malattia in cui si trova la paziente, sia in associazione o in sequenza ai trattamenti psicoterapeutici e nutrizionali. Per quanto riguarda il DAI, i dati recenti evidenziano una buona responsività a breve termine dei sintomi del DAI ai farmaci, mentre attualmente non sembrano emergere trattamenti in grado di dare risultati significativi a lungo termine, probabilmente anche a causa dell�esiguità degli studi finora compiuti. Il ruolo sia della farmacoterapia che della psicoterapia, come pure della riabilitazione nutrizionale nel trattamento di questa sindrome, necessita pertanto di ulteriore approfondimenti.
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