Terapia del dolore con farmaci antidepressivi Focus sulla venlafaxina

A. PALMA, P. PANCHERI

Fondazione Italiana per lo studio della Schizofrenia (FIS), III Clinica Psichiatrica, Servizio speciale di Medicina Psicosomatica e Psicofarmacologia Clinica, Università di Roma "La Sapienza"

Key words: Amitriptyline • Clomipramine • Desipramine • Doxepin • Nortriptyline • Imipramine • Trimipramine • Moclobemide • Tranylcypromine • Reboxetine • Mirtazapine • Citalopram • Fluoxetine • Fluvoxamine • Paroxetine • Sertraline • Venlafaxine • Duloxetine • Pain

Correspondence: Dr. Adalgisa Palma, Fondazione Italiana per lo studio della Schizofrenia, Via Tacito, 90, 00193 Roma, Italy – Tel. +39 6 3210494

Dolore somatico e diagnosi psichiatrica

I sintomi somatici come segnale di sofferenza psichica costituiscono una circostanza riconosciuta con grande frequenza nella pratica clinica con variazioni di prevalenza ed incidenza che alcuni studi epidemiologici riferiscono a differenze di genere, di età e, talvolta, di cultura (1) (2).

Il dolore fisico presenta un’ampia diffusione nei diversi contesti della medicina generale e specialistica con un’espressione clinica che può variare rispetto a criteri di intensità, di durata e con una risposta terapeutica che dipende fondamentalmente dalla natura della noxa scatenante.

In ambito psichiatrico le algie somatiche hanno una prevalente natura funzionale e presentano significative associazioni soprattutto con stati depressivi, ansiosi e, talvolta con disturbi della sfera sessuale non attribuibili a cause organiche. Il dolore fisico rappresenta, inoltre, una delle principali componenti della sintomatologia del Disturbo Disforico Premestruale e delle diverse espressioni cliniche dei Disturbi Somatoformi (Disturbo di Somatizzazione, Disturbo di Conversione, Disturbo Algico ecc.).

Secondo i moderni manuali nosografici (DSM-IV-TR; ICD-10), tra i principali criteri diagnostici per il disturbo depressivo maggiore c’è prioritariamente l’alterazione dello stato emotivo e quindi l’oggettivazione di una modificazione patologica dell’umore, quindi, l’accertamento clinico di una condizione affettiva caratterizzata da anedonia e, o tristezza.

Come ampiamente dimostrato in letteratura ed osservato nella quotidianità della realtà clinica, lo stato depressivo si correla, tuttavia, con un’importante significatività statistica a lamentele somatiche, spesso a stati dolorosi distribuiti, secondo i casi, ad uno o più sistemi dell’organismo e con un prevalente andamento cronico.

Uno studio di Simon su 1.146 pazienti con depressione maggiore ha sottolineato, infatti, come i sintomi fisici nel 69% dei casi costituiscono il principale disturbo o talvolta l’unica causa per la richiesta di un aiuto medico (3).

È frequente, inoltre, che la grande enfasi e la preoccupazione del paziente per la considerazione del problema somatico in contesti di medicina generale, talvolta d’urgenza, porti a sottovalutare l’eventuale esistenza di un problema psichico costituito, nella maggior parte dei casi, da un disturbo dell’umore (Episodio Depressivo) o da Disturbo d’Ansia Generalizzata (GAD).

I dati di una revisione di Bair sottolineano come il sintomo dolore dimostri un effetto negativo sul riconoscimento diagnostico e sul trattamento della depressione (4). La stessa ricerca osserva, inoltre, che il sintomo dolore ed il disturbo depressivo, valutati in coorti di pazienti affetti rispettivamente da depressione e da sindromi dolorose, presentano valori di prevalenza più elevati rispetto a quando queste stesse due condizioni patologiche sono osservate separatamente.

Sempre secondo la ricerca di Bair, un dolore con gravità da moderata a grave peggiora il funzionamento generale del soggetto, aumenta la resistenza alla terapia, si associa ad un maggior numero di sintomi depressivi e ad esiti più gravi della depressione. Allo stesso modo, la depressione nei soggetti con sindrome dolorosa si correla con maggiori lamentele per le algie somatiche e ad un più grave peggioramento generale.

Dati derivati dalle osservazioni epidemiologiche del National Institute of Mental Health (NIMH) sottolineano la variabilità delle lamentele fisiche rispetto al genere e soprattutto confermano un’importante evidenza del malessere fisico e del sintomo dolore in associazione a quadri d’ansia in soggetti con Disturbo Depressivo (5) (6).

Le lamentele fisiche con una dimostrata maggiore frequenza nella pratica medica spesso hanno una natura funzionale e sono rappresentate prevalentemente dalla sindrome cefalalgica (cefalea muscolotensiva, emicrania), da cervicalgie, da lombosciatalgie, da stati dolorosi correlati al sistema gastrointestinale (colon irritabile, gastralgie) e più in generale da disturbi muscolo-scheletrico-articolari variamente espressi per frequenza, intensità, durata e localizzazione somatica.

Tutte queste forme di dolore hanno un prevalente decorso cronico e possono influenzare in modo importante il benessere psicofisico e lo stato di salute generale dell’individuo.

Le lamentele per disturbi fisici e il dolore somatico possono costituire, inoltre, la fase prodromica di uno stato depressivo o, in alcuni casi, rappresentano la condizione subsindromica di una flessione dell’umore di lieve gravità, che non risponde completamente ai criteri diagnostici per un disturbo psichiatrico, ma che trova importanti associazioni con una significativa riduzione del funzionamento sociale, lavorativo e familiare del soggetto (7).

In altri casi il sintomo dolore può costituire una componente dell’espressione clinica o sottosoglia di patologie a ponte tra Disturbo d’Ansia Generalizzata (GAD), disturbi somatoformi e mostrare caratteristiche cliniche miste di tipo ansioso-depressivo con prevalenza di ansia somatica.

Ci sono, infine, forme di dolore associate a gravi patologie d’organo o a malattie sistemiche come, ad esempio, la polineuropatia diabetica, le nevralgie post-erpetiche, la polimialgia reumatica, le neuropatie da malattia oncologica e post-ischemiche. Anche in questi casi è frequente l’associazione con disturbi psichiatrici che, secondo un’opinione generale, sono ritenuti secondari alla situazione stressante della malattia somatica cronica. La terapia con antidepressivi assume spesso il significato di una seconda scelta e per alcuni clinici segue un razionale indipendente dal ruolo che alcuni psicofarmaci dimostrano di avere sulla fisiopatologia del dolore.

Scopo di questa revisione è quello di fornire una panoramica degli studi clinici che hanno valutato l’efficacia dei farmaci antidepressivi nella terapia del sintomo dolore per definire un eventuale profilo di specificità terapeutica rispetto al farmaco che ha dimostrato una maggiore efficacia antalgica ed un più alto indice terapeutico.

Interesse di questa ricerca è approfondire se l’ambiguità neurotrasmettitoriale condivisa dai disturbi d’ansia e depressivi con i meccanismi d’azione che sono alla base della percezione, trasmissione periferica e centrale del sintomo dolore giustifica un razionale terapeutico all’uso di antidepressivi come regolatori della soglia dolorosa, anche se con un ruolo limitato o complementare.

Da ultimo vengono considerate le prospettive terapeutiche della venlafaxina nella cura dei sintomi somatici e del dolore.

Basi biochimiche e patofisiologia del sintomo dolore

Il sistema di controllo del dolore è uno degli esempi più evidenti dell’abilità del cervello di modulare le informazioni sensoriali attraverso vie centrifughe. Le prime dimostrazioni dell’esistenza di vie discendenti deputate al controllo del dolore derivano dall’osservazione che l’inoculazione di morfina nella sostanza grigia collocata in prossimità del terzo e quarto ventricolo e nella sostanza grigia periacquiduttale determinava analgesia, reversibile dopo somministrazione di naloxone, un antagonista degli oppiacei.

Il passo successivo fu quello di ottenere lo stesso risultato, ma dopo una stimolazione elettrica delle stesse regioni. Questa analgesia definita stimulation produced analgesia (SPA), può essere misurata dopo pochi secondi di stimolazione, l’effetto persiste, tuttavia, per minuti e, in alcuni casi, per ore. La stimolazione elettrica ha, quindi, un effetto specifico di tipo analgesico e provoca un’inibizione preferenziale degli interneuroni coinvolti nella trasmissione del dolore come accade dopo somministrazione di morfina nella sostanza grigia periacquiduttale. Il naloxone riesce a bloccare almeno parzialmente anche la SPA, la quale mostra tolleranza e tolleranza crociata con la morfina. Le due forme di analgesia sperimentale dimostrano di avere gli stessi meccanismi di azione, di utilizzare gli stessi sistemi biologici e di avere come mediatori chimici i peptidi oppioidi endogeni. Da queste osservazioni emerge, quindi, l’esistenza di un sistema di analgesia oppioide che a partire dalla sostanza grigia periacquiduttale, dopo un relais nel nucleo del rafe magno e del nucleo reticolare magnocellulare, entrambi ricchissimi di serotonina, giunge alle corna posteriori del midollo e svolge le azioni di controllo degli impulsi ascendenti. L’incompleta soppressione della funzionalità di questa via dopo somministrazione di naloxone ha però confermato la presenza di un’altra via non oppioide che origina nelle stesse zone cerebrali, ma che non presenta una stazione intermedia e non coinvolge il funicolo dorsolaterale. Anche la stimolazione di altre aree meso e romboencefaliche diverse dalla sostanza grigia periacquiduttale producono analgesia. Questo ad esempio viene dimostrato dal locus coeruleus, zona ad altissima concentrazione noradrenergica, dal quale partono vie che giungono direttamente dalla substantia gelatinosa senza interposizione di sinapsi. Esiste poi una terzo gruppo di vie che utilizzano una mediazione sia oppioide che non opioide. Queste sono caratterizzate da una rete di fibre, polisinptica, discendente, a lenta conduzione, posta centralmente nel midollo e nella sostanza grigia. Riguardo quest’ultima via di conduzione dello stimolo doloroso restano poco note tutte le sue caratteristiche e la sua organizzazione, c’è da chiarire infatti la specificità del suo ruolo nella regolazione della neurofisiologia del dolore. Le vie discendenti che controllano la soglia dolorosa utilizzano diversi neurotrasmettitori. Oltre alla ben nota centralità degli oppioidi, anche la serotonina ha dimostrato di influenzare significativamente la risposta agli stimoli dolorosi. I farmaci che antagonizzano o interferiscono con l’attività della serotonina possono ridurre la potenza dell’analgesia da morfina e della SPA. Le lesioni del funicolo laterale, interrompendo la continuità delle fibre serotoninergiche, bloccano nello stesso modo l’effetto antinocicettivo. La serotonina presenta un ruolo importante, ma non unico dal momento che esistono vie non serotoninergiche discendenti, in cui l’effetto analgesico viene ottenuto attraverso la mediazione della noradrenalina. Nella regolazione neurochimica del dolore esistono, pertanto, dei sistemi che utilizzano peptidi oppioidi, mentre altri si servono di sostanze prevalentemente di tipo non oppioide.

In entrambi i casi le vie deputate al controllo del dolore prendono origine dalla sostanza grigia periventricolare e periacquiduttale del tronco encefalico, attraversano diversi nuclei intermedi come quello magnocellulare, discendono lungo il funicolo dorsolaterale fino a giungere nel midollo dove ha luogo l’inibizione. Alcuni meccanismi inibitori del dolore sono promossi da una stimolazione della corteccia frontale che attiva i neuroni della sostanza grigia periaquiduttale e produce analgesia. Resta, però abbastanza probabile che anche l’attivazione di alcune strutture limbiche come l’ippocampo, l’amigdala e l’ipotalamo possano controllare la soglia del dolore. In realtà i nuclei cerebrali inclusi nel sistema limbico sono gli stessi che partecipano nei processi di modulazione emotiva del soggetto. è lecito supporre pertanto un intervento dei circuiti limbico-mesencefalici nella regolazione della soglia dolorosa rispetto a stimoli e condizioni di stress sia di tipo chimico-fisico che psichico. L’anatomia dei circuiti e la conoscenza delle strutture cerebrali e midollari interessate nel controllo del dolore non forniscono dati sufficienti per comprendere tutti gli aspetti funzionali alla base della risposta nocicettiva.

Recenti evidenze sperimentali sottolineano come il controllo centrale dello stimolo doloroso dipenda da molteplici variabili che, in diversa misura, modulano la soglia dolorosa e la specificità della risposta al dolore nel singolo individuo.

Sulla regolazione centrale dello stimolo doloroso agiscono, infatti, numerosi fattori alcuni di tipo cognitivo, altri di tipo motivazionale affettivo, altri ancora di analisi spazio-temporale, ma anche variabili endogene sia congenite, geneticamente stabilite, che determinate da stimoli ambientali cronici. Come ricordato nella Figura 1, il passaggio dallo stimolo nocicettivo alla reattività dolorosa viene influenzato da numerosi processi. Una parte di essi si riferisce al controllo centrale del dolore e comprende alcuni aspetti metacognitivi, la struttura di personalità, il coping, lo stato emotivo al momento dello stimolo. Altri possono riguardare fattori relativi allo stato funzionale del SNC, l’età, il sesso, la predisposizione genetica verso una suscettibilità individuale al dolore, in termini di sensibilità recettoriale soggetto specifica, presentata dai circuiti preposti alla trasmissione e gestione del dolore.

Secondo alcuni autori la percezione dolorosa deriva, infatti, dalla somma di più vettori rappresentati, secondo i casi, da fattori di tipo fisico, biologico, cognitivo, psicologico e socioculturale.

L’assunto di base è che la sola componente sensoriale o la semplice lettura causale tipo “stimolo-risposta” non riesce a spiegare interamente il complesso meccanismo del dolore e a definire in modo univoco la serie di fattori che regolano la soglia e la trasmissione dello stimolo nocicettivo. Ciò potrebbe in parte chiarire, ad esempio, come la soglia del dolore di atleti durante alcune competizioni aumenta in modo significativo o come mai alcune tecniche di rilassamento, in condizioni sperimentali, riducono la percezione dolorosa di alcuni disturbi fisici.

Le algie funzionali, idiopatiche, quando riconosciute, hanno uno specifico interesse terapeutico psichiatrico. Anche nella medicina generale esiste un’ampia diffusione di forme morbose caratterizzate prevalentemente da malessere generalizzato o da dolore cronico. Entrambe le circostanze influenzano negativamente la morbilità dopo gli interventi farmacologici e chirurgici in gran parte delle malattie focali o sistemiche, compromettendo significativamente i processi di guarigione e lo stato generale di salute del paziente.

A tale proposito, è stato osservato che il dolore cronico rappresenta la causa di maggiore disabilità nel funzionamento generale dell’individuo e spesso di richiesta-ricerca di morte rispetto a patologie con un andamento acuto.

Negli ultimi venti anni, la ricerca neurobiologica ha presentato una crescita esponenziale delle conoscenze relative ai meccanismi e alle variabili che regolano l’espressione del dolore soprattutto delle forme croniche sia primitive che secondarie a danno organico. È noto, infatti, che fattori centrali e periferici correlati ad una malattia sistemica o ad una lesione circoscritta possono innescare cambiamenti che persistono a lungo nel midollo spinale e nel Sistema Nervoso Centrale (SNC).

Alcune patologie con evidente localizzazione periferica possono attivare, infatti, una cascata di cambiamenti che persistono a lungo nel SNC dopo la causa scatenante o di seguito alla risoluzione della sintomatica di una patologia acuta (8).

Un danno periferico, infatti, può lasciare problemi aperti in più distretti che possono interessare, secondo i casi, i nervi periferici, i gangli delle radici dorsali, il midollo spinale fino a raggiungere i centri nervosi sottocorticali e corticali impegnati nella percezione ed elaborazione dello stimolo nervoso.

Come ricordato da Wall il sistema sensitivo non attiene specificamente ad un’unica attività, ma soprattutto non è rigidamente fissato a meccanismi biologici univoci, al contrario viene mantenuto in un’apparente stabilità da complessi meccanismi di controllo di tipo dinamico.

In condizioni fisiologiche i nocicettori trasmettono l’impulso dello stimolo fino al SNC dove viene riconosciuto ed interpretato come doloroso al contrario in condizioni patologiche, come quelle che seguono una lesione o una noxa infiammatoria, possono insorgere una serie di cambiamenti neurobiologici che influenzano la sensibilità a più livelli. Generalmente questi cambiamenti sono classificati come dovuti alla sensibilizzazione, alla riorganizzazione strutturale e, infine, alla disinibizione delle fibre nervose.

L’attività dei neuroni, pertanto, può sconfinare in meccanismi che vanno al di fuori delle loro specifico raggio d’azione. Tutto ciò spiega, ad esempio, perché i nocicettori che normalmente sono sollecitati da stimoli dolorosi possono rispondere e scaricare il loro potenziale d’azione anche dopo stimoli che normalmente non causano dolore (leggero sfioramento della cute) e perché anche i recettori che rispondono alla sollecitazione di una leggera pressione possono attivare il sistema nocicettivo.

Un modello neurofisiologico che mantiene le connessioni strutturali, ma che subisce modificazioni anche semplicemente sotto il profilo funzionale può servire a comprendere, ad esempio, alcuni fenomeni legati al sistema della trasmissione nervosa e che rappresentano delle variabili cliniche qualitative e quantitative del sintomo dolore. Come riassunto nella Tabella I esistono fastidiose alterazioni della sensibilità come l’allodinia, la disestesia, iperalgesia che, se riconosciute, hanno un’ampia diffusione nella popolazione generale. Esse, spesso, seguono processi infiammatori, come nel caso di polineuropatie post-erpetiche e in molti casi possono risultare silenti alle valutazioni diagnostiche comunemente utilizzate per studiare la sensibilità superficiale e profonda di tipo cutaneo e viscerale. Questi disturbi della sensibilità, sebbene in acuto, non raggiungano la gravità o la drammaticità di condizioni come l’arto fantasma o l’anestesia dolorosa, nel cronico possono determinare un’importante disabilità e sofferenza del soggetto che spesso non viene capito e curato adeguatamente al suo problema.

Le alterazioni della sensibilità dolorosa come quelle riportate nella Tabella I, pertanto, fanno seguito o trovano un’associazione clinica con patologie infiammatorie o dismetaboliche come nel caso delle polineuropatie diabetiche o delle nevriti post-erpetiche. In altri casi insorgono parallelamente a patologie con eziologia autoimmune come la fibromialgia, la polimialgia reumatica o, infine, possono seguire episodi ischemici. In tutti questi casi e nelle forme di dolore funzionale come ad esempio quello di tipo muscolo-tensivo (cefalea, lombosciatalgia) è stato osservato che l’intervento con antidepressivi risolve completamente o riduce significativamente l’intensità del sintomo doloroso.

Neurobiologia del dolore: un razionale terapeutico all’uso clinico di antidepressivi

Spesso l’antidepressivo è stato usato come un aiuto per gestire gli effetti psicologici ed emotivi scatenati da una patologia cronica, ritenendo che la loro influenza sul dolore fosse di tipo indiretto, vale a dire mediata dalla loro attività sulla dimensione affettiva, considerando inoltre, che sul piano biologico la stimolazione con serotoninergici funzionasse prevalentemente come un potenziamento dell’analgesia mediata dal sistema degli oppioidi. Le recenti acquisizioni sperimentali, al contrario, portano a ritenere che i farmaci antidepressivi hanno effetti indipendenti e specifici sul dolore che esulano dalla loro attività sull’umore e dalla mediazione del sistema delle endorfine. Studi sperimentali nell’animale hanno dimostrato che all’interno del midollo spinale l’attivazione contemporanea dei recettori serotoninergici e noradrenergici determina analgesia, ma ancora più interessante è l’osservazione di come il sistema NA ed 5HT interagiscono significativamente tra loro nel controllo del dolore a livello del sistema nervoso periferico (9)-(11).

Ricerche con antidepressivi triciclici confermano, inoltre, come la loro azione antistaminica possa agire da deterrente nella percezione del dolore, in funzione dell’abbassamento del grado di aurousal. Dati sull’animale confermano come per i TCA tra i meccanismi di controllo del dolore ci sia la loro attività sui canali di membrana per sodio e calcio, gli stessi che sono coinvolti anche nella trasmissione dello stimolo nocicettivo.

Queste osservazioni forniscono spunti sulla molteplicità degli aspetti neurobiologici che, a livello cellulare e delle strutture nervose centrali e periferiche, possono subire l’influenza di una terapia con antidepressivi anche in assenza di disturbi dell’umore.

Un approfondimento neuropsicobiologico, sui meccanismi e sui neurotrasmettitori che consentono il dialogo tra la rete di strutture corticali e sottocorticali, potrebbe aggiungere ulteriore chiarezza all’interpretazione dei processi che sottendono l’elaborazione del sintomo dolore. I processi mnesici e, quindi, l’esperienza acquisita del dolore, gli stili di coping, alcuni aspetti di stato o di tratto della personalità hanno dimostrato interessanti correlazioni con l’attivazione metabolica di alcune strutture cerebrali, per le quali è stata riconosciuta una capacità regolatoria sulla sensibilità e velocità di conduzione dei circuiti cerebrali centrali e periferici del dolore. Gli aspetti metacognitivi connessi con la percezione del dolore e che finora si mantenevano su un piano intuitivo-speculativo, trovano interessanti correlazioni con gli studi di visualizzazione cerebrale applicati a situazioni sperimentali di dolore su soggetti sani (1). Suggestivi spunti di riflessione emergono da una ricerca di Remoto (2), che sottolinea come, indipendentemente dai processi affettivo mediati, la somministrazione di fluvoxamina in soggetti sani e prima di una stimolazione dolorosa si associ ad una minore percezione dolorosa e ad una ipoattivazione della corteccia del cingolo anteriore e di quella somatosensitiva secondaria.

Un interessante modello sperimentale su campioni animali, presentato da Biggio, supporta l’ipotesi che nello stress cronico parte dell’attività antalgica degli antidepressivi dipende dall’azione compensatoria sul fenomeno di deplezione neurotrasmettitoriale, soprattutto di tipo NA e 5HT, e sulla riduzione del firing neuronale che segue una stimolazione protratta. Come ricordato anche da Torta, questo fenomeno depletivo, con una modalità compensatoria, induce una up-regulation post sinaptica la quale, rispetto ad uno stimolo sia emozionale che algico, comporta sulla base di questa ipersensibilità, una risposta amplificata con evidenze cliniche sia sul piano vegetativo che ormonale.

La tesi fin qui ricordata, fornisce, pertanto, un’importante spiegazione dell’amplificazione sia dello stimolo algico, che di quello ansiogeno presentato da soggetti con disturbi emozionali protratti nel tempo e associati, secondo i casi, a dolore neuropatico o funzionale. Nello stesso tempo una lettura fisiopatologia dei fenomeni correlati alla sintomatologia dolorosa offre chiarimenti sul fatto che una terapia, di alcune settimane, con antidepressivi in grado di riportare a concentrazioni normali i livelli di serotonina e noradrenalina possa assumere non solamente valenze antidepressive ma anche ansiolitiche ed antalgiche attraverso la riduzione dell’amplificazione dello stimolo e, quindi, meccanismi inibitori sull’up-regulation recettoriale (12). Modelli sperimentali animali considerati sempre dal gruppo di ricercatori di Cagliari hanno dimostrano una significativa riduzione del rilascio di adrenalina nella corteccia prefrontale di ratto dopo trattamento cronico con antidepressivi come la venlafaxina e l’imipramina. Nei ratti la somministrazione cronica di venlafaxina in via profilattica ha dimostrato, infatti, di ridurre del 75% l’innalzamento della concentrazione extracellulare di norepinefrina nella corteccia prefrontale dopo una stimolazione costituita da foot-shock stress. L’effetto della venlafaxina ha dimostrato di persistere almeno 5 giorni dalla sospensione del farmaco. Il pretrattamento cronico con venlafaxina ha dimostrato, inoltre, di prevenire gli effetti di un composto ansiogenico definito FG 7142, ovvero di un antagonista dei recettori benzodiazepinici. In entrambi le condizioni sperimentali la somministrazione in acuto dell’antidepressivo non ha evidenziato alcuna influenza sull’aumentato rilascio di noradrenalina stimolo-indotta (13). I risultati finora ricordati, sebbene riguardino sperimentazioni animali, offrono un ampio spunto di riflessione sull’importante ruolo che entrambi i sistemi neurotrasmettitoriali 5HT e NA agiscono nella complessità dei meccanismi fisiopatologici che regolano la soglia del dolore.

Per una maggiore conoscenza degli effetti clinici sul sintomo dolore di una terapia con farmaci attivi sul sistema noradrenergico e serotoninergico di seguito viene proposta una rapida revisione critica della letteratura sugli indici d’efficacia antalgica registrati per ciascuna molecole antidepressiva con più frequente uso nella pratica psichiatrica.

Farmaci antidepressivi e terapia del dolore

Lo studio propone una revisione delle ricerche cliniche che negli ultimi 30 anni hanno considerato l’utilizzazione dei farmaci antidepressivi nel controllo del sintomo dolore. I dati della ricerca provengono dall’archivio della National Library of Medicine (PubMed) e riguardano gli studi clinici disponibili nel periodo compreso tra il 1975 ed il 2003.

Come indicato nella Tabella II l’attenzione di questo studio è stata rivolta a quelle categorie di antidepressivi attualmente con più ampia diffusione nella pratica clinica.

La revisione ha considerato l’attività terapeutica sul dolore degli antidepressivi con struttura eterociclica (amitriptilina, clorimipramina, desimipramina, dotiepina, imipramina, nortriptilina, trimipramina), sono stati inclusi inoltre gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina), gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (venlafaxina, duloxetina), gli antidepressivi noradrenergico e serotoninergico specifici (mirtazapina), gli inibitori della ricaptazione della noradrenalina (reboxetina) ed infine gli inibitori delle monoaminossidasi (moclobemide, tranilcipromina) (Tab. II).

Dallo studio sono stati esclusi, al contrario, quegli antidepressivi comunemente definiti “atipici” o di “seconda generazione” come ad esempio l’ademetionina, l’amineptina, l’amisulpride, la maprotilina, la mianserina, la minaprina, il nefazodone ecc.

Come introduzione all’esposizione dei dati ottenuti dalla revisione della letteratura sono opportune alcune considerazioni generali.

Lo studio presenta alcuni limiti che possono influenzare l’eventuale valore predittivo dei risultati finali. Parte di questi limiti dipendono infatti dall’eterogeneità delle casistiche considerate dalle ricerche cliniche incluse nella revisione. Le popolazioni studiate, infatti, presentano caratteristiche epidemiologiche e psiconeurobiologiche tra loro diverse. Nel corso degli ultimi 30 anni gli studi sono stati condotti con metodologie scarsamente omogenee e, pertanto, risultano difficilmente comparabili tra loro. I protocolli per la valutazione del dolore, inoltre, hanno usato strumenti talvolta eterogenei e, spesso, il numero degli studi per antidepressivo non ha fornito casistiche quantitativamente sufficienti rispetto a ciascun tipo di diagnosi. Alcuni antidepressivi, infatti sono stati impiegati nella terapia del dolore di alcune patologie sistemiche e non di altre.

Nonostante quanto ricordato in questa premessa c’è da sottolineare che una letteratura trasversale di più studi elaborati con uno stesso scopo sperimentale può fornire paradossalmente dati interessanti e molto significativi sul piano dell’utilità clinica. Un’analisi critica dei dati della letteratura scientifica riduce, infatti, le probabilità di errori sistematici, di bias di selezione e di informazione, ma soprattutto limita i fattori di confondimento che spesso possono influenzare i risultati di trials farmacologici basati su modelli sperimentali che portano ad ipotizzare relazioni causa effetto talvolta inesistenti.

Metodologia

La ricerca ha considerato 103 su 176 studi che hanno valutato la terapia con antidepressivi sul sintomo dolore. Sono stati inclusi tutti quei lavori clinici che avevano seguito un protocollo di ricerca di tipo randomizzato in doppio cieco e controllato verso placebo. Le ricerche naturalistiche, quelle condotte in aperto, al contrario, sono state escluse da questa analisi. Per ciascuna molecola antidepressiva e stata valutata la quantità di studi a favore di un’efficacia totale o parziale sui parametri che hanno misurato il sintomo dolore (frequenza, intensità durata). Sono state considerate a parte le ricerche, che al contrario, non hanno dimostrato alcuna significatività terapeutica dell’antidepressivo sul dolore.

Per ogni antidepressivo si è poi proceduti ad un raggruppamento delle diagnosi disponibili, al fine di valutare lo spettro di espressioni cliniche del dolore che rispondevano positivamente ad ogni molecola. Nel tentativo di orientare la lettura dell’efficacia terapeutica dell’antidepressivo, anche rispetto al tipo di diagnosi nella quale il dolore trovava un’espressione clinica, lo spettro diagnostico è stato diviso in tre diversi gruppi. Un primo gruppo comprende patologie con dolore a prevalente componente funzionale, con controllo centrale come, ad esempio, i disturbi miofasciali muscolo tensivi, il colon irritabile. Un secondo gruppo ha incluso quadri morbosi secondari o paralleli a malattie sistemiche dismetaboliche e, o infettive come la polineuropatia diabetica, le nevralgie post-erpetiche, la fibromialgia. In questo caso sono state riunite algie con un controllo della soglia dolorosa di tipo periferico-centrale, correlate ad alterazioni delle strutture nervose che regolano sia la sensibilità locoregionale che la trasmissione centrale e periferica dello stimolo nocicettivo. Un terzo gruppo infine ha raccolto i restanti quadri dolosi di questa revisione, quelli dove risulta difficile distinguere se la regolazione della soglia dolorosa dipende prevalentemente da un controllo periferico, centrale e/o periferico-centrale. I dati di efficacia clinica sul dolore vengono riportati separatamente per ciascun farmaco. Singole sezioni descrivono i risultati rispetto ad ogni molecola ed alcune tabelle sinottiche illustrano la casistica degli studi clinici inclusi in questa analisi della letteratura.

Per una migliore chiarezza e sistematicità, l’analisi descrittiva farmaco-specifica mantiene il raggruppamento per categorie riportato nella Tabella II.

Antidepressivi di prima generazione: i Triciclici (TCA)

Negli ultimi 40 anni i farmaci antidepressivi triciclici hanno avuto un ampio impiego nella gestione del dolore cronico. Se in passato si riteneva che il meccanismo d’azione di questi farmaci fosse dovuto ad una prevalente azione sul sistema nervoso centrale e sul midollo spinale, alcuni dati più recenti descrivono l’oggettività di una loro attività anche periferica nella produzione dell’effetto analgesico. Nel modello del dolore tonico indotto dal test con formalina in campioni animali, Sawynok ha osservato, infatti, che la contemporanea somministrazione di triciclici riduce significativamente la risposta dolorosa (14).

Un esperimento di Esser e Sawynok, elaborato per approfondire l’attività periferica degli antidepressivi, ha dimostrato che la somministrazione di amitriptilina nel ratto produce una completa reversibilità dell’iperagesia del dolore neuropatico cronico (15).

Nell’uomo i dati più significativi sull’efficacia antalgica degli antidepressivi triciclici riguardano l’utilizzazione di questi farmaci soprattutto nelle espressioni cliniche del dolore cronico.

Amitriptilina

Circa la metà (37) dei 77 studi presenti nell’archivio PubMed nell’arco di tempo considerato da questa ricerca hanno presentato un protocollo sperimentale controllato verso placebo (Tab. II).

Di queste ricerche, 19 hanno dimostrato una significativa efficacia dell’amitriptilina rispetto al placebo nel ridurre la sintomatologia dolorosa. I lavori considerati hanno mostrato un’importante eterogeneità diagnostica, infatti, 13 sono stati i sottotipi diagnostici nei quali è stato scelto di valutare l’efficacia antalgica dell’amitriptilina (Tab. III).

Nei protocolli sperimentali a favore di un’efficacia dell’amitriptilina, i dosaggi utilizzati per la terapia del sintomo doloroso sono stati inferiori a quelli normalmente indicati per le condizioni che richiedono un uso del farmaco specificamente antidepressivo. Nella terapia del dolore il dosaggio giornaliero del triciclico è stato compreso tra 25 e 75 mg, con una tendenza generale più orientata verso le posologie più basse.

In alcuni casi, come ad esempio in un lavoro di Indaco su 36 pazienti cefalalgici e con diagnosi di Parkinson l’effetto dell’amitriptilina sulla soglia del dolore è risultato svincolato da eventuali interazioni con lo stato emotivo affettivo. In questa ricerca, infatti, la riduzione significativa dell’intensità e della frequenza degli episodi di cefalea dopo la somministrazione di 25 mg/die del triciclico non ha mostrato alcuna relazione con modificazioni dell’umore come evidenziato dai punteggi invariati della Zung Depression Scale (16).

La scelta di amitriptilina per la terapia del sintomo dolore ha riguardato malattie con prevalente eziologia funzionale come ad esempio colon irritabile (17), dolore cronico (18), cefalea muscolo tensiva (19)-(21) e il dolore correlato a problemi miofascioarticolari con e senza componente neuropatica come, ad esempio, disturbi dell’articolazione temporomandibolare (22), lombosciatalgie (23), fibromialgia (24) (25).

In queste ricerche gli effetti del farmaco sono risultati significativamente positivi nella riduzione di quasi tutti i parametri di valutazione, riportati nella Tabella III e scelti per misurare gli aspetti qualitativi e quantitativi del dolore sia secondo un’osservazione clinica soggettiva che oggettiva.

Una prevalenza di effetti antalgici dell’amitriptilina sono stati osservati, inoltre, anche nelle diverse forme di polineuropatia sia in quelle secondarie a noxa di tipo virale-infiammatorio, come nel caso delle nevralgia post-erpetica (26)-(30), che nelle polineuropatie dismetaboliche correlate a diabete (31). In gran parte di questi studi il miglioramento della sintomatologia dolorosa, ha trovato frequenti associazioni con una scarsa tollerabilità per effetti collaterali dovuti all’attività anticolinergica del farmaco, spesso costituiti da secchezza delle mucose, stipsi. Solo nei casi più gravi i pazienti hanno preferito abbandonare lo studio. Le percentuali di drop-out registrate si sono mantenute comunque basse in gran parte dei lavori, ma restano interessanti se valutate rispetto alle scelte posologiche presentate dai diversi studi.

La somministrazione del farmaco per via locale con preparati costituiti da creme ha dimostrato, inoltre, un’attività antalgica nel dolore neuropatico simile al suo uso orale (32).

La riduzione del consumo di farmaci antinfiammatori ha rappresentato un ulteriore parametro, anche se indiretto, dell’efficacia dell’amitriptilina sul dolore. Questo fenomeno ha costituito una variabile costante e significativa in gran parte degli studi esaminati. Nonostante la grande eterogeneità diagnostica delle espressioni cliniche del sintomo dolore all’interno della casistica inclusa in questa revisione, ma soprattutto l’ampia varietà metodologica dei modelli sperimentali, è possibile concludere che la letteratura esaminata ha dimostrato esiti significativamente a favore del triciclico in più del 50% dei lavori che hanno studiato i suoi effetti sulla soglia del dolore.

C’è da sottolineare, tuttavia, una discordanza dei dati a proposito di alcuni studi che hanno descritto una limitata efficacia dell’amitriptilina nella neuropatia diabetica (33), nel dolore cronico (34) (35), nel bruxismo (36), nella cefalea muscolo tensiva (37)-(40) e, talvolta, anche nella fibromialgia (41) (42).

Esiste, al contrario un sufficiente accordo dei dati sulla scarsa presenza di effetti positivi dell’amitriptilina nel dolore associato a diagnosi di artrite reumatoide (43), nella profilassi del dolore post operatorio (44), nei pazienti siero positivi con neuropatia sensoriale periferica (45) (46) o con neuropatia da primaria patologia oncologica (47) che, solo in pochi casi, sembra rispondere all’antidepressivo attraverso un miglioramento di variabili correlate prevalentemente alla qualità della vita (48).

Nei pazienti con forme morbose centrali post stroke (49) (50), in condizioni dolorose dovute a fibrositi (51) e a spondilite anchilosante (52) l’efficacia è risultata limitata solo ad alcuni aspetti clinici del dolore e spesso a quegli indici statistici riferiti a malessere psicofisico o ad un disagio generale del paziente. In questi ed in altri casi che hanno valutato casistiche molto limitate non è possibile elaborare delle adeguate conclusioni cliniche sulle capacità antalgiche del farmaco.

Clorimipramina

In questa revisione viene descritta un’evidenza clinica più ridotta sull’efficacia assoluta della clorimipramina rispetto alla soglia del dolore, infatti, spesso i parametri dell’efficacia antalgica sono considerati in pazienti che presentano comorbidità con il disturbo depressivo (53).

Dei 9 studi riportati in letteratura, 5 sono stati in doppio cieco e controllati verso placebo, 3 di questi hanno descritto dati a favore dell’efficacia della clorimipramina sul dolore (Tab. II).

Le dosi utilizzate sono state mediamente 75 mg/die. Come riportato nella Tabella IV, lo spettro diagnostico valutato nei tre studi, a favore dell’efficacia del farmaco, ha considerato categorie con una componente eziologica prevalentemente funzionale.

Anche se la casistica disponibile è limitata esiste, tuttavia, un’interessante documentazione a favore del farmaco nel ridurre il dolore funzionale miofasciale che si esprime clinicamente attraverso lombosciatalgia (54), cefalea (55), dolore cronico di tipo centrale (56). Come osservato in un lavoro di Ganvier, al contrario, sembrerebbero scarsi gli effetti registrati nella risoluzione del dolore con componente infiammatoria articolare (57).

Desimipramina

Al pari dell’amitriptilina la desimipramina ha mostrato una maggiore significatività d’efficacia sul sintomo doloroso di pazienti con polineuropatia diabetica(58) (59) e nelle nevralgie post-erpetiche (60) (61).

Su 11 studi presentati nel data base della letteratura PubMed quasi tutti (10) hanno utilizzato un modello controllato in doppio cieco e verso placebo, di loro 4 hanno riportato dati a favore di un’efficacia antalgica del farmaco (Tab. II).

I dosaggi più alti sono stati registrati nel trattamento della neuropatia diabetica (200 mg) in tutti gli altri studi, la desimipramina è stata somministrata a dosi più basse (60-175 mg).

Il campo di indagine diagnostica ha compreso 9 diversi tipi di espressione clinica del sintomo doloroso, inoltre sono state valutate le eventuali influenze del farmaco sulla soglia del dolore utilizzando anche modelli sperimentali (Tab. V).

A questo riguardo la desimipramina ha mostrato di controllare la soglia dolorosa durante l’induzione del riflesso post-sinaptico R III. La dose giornaliera di 75 mg per via orale ha trovato una significativa correlazione con un innalzamento massimo della soglia dolorosa del 25%, superiore a quanto registrato dopo somministrazione di 450 mg di moclobemide e di 225 mg di fluvoxamina per le quali l’incremento è rimasto limitato rispettivamente a valori del 13% e 17%, comunque significativo rispetto a placebo (62).

Nella casistica di ricerche di questa revisione emerge, al contrario, una scarsa quasi assente influenza antalgica della desimipramina sulla soglia della sensibilità in condizioni acute come ad esempio nell’iperalgesia secondaria, nel dolore e nella risposta infiammatoria indotta nell’uomo dalla somministrazione intradermica di capsacina (63). Un’assenza di effetti significativi sul controllo del dolore sono emersi in quegli studi che hanno utilizzato la desimipramina in patologie come il Disturbo Disforico Premestruale (64) e nel colon irritabile (65) (66). Quanto già evidenziato con l’amitriptilina, infine, sembra trovare conferme a proposito della desimipramina che dimostra una scarsa attività antalgica nella profilassi del dolore post-operatorio in pazienti in terapia con morfina (67).

Imipramina

L’archivio della letteratura PubMed presenta 15 studi sull’imipramina, solo 9 aderiscono ai criteri di inclusione scelti da questa revisione (Tab. II). Nella letteratura degli ultimi 30 anni, 7 ricerche controllate verso placebo riconoscono una significativa efficacia antalgica dell’imipramina (Tab. VI).

Per questo antidepressivo i dati disponibili riguardano il dolore correlato a disturbi con eziologia infiammatoria, minori informazioni sono disponibili rispetto al dolore con prevalente componente muscolo tensiva, per esso sono riportate tuttavia valutazioni di scarsa efficacia (68). Il range terapeutico dell’imipramina è stato compreso tra i 50 ed i 150 mg giornalieri, sebbene in 3 su 7 studi non sono stati superati i dosaggi di 75 mg/die (Tab. VI).

L’imipramina ha dimostrato di ridurre la sintomatologia dolorosa legata soprattutto a neuropatia diabetica (69), a polineuropatia (70), ad osteoartrite, ad artrite reumatoide e spondilite anchilosante (71). L’osservazione sperimentale, inoltre, ha fornito dati sulla capacità dell’imipramina di innalzare la soglia del dolore viscerale (72), cutaneo (73) e di modulare il dolore riflesso del muscolo quadricipite femorale (74). Secondo i dati di Enggard nei volontari sani l’imipramina non sembra modificare la soglia dolorosa dopo stimolazione elettrica del nervo surale né la risposta alla pressione da freddo, ma presenta una significativa efficacia nell’aumentare sia la soglia di tolleranza al dolore che la soglia sommatoria dolorosa cutanea al pari della venlafaxina.

Di importante interesse clinico sono, infine, le osservazioni relative all’attività antianginosa di questo antidepressivo nei pazienti con dolore toracico non correlato ad alterazioni coronarografiche con significato patologico (75). Le ricerche svolte a tale riguardo sottolineano infatti come la somministrazione giornaliera di 50 mg di imipramina presenti un effetto analgesico viscerale diretto, con molta probabilità di tipo specifico e che, sul piano clinico, non trova associazione con alcuna mediazione prodotta dal farmaco sul profilo psicologico ed emotivo (76).

Nortriptilina

Sulla nortriptilina vengo riportati 10 studi che hanno considerato eventuali suoi effetti sul dolore, solo 7 hanno rispettato i criteri per un’inclusione nell’analisi di questa revisione.

L’efficacia antinocicettiva è emersa rispetto a tre disturbi che vedono un controllo della soglia del dolore sia attraverso processi neurofisiologici di tipo centrale che periferico (Tab. VII).

I risultati di una ricerca di Raja descrivono, infatti, una significativa riduzione del dolore nevralgico totale post-erpetico in 76 soggetti ai quali sono stati somministrati dosaggi medi di 89 mg/die di nortriptilina (77). In una ricerca che ha considerato pazienti con lombosciatalgia cronica la terapia con il triciclico ha trovato relazione con una significativa riduzione degli indici di valutazione generale del dolore delle scale SIP (Sickness Impact Profile), QW-BS (Quality of Well-Being Scale), e rispetto alla CGI (Clinical Global Impression) (78). Anche Panerai, inoltre, presenta dati in linea con un significato terapeutico positivo per l’antidepressivo nel dolore cronico centrale (79). Minore è l’evidenza clinica a favore della nortriptilina rispetto al dolore che insorge in disturbi come la cefalea cronica muscolo-tensiva (80), la fibromialgia (81) (82) o quando la soglia dolorosa viene studiata in condizioni sperimentali. Secondo una ricerca di Hammack, infatti, la nortriptilina non dimostrerebbe migliorare la sintomatologia nevralgica e le parestesie indotte dall’inoculazione di cis diamene dicloro platino (83).

I risultati disponibili nell’archivio PubMed presentano un panorama clinico scarso per considerare una generale significativa specificità terapeutica sul dolore da parte della nortriptilina. In gran parte degli studi, gli strumenti di valutazione utilizzati nella stima quantitativa del dolore si riferiscono, purtroppo, a parametri generali e poco indicativi di un significativo, diretto controllo della soglia del dolore da parte della nortriptilina.

I dosaggi della nortriptilina nella terapia del dolore riportati in questa revisione hanno presentato valori compresi tra 50 e 150 mg/die.

Trimipramina e Dotiepina

La letteratura considerata non fornisce dati sufficienti a proposito dell’uso della trimipramina (84) e della dotiepina nella terapia del dolore. La casistica troppo limitata per entrambi i farmaci non permette di discutere una loro eventuale efficacia antalgica.

Emerge, tuttavia, una maggiore tendenza a ridurre la sintomatologia cronica dolorosa da parte della dotiepina che, infatti, sembra migliorare parzialmente il disagio determinato da neuropatia cronica (85), cervicalgia (86) e lombosciatalgia (87). Nel caso della dotiepina, infatti, alcune osservazioni sono state svolte in modo poco specifico, senza valutare le influenze della comorbidità con disturbi affettivi sulla terapia antalgica.

Gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI): Citalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina

Il materiale disponibile nel database considerato da questa ricerca descrive una generale scarsa attività degli antidepressivi selettivi per la ricaptazione della serotonina sulla soglia del dolore. Per questa categoria di farmaci sono disponibili soprattutto studi che hanno considerato le espressioni cliniche del dolore con natura prevalentemente funzionale.

L’impiego clinico di farmaci con profilo recettoriale più selettivo per la serotonina, come ad esempio il citalopram, rispetto ad altre molecole della stessa categoria, ma con proprietà di legame diverse per gli stessi recettori o con altro tipo di proprietà farmacologiche, come la paroxetina, la fluoxetina, la sertralina, dimostrano una generale scarsa significatività di dati su di un loro specifico effetto antalgico. Tra gli SSRI la fluoxetina e in minor misura la sertralina, hanno presentato alcuni studi a favore di una loro attività terapeutica sul dolore (Tab. VIII).

Citalopram

Dei 6 studi clinici elaborati per valutare gli effetti del citalopram sul dolore, 5 sono controllati verso placebo.

Gran parte dei risultati riguardano la cefalea muscolo tensiva (88)-(90) e la fibromialgia (91) (92). A proposito di questa molecola i dati presenti nella revisione riportano una generale scarsa efficacia antalgica. Le uniche osservazioni che hanno dimostrato correlazioni a favore del citalopram si riferiscono alla terapia del Disturbo Disforico Premestruale durante uno studio aperto su 16 donne (93). Questa ricerca descrive che gli effetti più significativi sono stati rilevati sulla riduzione della componente disforica evidenziata in un campione di 16 donne. In quasi tutti gli studi i dosaggi del citalopram si sono mantenuti entro un range terapeutico che è utilizzato anche per la depressione (20-40 mg/die), con valori medi di circa 20 mg/die. In questa revisione mancano dati sull’utilizzazione del farmaco sul dolore indotto sperimentalmente.

Fluoxetina

Tutti i 9 studi presentati nell’archivio PubMed sono controllati verso placebo, 4 di essi hanno dimostrato una significativa efficacia del farmaco sul dolore (Tab. VIII).

Tra le molecole con attività selettiva per la serotonina l’unica, che secondo i dati dell’archivio PubMed, sembra presentare una maggiore evidenza di efficacia sul dolore è la fluoxetina che ha dimostrato uno spettro di efficacia significativa su diagnosi con dolore di natura prevalentemente funzionale o infiammatoria come ad esempio l’emicrania (94) (95), il dolore cronico reumatico (96), la fibromialgia. Nel dolore miofasciale cronico non sembra esistere, tuttavia, un accordo assoluto dei risultati. Al contrario di quanto descritto da Arnold (97) e Goldemberg (98), una ricerca di Wolfe riporta una scarsa efficacia antalgica del serotoninergico nei pazienti con fibromialgia (99).

Minori sono i risultati descritti a favore di un controllo sul sintomo dolore inserito all’interno del disturbo disforico premestruale (100). Non sono riportati dati di efficacia anche nei quadri polinevritici associati a malattia diabetica (101), per i quali ha un grande ruolo l’integrità funzionale della trasmissione spinale e, quindi, acquista centralità il controllo nervoso centrale-periferico dello stimolo nocicettivo. I dosaggi utilizzati nelle ricerche con fluoxetina sono stati di 20 mg/die ad eccezione di un lavoro di Arnold su pazienti con fibromialgia dove sono stati raggiunti 80 mg/die. L’ipotesi inoltre di un’efficacia della fluoxetina sulla soglia del dolore post-operatorio su pazienti che assumo oppioidi trova scarse conferme in un lavoro di Gordon (102). In questo studio la somministrazione di 10 mg di fluoxetina prima di un intervento chirurgico dimostra un’attività antagonista sull’analgesia indotta dalla morfina (6 mg ev) che, infatti, registra una riduzione della normale durata d’azione nel periodo immediatamente successivo all’intervento. Sull’oppioide kappa pentazocina, al contrario, il serotoninergico non sembra dimostrare alcun effetto rispetto al placebo. Anche in questo caso mancano nell’archivio PubMed dati controllati verso placebo ottenuti con ricerche di dolore indotto sperimentalmente (Tab. VIII).

Fluvoxamina

Nel database considerato da questa revisione sono inclusi 4 studi clinici sulla fluvoxamina, solo uno è controllato verso placebo. Il lavoro considera l’effetto antalgico della fluvoxamina, alle dosi medie di 150 mg/die (150-300) su un campione di 42 soggetti con diagnosi di prostatodinia (103).

Lo studio sottolinea come la risoluzione del dolore e la regolarizzazione urinaria, successiva alla terapia serotoninergica, siano entrambi fenomeni indipendenti rispetto allo stato affettivo. La documentazione considerata fornisce, tuttavia, scarse informazioni per poter definire con una sufficiente approssimazione gli effetti del farmaco sulla soglia del dolore, persistono pertanto incertezze sulla specificità antalgica della fluvoxamina nelle sindromi somatiche caratterizzate da dolore.

Paroxetina

Di 8 studi clini, solo 3 rispondono ai criteri di inclusione di questa ricerca e solo 1 riporta dati chiaramente a favore di un’efficacia antalgica della paroxetina rispetto a pazienti con lombosciatalgia (104). Tale osservazione non trova conferme in altri lavori che, infatti, descrivono una scarsa attività del farmaco sulla stessa dimensione di dolore (105).

Anche se la popolazione resta limitata a 40 soggetti, uno studio di Capuron descrive significative influenze della paroxetina sulla soglia dolorosa di pazienti oncologici sottoposti a somministrazione di interferon alfa. Il dato ha un importante interesse clinico per gli eventuali effetti di questo antidepressivo sia sulla soglia dolorosa ma soprattutto rispetto ad un approfondimento di una sua attività sul comportamento indotto dalle citochine, che sembrano mediare il controllo di comportamenti tipo “sickness behavior” (106).

Sertralina

Nel database PubMed sono riportati 5 studi controllati verso placebo sulla sertralina, ma solo in 2 è stata osservata un’efficacia antalgica a favore del serotoninergico.

Secondo i dati di questa revisione la sertralina presenterebbe scarsi effetti sulla soglia del dolore viscerale espresso clinicamente attraverso episodi di dispepsia (107) ed anche in situazioni di dolore pelvico cronico. La sertralina, al contrario (108), sembra controllare solo parzialmente la soglia nocicettiva dell’angina instabile (109). Nei pazienti che riferiscono dolore toracico episodico senza eziologia cardiologica (110) e nel Disturbo Disforico Premestruale (111), la sertralina ha dimostrato una maggiore efficacia clinica per dosaggi compresi tra 50 e 150 mg/die.

Mancano dati sulla risposta del dolore dopo somministrazione di sertralina in condizioni sperimentali (Tab. VIII).

Antidepressivi inibitori monoaminossidasi (IMAO): Moclobemide, Tranilcipromina

Allo stato attuale non esiste nel data base PubMed una sufficiente documentazione clinica riguardo gli effetti antalgici degli inibitori delle monoaminossidasi, ma soprattutto non è disponibile una casistica di studi clinici controllati sul valore terapeutico della tranilcipromina nel controllo del dolore.

La moclobemibe, al contrario è stata valutata in 3 studi, 2 dei quali sono controllati verso placebo (Tab. II).

Di essi solo uno è a favore di una significativa efficacia del farmaco nell’innalzamento della soglia del dolore. Si tratta di una ricerca sperimentale su 10 soggetti sani per i quali è stata valutata la soglia del dolore soggettivo e del riflesso polisinaptico RIII dopo somministrazione di moclobemide sia rispetto al placebo che a desimipramina e fluvoxamina. Dosi di 450 mg/die di moclobemide hanno trovato una positiva associazione con un aumento massimale della soglia del dolore soggettivo e del riflesso polisinaptico RIII, entrambi significativi rispetto a placebo con valori rispettivamente del 13% e 14% (112).

La moclobemide e la desimipramina hanno presentato effetti significativi su entrambi i parametri di valutazione del dolore, al contrario la fluoxetina non ha dimostrato influenzare la soglia del riflesso polisinaptico RIII (113).

Antidepressivi noradrenergico e serotoninergico specifico (NaSSA): Mirtazapina ed antidepressivi inibitori della ricaptazione della noradrenalina (NARI), Reboxetina

L’archivio PubMed consultato da questa revisione non fornisce dati sufficienti per una discussione dell’efficacia clinica degli antidepressivi reboxetina (NARI) e mirtazapina (NaSSA).

Nel primo, infatti, caso viene riportato 1 studio controllato a proposito della risposta a stimolo meccanico di 24 soggetti sottoposti a valutazione dei potenziali somatosensitivi con registrazione elettroencefalografica (114).

I dati anche se interessanti restano tuttavia insufficienti per un’analisi critica dell’attività del farmaco sulla soglia del dolore. Per la mirtazapina al contrario non viene riportato alcuno studio specifico, elaborato “ad hoc”, per valutare gli effetti antalgici di questa molecola.

Antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e noradrenalina (SNRI): Venlafaxina e Duloxetina

Venlafaxina

L’evidenza clinica per farmaci che come la venlafaxina hanno una diffusione commerciale più recente da ragione, in parte, della minore presenza di dati disponibili per un’ampia discussione sul grado di efficacia antalgica di questa ed altre categorie di molecole, rispetto ad alcune che, ad esempio, hanno una storia di utilizzazione clinica superiore a 20 anni come nel caso di alcuni triciclici, di alcuni inibitori delle monoamino ossidasi e di alcuni serotoninergici.

L’impiego della venlafaxina nel controllo del dolore e dei sintomi somatici trova, tuttavia, un’interessante documentazione sia in studi controllati verso placebo che in ricerche in aperto, in numerosi lavori aneddotici, in diverse osservazioni su singoli casi, soprattutto su soggetti con dolore somatico con varia eziologia, ma con dimostrata resistenza ad interventi antalgici con altri antidepressivi.

La trattazione della documentazione scientifica relativa a studi naturalistici e non controllati verso placebo, dalla quale è emersa una significativa attività antalgica della venlafaxina viene rimandata ad un paragrafo successivo dedicato specificamente all’argomento.

Nell’archivio della letteratura PubMed per la venlafaxina sono riportati 4 studi clinici costruiti “ad hoc” sul dolore, 2 dei quali sono controllati verso placebo. In quasi tutti gli studi che hanno valutato l’efficacia antalgica della venlafaxina emerge una generale prevalenza di effetti positivi sul dolore.

Nel dolore secondario a patologia oncologica, non emergono dati significativi rispetto al placebo nella riduzione dell’intensità media giornaliera, al contrario la venlafaxina dimostra di controllare meglio l’intensità massima del dolore neuropatico degli stessi pazienti con tumore della mammella (115). In due lavori, inoltre, emerge una significativa efficacia antalgica sia nelle espressioni di dolore periferico caratteristico delle polineuropatie diabetiche (116), che in quelle con prevalente natura funzionale (Tab. IX) (117).

Recenti valutazioni sperimentali in volontari sani descrivono, inoltre, come la somministrazione di venlafaxina a dosi di 37,5 mg, ripetute per 4 volte a distanza di 12 ore, aumenta la soglia del dolore verso una stimolazione elettrica isolata e favorisce una sommazione algica a stimolazioni ripetitive. Lo stesso modello sperimentale descrive, al contrario, una mancata risposta antalgica significativa rispetto a placebo, al cold pressor test o alla soglia per un dolore evocato da compressione (118). Nello stesso lavoro sperimentale su controlli sani, l’efficacia antalgica della venlafaxina non ha dimostrato differenze con quella dell’imipramina utilizzata, a dosaggi di 75 mg/die, come farmaco di confronto.

Anche l’evidenza clinica controllata verso placebo su soggetti con polineuropatia diabetica, descrive risultati in linea a quelli presentati in campo sperimentale e conferma un’efficacia antalgica della venlafaxina sovrapponibile a quella osservata con antidepressivi eterociclici. Un lavoro di Sindrup su pazienti polineuropatici, infatti, descrive un significativo miglioramento degli indici di valutazione del dolore neuropatico sia dopo terapia con venlafaxina che dopo imipramina, senza alcuna differenza nello spettro d’efficacia tra i due farmaci.

Nella clinica e in campo sperimentale la venlafaxina trova, pertanto, interessanti e significative conferme della sua efficacia nel ridurre l’intensità e la durata degli episodi dolorosi a dosaggi compresi tra 150 e 225 mg/die con un andamento clinico di tipo dose dipendente.

Duloxetina

Per la duloxetina i dati relativi all’esperienza clinica di una sua specificità antalgica sono più limitati, rispetto ai tipi di diagnosi che nella loro espressione clinica comprendono il dolore somatico. Gran parte delle ricerche controllate, riguardano campioni animali, talvolta si tratta di studi in vitro. Dei 2 studi clinici riportati nella banca dati PubMed, uno è controllato verso placebo e considera l’efficacia del farmaco sul dolore in pazienti con Disturbo Depressivo Maggiore.

La ricerca è rivolta infatti allo studio degli effetti del farmaco sul dolore funzionale lamentato da pazienti depressi. In questo caso il miglioramento osservato dopo la somministrazione di 60 mg di duloxetina si riferisce soprattutto alla riduzione dei punteggi della Hamilton Depression Rating Scale for Depression negli items che considerano il disagio somatico. La valutazione con Visual Analog Scale al contrario, non sembra mostrare gli stessi indici di efficacia su gran parte delle espressioni di dolore funzionale esaminate dallo studio, ad eccezione della lombosciatalgia e del dolore generale (119). Per la ridotta quantità di ricerche controllate, rimane difficile per questo farmaco un’adeguata valutazione del potenziale d’efficacia clinica sulla soglia del dolore rispetto ad altri antidepressivi che hanno considerato casistiche diagnostiche più ampie.

Considerazioni conclusive

I dati fin qui considerati sembrano in linea con quanto riportato in gran parte degli studi di neurofisiologia del dolore. Esiste, infatti, un’importante evidenza clinica a favore di un’efficacia antalgica per antidepressivi che hanno un prevalente profilo di tipo NA/5HT.

I risultati di questa analisi vanno visti ed interpretati alla luce di diversi determinanti. Il primo è la numerosità della casistica evidentemente variabile per ciascun farmaco in relazione ai tempi di introduzione nella pratica clinica. La grande eterogeneità dei gruppi di pazienti trattati con i diversi antidepressivi porta a definire dei risultati che, purtroppo, mantengono una certa approssimazione a causa della limitata numerosità delle ricerche per alcuni farmaci, della ridotta sistematicità ed omogeneità degli strumenti di valutazione e dei criteri di interpretazione scelti in ciascun protocollo per lo studio del dolore. Alla luce dei risultati presentati nella revisione e in rapporto agli studi disponibili per ogni antidepressivo possono essere elaborate alcune osservazioni. Un primo gruppo di farmaci ad azione sul reuptake sia della serotonina che della noradrenalina sembrano dare una percentuale di risultati superiore a quella dei farmaci SSRI. In particolare imipramina e clorimipramina con un rapporto piuttosto bilanciato, anche se a favore rispettivamente della potenza del reuptake della noradrenalina e della serotonina, sembrano dimostrare una maggiore efficacia antalgica. Va tuttavia considerato che questa relativa efficacia va rapportata ai dosaggi utilizzati. L’attività della venlafaxina su entrambi i neurotrasmettitori si manifesta, ad esempio, con l’incremento della dose, mentre nel caso dei triciclici essa sembra essere presente a dosaggi relativamente bassi. Resta ancora da valutare, tuttavia, se nell’uomo il controllo del dolore con antidepressivi dipenda da un rapporto del profilo recettoriale NA/5NHT più sbilanciato a favore di uno o dell’altro neurotrasmettitore o se in realtà l’efficacia antalgica dei due mediatori della trasmissione dolorosa dipenda piuttosto dal substrato organico su cui vanno ad agire. Tra gli SSRI, la fluoxetina sembra dimostrare una maggiore efficacia antalgica rispetto agli altri antidepressivi della stessa categoria (Tab. X).

Una stima generale seppure approssimata dei 103 studi controllati verso placebo inclusi in questa revisione ha calcolato che nel 47% dei casi (48/103) viene descritta una significativa efficacia antalgica a favore degli antidepressivi, nel 22% dei casi (23/103) la significatività è risultata parziale o ridotta, mentre nel 31% dei casi (32/103) i dati sono completamente sfavorevoli.

Con una stima piuttosto approssimativa è possibile concludere che la terapia antidepressiva dimostra un significativo ruolo clinico sul controllo del dolore nel 69% delle osservazioni di questa revisione. Al contrario si è dimostrata inefficacie nel 31% dei casi considerati (Tab. X).

Una considerazione che mantiene un’importante utilità clinica riguarda il miglioramento clinico del sintomo dolore associato in un’ampia percentuale degli studi ad una generale scarsa tollerabilità dei farmaci soprattutto eterociclici con un profilo meno bilanciato e selettivo sui sistemi serotoninergico e noradrenergico.

L’attività antalgica degli antidepressivi di qualsiasi categoria farmacologica si associa, quando valutata, ad un corollario di cambiamenti psicofisici come ad esempio ad un miglioramento della qualità della vita e del funzionamento socio-familiare, ad una riduzione del ritiro sociale e del disagio generale del soggetto. Secondo alcuni autori, infatti, la riduzione significativa dell’intensità del dolore di alcune patologie croniche non può essere separata dagli effetti del farmaco sull’impatto emotivo che lo stress cronico di una sofferenza fisica produce nel singolo individuo.

La modificazione dell’impatto emotivo e dei vissuti determinati dallo stress per una sofferenza fisica di lunga durata, la stimolazione degli stessi circuiti cerebrali che regolano l’ansia, la depressione, la memoria semantica e, quindi, strutture come l’amigdala, l’ipotalamo, la corteccia frontotemporale potrebbero essere alcuni dei meccanismi centrali suggeriti per spiegare i maggiori effetti dagli antidepressivi sulla soglia dolorosa in condizioni croniche piuttosto che acute.

Nei pazienti oncologici, con patologie reumatiche o neuropatia diabetica un altro dato di grande interesse clinico riguarda gli effetti degli antidepressivi sulla compliance al trattamento per terapie fisiche. In questo caso è stato sottolineato come la scelta di un’associazione terapeutica con antidepressivi deve considerare sia vantaggi dell’efficacia antalgica, ma soprattutto gli indici di sicurezza e di tollerabilità della molecola antidepressiva che spesso, nel caso delle amine terziarie, risulta piuttosto limitata rispetto ai comuni dosaggi terapeutici utilizzati nei disturbi psichiatrici.

Gli antidepressivi che, infatti, hanno una maggiore affinità per la via metabolica del citocromo P450, che presentano una maggiore potenza di saturazione delle proteine plasmatiche, spesso risultano poco compatibili e tollerati da pazienti con dolore cronico secondario a diabete, a malattia reumatica, oncologica, o comunque che assumono una politerapia per pre-esistenti o concomitanti problemi fisici di varia eziologia.

Resta ancora da approfondire, infine, l’eventuale ruolo e gli effetti sulla soglia del dolore di una profilassi con degli antidepressivi prima di interventi chirurgici e rispetto alla terapia combinata sia con morfina o, secondo la patologia primaria con antinfiammatori.

Prospettive terapeutiche della venlafaxina nella cura del dolore

Come confermato anche dalla precedente revisione della letteratura, esiste un’ampia documentazione che dimostra come la l’attivazione specifica e parallela del sistema noradrenergico e serotoninergico si correla ad una maggiore efficacia nella riduzione dell’intensità del sintomo dolore e, presenta favorevoli effetti sulla gestione centrale dello stress correlato al disturbo somatico.

La venlafaxina ha avuto soprattutto negli ultimi 5 anni un ampio impiego in diverse espressioni cliniche del dolore somatico.

La Tabella XI riassume i dati di alcune ricerche sulla risposta antalgica osservata in pazienti con neuropatia diabetica, in terapia con venlafaxina, talvolta a rilascio prolungato a dosaggi giornalieri compresi tra 75 e 225 mg die (120).

I risultati di una ricerca di Davis (121), supportati anche dalle osservazioni di Kiayas (122), dimostrano che, nei diabetici neuropatici, la sintomatologia dolorosa che segue la somministrazione di venlafaxina presenta un miglioramento del 75%-100% entro 3-14 giorni dall’inizio del trattamento.

Una ricerca di Kunz sottolinea, inoltre, che l’efficacia antalgica della venlafaxine nella neuropatia diabetica rispetta un andamento dose-dipendente (123). Lo studio di 243, trattati secondo il protocollo sperimentale riassunto nella Tabella XI, ha dimostrato che i dosaggi più alti di Venlafaxina si correlano ad una significativa riduzione dell’intensità del dolore (Visual Analog Scale-Pain Intensity) dalla 3� alla 6� settimana rispetto al placebo e dalla 5� e 6� settimana rispetto ai dosaggi più bassi di venlafaxina (75 mg/die).

Le percentuali di risposta sul dolore, nei pazienti con neuropatia diabetica, infatti sono descritte significativamente più alte con venlafaxina ai dosaggi 150-225 mg/die rispetto al placebo (5� e 6� settimana) o rispetto a venlafaxina 75 mg/die (6� settimana).

Nelle osservazioni su single case, tuttavia, la venlafaxina ha dimostrato di risolvere completamente il quadro doloroso della neuropatia diabetica anche quando il dosaggio giornaliero è stato mantenuto a 75 mg/die (124).

La venlafaxina inibisce il reuptake di serotonina e noradrenalina con una prevalente azione sulla 5HT ed un rapporto della potenza di inibizione 5HT/NA che varia con l’aumentare delle dosi somministrate. È stato dimostrato che l’inibizione del riassorbimento di NA compare in modo progressivo e si mantiene con un rapporto di 1 a 5 rispetto a quello di 5HT fino alle dosi di 150 mg/die. I dosaggi superiori portano ad un progressivo bilanciamento del rapporto 5HT/NA.

Lo spettro di efficacia della venlafaxina, inoltre, trova un ampio e significativo riscontro su altre espressioni di dolore fisico. I risultati in favore di questo antidepressivo riguardano infatti il controllo della soglia dolorosa di soggetti con lombosciatalgia (125), cefalea muscolo tensiva (126) ed emicrania (127)-(129). L’antidepressivo presenta una significativa efficacia antalgica anche nei casi di polineuropatia post erpetica (130), di dolore neuropatico secondario a terapia oncologica o indotto sperimentalmente (131)-(133), e nella fibromialgia (134) (135).

La Tabella XII presenta una rapida sintesi dell’attività terapeutica della venlafaxina osservata negli ultimi 10 anni in diverse espressioni cliniche del dolore somatico. In alcuni studi, tuttavia i risultati sono limitati a casi aneddotici o a osservazioni su singoli pazienti che presentano una storia clinica, talvolta, poco generalizzabile.

Come ricordato da alcuni autori è importante considerare inoltre, il significato clinico delle differenze registrate tra i dati della letteratura sulla potenza di legame, sull’affinità recettoriale di alcuni farmaci osservati in vitro, rispetto ai risultati di ricerche che riguardano valutazioni in vivo (136).

Secondo Troy, la discrepanza tra la minore affinità di blocco per i recettori 5HT e NA osservata, ad esempio, per la venlafaxina in vitro rispetto ad una sua maggiore potenza dimostrata in vivo, trova spiegazione in alcune caratteristiche farmacocinetiche della molecola (137).

La venlafaxina, infatti, ha maggiori attributi di biodisponibilità espressi ad esempio da una relativamente bassa affinità di legame con le proteine plasmatiche, e dal mantenere un’attività biologica invariata attraverso un suo metabolita, il O-desmetilvenlafaxina che ha la stessa potenza delle molecola indissociata di inibire la ricaptazione NA e 5HT. Questo dà ragione del fatto perché in vivo, la venlafaxina presenta una potenza di blocco 5HT-NA 16 volte superiore rispetto alle valutazione in vitro, l’amplificazione si riduce a 5 volte nel confronto con la duloxetina che in vitro presenta una marcata significativa superiorità di affinità 5HT/NA (138) (139).

Un approccio scientifico di questo tipo, infatti, porta a considerare e correlare l’efficacia clinica non tanto riguardo alla potenza, ma alla specificità e sensibilità di un farmaco rispetto alla dimensione patologica che prevale nel disturbo del singolo paziente.

In questo caso la scelta terapeutica è portata a considerare l’efficacia come una componente dell’indice terapeutico di un farmaco e a valutare l’importanza dei criteri di tollerabilità e sicurezza sulla base delle esigenze cliniche del paziente.

Il paziente con dolore somatico spesso presenta associato un disturbo d’ansia o dell’umore in comorbidità con patologie d’organo come accade, ad esempio, nella malattia cardiaca ischemica, nelle neuropatie diabetiche. In altri casi la sintomatologia algica è secondaria a gravi malattie sistemiche con prevalente compromissione del sistema immunitario, spesso riguarda una risposta infiammatoria localizzata, come nelle neuropatie da patologie oncologiche o può interessare l’organismo in modo generalizzato ad esempio l’apparato osteo-articolare come nel reumatismo articolare. Ci sono, inoltre, condizioni cliniche in cui il dolore ha una natura esclusivamente funzionale come ad esempio nei disturbi miofasciali, articolari e nei disturbi della motilità gastrointestinale. In tutti questi casi ed in altre circostanze cliniche simili agli esempi fin qui ricordati, il fattore tollerabilità ha un importante ruolo nella scelta terapeutica dell’antidepressivo.

Quando coesiste la comorbidità per patologie organiche, infatti, è opportuno preferire antidepressivi con minor rischio di interazione farmacologia. La venlafaxina ad esempio presenta una documentata sicurezza per la scarsa affinità per l’isoenzima CYP2D6 e quindi per il minor rischio di interazione con i farmaci antiaritmici in caso di politerapia. Il legame della venlafaxina alla proteine plasmatiche è documentato inferiore al 30% e, pertanto riduce gli effetti di “spiazzamento” a carico di molecole che come il warfarin e la fenitoina sono strettamente legate alle proteine plasmatiche. L’assenza di attività a-adrenergica e la mancanza di effetti antistaminici dello stesso farmaco riducono l’insorgenza rispettivamente di sedazione e di episodi di ipotensione ortostatica, effetti particolarmente rischiosi nell’anziano (140).

La venlafaxina inoltre inibisce il reuptake della dopamina in modo trascurabile, limitata è anche la sua azione sui recettori muscarinici, istaminici H1 e a1-adrenergici. Questo profilo di affinità recettoriale dà ragione in parte dell’indice terapeutico che il giudizio di 3.200 psichiatri italiani attribuisce alla venlafaxina. Essa, infatti, viene collocata per tollerabilità tra i valori registrati per antidepressivi serotoninergici come la paroxetina ed il citalopram mentre per efficacia viene inserita in prossimità dei valori registrati per imipramina e l’amitriptilina (Fig. 2).

Fig. 1. I fattori che influenzano la risposta al dolore. Pancheri et al., 1990.
Factors influencing pain response (Pancheri P. 1990)

Tab. I. Definizione e caratteristiche cliniche del dolore cronico (tradotta da: Task Force sulla Tassonomia IASP 1994).
Definition and clinical characteristics of chronic pain (translated from the Task Force on IASP Taxonomy, 1994).

Tab. II. Alcuni farmaci antidepressivi attualmente con più ampia diffusione nella pratica clinica e casistica degli studi clinici che hanno considerato la loro efficacia nella terapia del sintomo dolore. Dati ricavati da una ricerca nella banca dati del National Library of Medicine (PubMed) nel periodo compreso tra il 1975-2003.
Some antidepressant drugs currently with more diffusion in the clinical practice and case series of clinical studies that considered their efficacy in the treatment of pain. Data derived from the National library of Medicine (PubMed) databank between 1975 and 2003.

Tab. III. Studi clinici controllati verso placebo con dimostrata efficacia dell�amitriptilina sul dolore. La tabella illustra una casistica limitata agli studi a favore dell�amitriptilina, riporta i dosaggi giornalieri del farmaco, le diagnosi e gli strumenti di valutazione di ciascun protocollo utilizzato negli studi inclusi nella revisione. Clinical controlled studies versus placebo with demonstrated efficacy of amitrityline in pain. The table shows only studies where results favoured amitrityline over placebo, and reports daily drug doses, diagnoses and assessment tools of each protocol of the studies included in this review.

Tab. IV. Studi clinici controllati verso placebo con dimostrata efficacia della clorimipramina sul dolore. La tabella illustra una casistica limitata agli studi in favore della clorimipramina, riporta i dosaggi giornalieri del farmaco, le diagnosi e gli strumenti di valutazione di ciascun protocollo utilizzato negli studi inclusi nella revisione.
Clinical controlled studies versus placebo with demonstrated efficacy of clomipramine in pain. The table shows only studies where results favoured clomipramine over placebo, and reports daily drug doses, diagnoses and assessment tools of each protocol of the studies included in this review.

Tab. V. Studi clinici controllati verso placebo con dimostrata efficacia della desimipramina sul dolore. La tabella illustra una casistica limitata agli studi in favore della desimipramina, riporta i dosaggi giornalieri del farmaco, le diagnosi e gli strumenti di valutazione di ciascun protocollo utilizzato negli studi inclusi nella revisione.
Clinical controlled studies versus placebo with demonstrated efficacy of desipramine in pain. The table show only studies where results favoured desipramine over placebo, and reports daily drug doses, diagnosis and assessment tools of each protocol of the studies included in this review.

Tab. VI. Studi clinici controllati verso placebo con dimostrata efficacia dell�imipramina sul dolore. La tabella illustra una casistica limitata agli studi in favore dell�imipramina, riporta i dosaggi giornalieri del farmaco, le diagnosi e gli strumenti di valutazione di ciascun protocollo utilizzato negli studi inclusi nella revisione.
Clinical controlled studies versus placebo with demonstrated efficacy of imipramine in pain. The table shows only studies where results favoured imipramine over placebo, and reports daily drug doses, diagnoses and assessment tools of each protocol of the studies included in this review.

Tab. VII. Studi clinici controllati verso placebo con dimostrata efficacia della nortriptilina sul dolore. La tabella illustra una casistica limitata agli studi in favore della nortriptilina, riporta i dosaggi giornalieri del farmaco, le diagnosi e gli strumenti di valutazione di ciascun protocollo utilizzato negli studi inclusi nella revisione. Clinical controlled studies versus placebo with demonstrated efficacy of noritrityline in pain. The table shows only studies where results favoured nortrityline over placebo, and reports daily drug doses, diagnoses and assessment tools of each protocol of the studies included in this review.

Tab VIII. Studi clinici controllati verso placebo con dimostrata efficacia della fluoxetina e sertralina sul dolore. La tabella illustra una casistica limitata agli studi a favore di una efficacia antalgica dei due IRSS, riporta i dosaggi giornalieri del farmaco, le diagnosi e gli strumenti di valutazione di ciascun protocollo utilizzato negli studi relativi ai due farmaci.
Clinical controlled studies versus placebo with demonstrated efficacy of fluoxetine and sertraline in pain. The table shows only studies where results favoured fluoxetine over placebo, and reports daily drug doses, diagnoses and assessment tools of each protocol of the studies included in this review.

Tab. IX. Studi clinici controllati verso placebo con dimostrata efficacia della venlafaxina sul dolore. La tabella illustra una casistica limitata agli studi in favore della venlafaxina, riporta i dosaggi giornalieri del farmaco, le diagnosi e gli strumenti di valutazione di ciascun protocollo utilizzato negli studi inclusi nella revisione. Clinical controlled studies versus placebo with demonstrated efficacy of venlafaxine in pain. The table shows only studies where results favoured venlafaxine over placebo, and reports daily drug doses, diagnoses and assessment tools of each protocol of the studies included in this review.

Tab. X. Schema riassuntivo del grado di efficacia totale della terapia antidepressiva nel dolore e rispetto a ciascun farmaco considerato dalla revisione degli studi inclusi nell�archivio PubMed per gli anni 1976-2003.
Summary of overall efficacy of antidepressant treatment in pain and with respect to each drug considered in this review of the PubMed Archives from 1976 to 2003.

Tab. XI. Evidenza clinica della Venlafaxina nella terapia del dolore in pazienti con Neuropatia diabetica. (Tradotta e modificata da Demitrack M, 2003).
Clinical evidence of venlafaxine in pain treatment of patients with diabetic neuropathy (translated and adapted from Demitrack, 2003).

Tab. XII. Evidenza clinica dell�efficacia della Venlafaxina nella terapia di diversi tipi di dolore somatico. (Tradotta e modificata da Demitrack M, 2003). Clinical evidence of the efficacy of venlafaxine in the treatment of various types of somatic pain (translated and adapted from Demitrack, 2003).

Fig. 2. Distribuzione dei più comuni farmaci antidepressivi secondo l�indice terapeutico (rapporto potenza-efficacia / tollerabilità sicurezza) espresso da 3.200 psichiatri italiani. (Tratto da: Romiti e Pancheri, 1999). Common antidepressant drugs ranked according to therapeutic index (potency-efficacy/tolerance-safety ratio), as rated by 3200 Italian psychiatrists.

1 Silverstein B. Gender difference in the prevalence of somatic versus pure depression: a replication. Am J Psychaitry 2002;159:1551-2.

2 Maier W, Gansicke M, Gater R, Rezaki M, Tiemens B, Urzua RF. Gender differences in the prevalence of depression: a survey in primary care. J Affect Disord 1999;53:241-52.

3 Simon GE, VonKorff M, Piccinelli M, Fullerton C, Ormel J. An international study of the relation between somatic symptoms and depression. N Engl J Med 1999;341:1329-35.

4 Bair MJ, Robinson RL, Katon W, Kroenke K. Depression and pain comorbidity: a literature review. Arch Intern Med 2003;163:2433-45.

5 Silverstein B. Gender diference in the prevalence of clinical depression: the role played by depression associated with somatic Symptoms. Am J Psychiatry 1999;156:480-2.

6 Silverstein B. Gender diference in the prevalence of somatic versus pure depression: a replication. Am J Psychiatry 2002;159:1051-2.

7 Kroenke K, Spitzer RL, Williams JB, et al. Physical symptoms in primary care: predictors of psychiatric disorders and functional impairment. Arch Fam Med 1994;3:774-9.

8 Wall PD. Introduction to the edition after this one. In: Wall PD, Melzack R, eds. The texbook of pain, 3rd Ed. London: Churchill Livingstone 1994:1-7.

9 Yaksh TL. Alpha-2 adrenergic agonists as analgesics. In: Sawynok J, Cowan A, eds. Novel aspects of pain management: opioids and beyond. New York: Wiley 1999:179-202.

10 Hamon M, Bourgoin S. Serotonin and its receptors in pain control. In: Sawynok J, Cowan A, eds. Novel aspects of pain management: opioids and beyond. New York: Wiley 1999:203-28.

11 Sawynok J, Reid A. Intereactions of descending serotoninergic systems with other neurotransmitters in the modulation of nociception. Behav Brain Res 1996;73:63-8.

12 Biggio G. Gli antidepressivi per il trattamento di depressione e di disturbi d�ansia: basi biologiche e razionale farmacologico. Cagliari: Corso di Perfezionamento della Società Italiana di Neuropsicofarmacologia 2002.

13 Dazzi L, Vignone V, Seu E, Ladu S, Vacca G, Biggio G. Inhibition by venlafaxine of increase in norepinephrene output in rat prefrontal cortex elicited by acute stress or by the anxiogenic drug FG 7142. J Psychopharmacol 2002;16:125-31.

14 Sawynok J. Recent findings surrounding topical antidepressants as analgesics and review of existing and emerging topical analgesics. Advanced Studies in Nursing 2003;3:S635-41.

15 Esser MJ, Sawynok J. Acute amitriptyline in a rat model of neuropathic pain: differential sympton and route effects. Pain 1999;80:643-53.

16 Indaco A, Carrieri PB. Amitriptyline in the treatment of headache in patients with Parkinson�s disease: a double-blind placebo-controlled study. Neurology 1988;38:1720-2.

17 Rajagopalan M, Kurian G, John J. Symptom relief with amitriptyline in the irritable bowel syndrome. J Gastroenterol Hepatol 1998;13:738-41.

18 Rani PU, Naidu MU, Prasad VB, Rao TR, Shobha JC. An evaluation of antidepressants in rheumatic pain conditions. Anesth Analg 1996;83:371-5.

19 Bendtsen L, Jensen R, Olesen J. Amitriptyline, a combined serotonin and noradrenaline re-uptake inhibitor, reduces exteroceptive suppression of temporal muscle activity in patients with chronic tension-type headache. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1996;101:418-22.

20 Bendtsen L, Jensen R, Olesen J. A non-selective (amitriptyline), but not a selective (citalopram), serotonin reuptake inhibitor is effective in the prophylactic treatment of chronic tension-type headache. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;61:285-90.

21 Bendtsen L, Jensen R. Amitriptyline reduces myofascial tenderness in patients with chronic tension-type headache. Cephalalgia 2000;20:603-10.

22 Rizzatti-Barbosa CM, Nogueira MT, de Andrade ED, Ambrosano GM, de Barbosa JR. Clinical evaluation of amitriptyline for the control of chronic pain caused by temporomandibular joint disorders. Cranio 2003;21:221-5.

23 Pheasant H, Bursk A, Goldfarb J, Azen SP, Weiss JN, Borelli L. Amitriptyline and chronic low-back pain. A randomized double-blind crossover study. Spine 1983;8:552-7.

24 Hannonen P, Malminiemi K, Yli-Kerttula U, Isomeri R, Roponen P. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of moclobemide and amitriptyline in the treatment of fibromyalgia in females without psychiatric disorder. Br J Rheumatol 1998;37:1279-86.

25 Goldenberg D, Mayskiy M, Mossey C, Ruthazer R, Schmid C. A randomized, double-blind crossover trial of fluoxetine and amitriptyline in the treatment of fibromyalgia. Arthritis Rheum 1996;39:1852-9.

26 Graff-Radford SB, Shaw LR, Naliboff BN. Amitriptyline and fluphenazine in the treatment of postherpetic neuralgia. Clin J Pain 2000;16:188-92.

27 Bowsher D. The effects of pre-emptive treatment of postherpetic neuralgia with amitriptyline: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Pain Symptom Manage 1997;13:327-31.

28 Max MB, Schafer SC, Culnane M, Smoller B, Dubner R, Gracely RH. Amitriptyline, but not lorazepam, relieves postherpetic neuralgia. Neurology 1988;38:1427-32.

29 Max MB, Culnane M, Schafer SC, Gracely RH, Walther DJ, Smoller B, et al. Amitriptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood. Neurology 1987;37:589-96.

30 Watson CP, Evans RJ, Reed K, Merskey H, Goldsmith L, Warsh J. Amitriptyline versus placebo in postherpetic neuralgia. Neurology 1982;32:671-3.

31 Vrethem M, Boivie J, Arnqvist H, Holmgren H, Lindstrom T, Thorell LH. A comparison a amitriptyline and maprotiline in the treatment of painful polyneuropathy in diabetics and nondiabetics. Clin J Pain 1997;13:313-23.

32 Lynch ME, Clark AJ, Sawynok J. A pilot study examining topical amitriptyline, ketamine, and a combination of both in the treatment of neuropathic pain. Clin J Pain 2003;19:323-8.

33 Max MB, Lynch SA, Muir J, Shoaf SE, Smoller B, Dubner R. Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N Engl J Med 1992;326:1250-6.

34 McQuay HJ, Carroll D, Glynn CJ. Low dose amitriptyline in the treatment of chronic pain. Anaesthesia 1992;47:646-52.

35 Zitman FG, Linssen AC, Edelbroek PM, Stijnen T. Low dose amitriptyline in chronic pain: the gain is modest. Pain 1990;42:35-42.

36 Raigrodski AJ, Mohamed SE, Gardiner DM. The effect of amitriptyline on pain intensity and perception of stress in bruxers. J Prosthodont 2001;10:73-7.

37 Holroyd KA, O�Donnell FJ, Stensland M, Lipchik GL, Cordingley GE, Carlson BW. Management of chronic tension-type headache with tricyclic antidepressant medication, stress management therapy, and their combination: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:2208-15.

38 Gobel H, Hamouz V, Hansen C, Heininger K, Hirsch S, Lindner V, et al. Chronic tension-type headache: amitriptyline reduces clinical headache-duration and experimental pain sensitivity but does not alter pericranial muscle activity readings. Pain 1994;59:241-9.

39 Pfaffenrath V, Diener HC, Isler H, Meyer C, Scholz E, Taneri Z, et al. Efficacy and tolerability of amitriptylinoxide in the treatment of chronic tension-type headache: a multi-centre controlled study. Cephalalgia 1994;14:149-55.

40 Pfaffenrath V, Diener HC, Isler H, Meyer C, Scholz E, Taneri Z, et al. Effectiveness and tolerance of amitriptyline oxide in chronic tension headache � a multicenter double-blind study versus amitriptyline versus placebo. Nervenarzt 1993;64:114-20.

41 Kempenaers C, Simenon G, Vander Elst M, Fransolet L, Mingard P, de Maertelaer V, et al. Effect of an antidiencephalon immune serum on pain and sleep in primary fibromyalgia. Neuropsychobiology 1994;30:66-72.

42 Heymann RE, Helfenstein M, Feldman D. A double-blind, randomized, controlled study of amitriptyline, nortriptyline and placebo in patients with fibromyalgia. An analysis of outcome measures. Clin Exp Rheumatol 2001;19:697-702.

43 Grace EM, Bellamy N, Kassam Y, Buchanan WW. Controlled, double-blind, randomized trial of amitriptyline in relieving articular pain and tenderness in patients with rheumatoid arthritis. Curr Med Res Opin 1985;9:426-9.

44 Kerrick JM, Fine PG, Lipman AG, Love G. Low-dose amitriptyline as an adjunct to opioids for postoperative orthopedic pain: a placebo-controlled trial. Pain 1993;52:325-30.

45 Kieburtz K, Simpson D, Yiannoutsos C, Max MB, Hall CD, Ellis RJ, et al. A randomized trial of amitriptyline and mexiletine for painful neuropathy in HIV infection. AIDS Clinical Trial Group 242 Protocol Team. Neurology 1998;51:1682-8.

46 Shlay JC, Chaloner K, Max MB, Flaws B, Reichelderfer P, Wentworth D, et al. Acupuncture and amitriptyline for pain due to HIV-related peripheral neuropathy: a randomized controlled trial. Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS. JAMA 1998;280:1590-5.

47 Kalso E, Tasmuth T, Neuvonen PJ. Amitriptyline effectively relieves neuropathic pain following treatment of breast cancer. Pain 1996;64:293-302.

48 Mercadante S, Arcuri E, Tirelli W, Villari P, Casuccio A. Amitriptyline in neuropathic cancer pain in patients on morphine therapy: a randomized placebo-controlled, double-blind crossover study. Tumori 2002;88:239-42.

49 Leijon G, Boivie J. Central post-stroke pain � a controlled trial of amitriptyline and carbamazepine. Pain 1989;36:27-36.

50 Lampl C, Yazdi K, Roper C. Amitriptyline in the prophylaxis of central poststroke pain. Preliminary results of 39 patients in a placebo-controlled, long-term study. Stroke 2002;33:3030-2.

51 Scudds RA, McCain GA, Rollman GB, Harth M. Improvements in pain responsiveness in patients with fibrositis after successful treatment with amitriptyline. J Rheumatol 1989;19(Suppl):98-103.

52 Koh WH, Pande I, Samuels A, Jones SD, Calin A. Low dose amitriptyline in ankylosing spondylitis: a short term, double blind, placebo controlled study. J Rheumatol 1997;24:2158-61.

53 Jorgensen B, Norrelund N, Bech P, Jakobsen K. Pain and depressive symptoms in general practice. A controlled study of Anafranil (clomipramine) versus placebo. Ugeskr Laeger 1984;146:2868-72.

54 Treves R, Montaine de la Roque P, Dumond JJ, Bertin P, Arnaud M, Desproges-Gotteron R. Prospective study of the analgesic action of clomipramine versus placebo in refractory lumbosciatica (68 cases). Rev Rhum Mal Osteoartic 1991;58:549-52.

55 Langemark M, Loldrup D, Bech P, Olesen J. Clomipramine and mianserin in the treatment of chronic tension headache. A double-blind, controlled study. Headache 1990;30:118-21.

56 Panerai AE, Monza G, Movilia P, Bianchi M, Francucci BM, Tiengo M. A randomized, within-patient, cross-over, placebo-controlled trial on the efficacy and tolerability of the tricyclic antidepressants chlorimipramine and nortriptyline in central pain. Acta Neurol Scand 1990;82:34-8.

57 Ganvir P, Beaumont G, Seldrup J. A comparative trial of clomipramine and placebo as adjunctive therapy in arthralgia. J Int Med Res 1980;8(Suppl 3):60-6.

58 Max MB, Lynch SA, Muir J, Shoaf SE, Smoller B, Dubner R. Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N Engl J Med 1992;326:1250-6.

59 Max MB, Kishore-Kumar R, Schafer SC, Meister B, Gracely RH, Smoller B, et al. Efficacy of desipramine in painful diabetic neuropathy: a placebo-controlled trial. Pain 1991;45:3-9.

60 Raja SN, Haythornthwaite JA, Pappagallo M, Clark MR, Travison TG, Sabeen S, et al. Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2002;59:1015-21.

61 Kishore-Kumar R, Max MB, Schafer SC, Gaughan AM, Smoller B, Gracely RH, et al. Desipramine relieves postherpetic neuralgia. Clin Pharmacol Ther 1990;47:305-12.

62 Coquoz D, Porchet HC, Dayer P. Central analgesic effects of desipramine, fluvoxamine, and moclobemide after single oral dosing: a study in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1993;54:339-44.

63 Wallace MS, Barger D, Schulteis G. The effect of chronic oral desipramine on capsaicin-induced allodynia and hyperalgesia: a double-blinded, placebo-controlled, crossover study. Anesth Analg 2002;95:973-8.

64 Freeman EW, Rickels K, Sondheimer SJ, Polansky M. Differential response to antidepressants in women with premenstrual syndrome/premenstrual dysphoric disorder: a randomized controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1999;56:932-9.

65 Greenbaum DS, Mayle JE, Vanegeren LE, Jerome JA, Mayor JW, Greenbaum RB, et al. Effects of desipramine on irritable bowel syndrome compared with atropine and placebo. Dig Dis Sci 1987;32:257-66.

66 Drossman DA, Toner BB, Whitehead WE, Diamant NE, Dalton CB, Duncan S, et al. Cognitive-behavioral therapy versus education and desipramine versus placebo for moderate to severe functional bowel disorders. Gastroenterology 2003;125:19-31.

67 Max MB, Zeigler D, Shoaf SE, Craig E, Benjamin J, Li SH, et al. Effects of a single oral dose of desipramine on postoperative morphine analgesia. J Pain Symptom Manage 1992;7:454-62.

68 Jenkins DG, Ebbutt AF, Evans CD. Tofranil in the treatment of low back pain. J Int Med Res 1976;4(Suppl 2):28-40.

69 Kvinesdal B, Molin J, Froland A, Gram LF. Imipramine treatment of painful diabetic neuropathy. JAMA 1984;251:1727-30.

70 Sindrup SH, Bach FW, Madsen C, Gram LF, Jensen TS. Venlafaxine versus imipramine in painful polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology 2003;60:1284-9.

71 Gringras M. A clinical trial of Tofranil in rheumatic pain in general practice. J Int Med Res 1976;4(Suppl 2):41-9.

72 Peghini PL, Katz PO, Castell DO. Imipramine decreases oesophageal pain perception in human male volunteers. Gut 1998;42:807-13.

73 Enggaard TP, Poulsen L, Arendt-Nielsen L, Hansen SH, Bjornsdottir I, Gram LF, Sindrup SH. The analgesic effect of codeine as compared to imipramine in different human experimental pain models. Pain 2001;92:277-82.

74 Poulsen L, Arendt-Nielsen L, Brosen K, Nielsen KK, Gram LF, Sindrup SH. The hypoalgesic effect of imipramine in different human experimental pain models. Pain 1995;60:287-93.

75 Cox ID, Hann CM, Kaski JC. Low dose imipramine improves chest pain but not quality of life in patients with angina and normal coronary angiograms. Eur Heart J 1998;19:250-4.

76 Cannon RO 3rd, Quyyumi AA, Mincemoyer R, Stine AM, Gracely RH, Smith WB, et al. Imipramine in patients with chest pain despite normal coronary angiograms. N Engl J Med. 1994;330:1411-7.

77 Raja SN, Haythornthwaite JA, Pappagallo M, Clark MR, Travison TG, Sabeen S, et al. Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2002;59:1015-21.

78 Atkinson JH, Slater MA, Williams RA, Zisook S, Patterson TL, Grant I, et al. A placebo-controlled randomized clinical trial of nortriptyline for chronic low back pain. Pain 1998;76:287-96.

79 Panerai AE, Monza G, Movilia P, Bianchi M, Francucci BM, Tiengo M. A randomized, within-patient, cross-over, placebo-controlled trial on the efficacy and tolerability of the tricyclic antidepressants chlorimipramine and nortriptyline in central pain. Acta Neurol Scand 1990;82:34-8.

80 Holroyd KA, O�Donnell FJ, Stensland M, Lipchik GL, Cordingley GE, Carlson BW. Management of chronic tension-type headache with tricyclic antidepressant medication, stress management therapy, and their combination: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:2208-15.

81 Bennett RM. Antidepressants do not have better results than placebo in the treatment of fibromyalgia in Brazil. Curr Rheumatol Rep 2002;4:284-5.

82 Heymann RE, Helfenstein M, Feldman D. A double-blind, randomized, controlled study of amitriptyline, nortriptyline and placebo in patients with fibromyalgia. An analysis of outcome measures. Clin Exp Rheumatol 2001;19:697-702.

83 Hammack JE, Michalak JC, Loprinzi CL, Sloan JA, Novotny PJ, Soori GS, et al. Phase III evaluation of nortriptyline for alleviation of symptoms of cis-platinum-induced peripheral neuropathy. Pain 2002;98:195-203.

84 MacKay HP, Pickard WR, Mitchell KG, Crean GP. A double-blind study of trimipramine in the treatment of active duodenal ulceration. Scand J Gastroenterol 1984;19:190-3.

85 McCleane G. Topical application of doxepin hydrochloride, capsaicin and a combination of both produces analgesia in chronic human neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Br J Clin Pharmacol 2000;49:574-9.

86 Hameroff SR, Weiss JL, Lerman JC, Cork RC, Watts KS, Crago BR, et al. Doxepin�s effects on chronic pain and depression: a controlled study. J Clin Psychiatry 1984;45:47-53.

87 Hameroff SR, Cork RC, Scherer K, Crago BR, Neuman C, Womble JR, et al. Doxepin effects on chronic pain, depression and plasma opioids. J Clin Psychiatry 1982;43:22-7.

88 Bendtsen L, Jensen R. Amitriptyline reduces myofascial tenderness in patients with chronic tension-type headache. Cephalalgia 2000;20:603-10.

89 Bendtsen L, Jensen R, Olesen J. Amitriptyline, a combined serotonin and noradrenaline re-uptake inhibitor, reduces exteroceptive suppression of temporal muscle activity in patients with chronic tension-type headache. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1996;101:418-22.

90 Bendtsen L, Jensen R, Olesen J. A non-selective (amitriptyline), but not a selective (citalopram), serotonin reuptake inhibitor is effective in the prophylactic treatment of chronic tension-type headache. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;61:285-90.

91 Norregaard J, Volkmann H, Danneskiold-Samsoe B. A randomized controlled trial of citalopram in the treatment of fibromyalgia. Pain 1995;61:445-9.

92 Anderberg UM, Marteinsdottir I, von Knorring L. Citalopram in patients with fibromyalgia � a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur J Pain 2000;4:27-35.

93 Freeman EW, Jabara S, Sondheimer SJ, Auletto R. Citalopram in PMS patients with prior SSRI treatment failure: a preliminary study. J Womens Health Gend Based Med 2002;11:459-64.

94 D�Amato CC, Pizza V, Marmolo T, Giordano E, Alfano V, Nasta A. Fluoxetine for migraine prophylaxis: a double-blind trial. Headache 1999;39:716-9.

95 Saper JR, Silberstein SD, Lake AE 3rd, Winters ME. Double-blind trial of fluoxetine: chronic daily headache and migraine. Headache 1994;34:497-502.

96 Rani PU, Naidu MU, Prasad VB, Rao TR, Shobha JC. An evaluation of antidepressants in rheumatic pain conditions. Anesth Analg 1996;83:371-5.

97 Arnold LM, Hess EV, Hudson JI, Welge JA, Berno SE, Keck PE Jr. A randomized, placebo-controlled, double-blind, flexible-dose study of fluoxetine in the treatment of women with fibromyalgia. Am J Med 2002;112:191-7.

98 Goldenberg D, Mayskiy M, Mossey C, Ruthazer R, Schmid C. A randomized, double-blind crossover trial of fluoxetine and amitriptyline in the treatment of fibromyalgia. Arthritis Rheum 1996;39:1852-9.

99 Wolfe F, Cathey MA, Hawley DJ. A double-blind placebo controlled trial of fluoxetine in fibromyalgia. Scand J Rheumatol 1994;23:255-9.

100 Cohen LS, Miner C, Brown EW, Freeman E, Halbreich U, Sundell K, et al. Premenstrual daily fluoxetine for premenstrual dysphoric disorder: a placebo-controlled, clinical trial using computerized diaries. Obstet Gynecol 2002;100:435-44.

101 Max MB, Lynch SA, Muir J, Shoaf SE, Smoller B, Dubner R. Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N Engl J Med 1992;326:1250-6.

102 Gordon NC, Heller PH, Gear RW, Levine JD. Interactions between fluoxetine and opiate analgesia for postoperative dental pain. Pain 1994;58:85-8.

103 Turkington D, Grant JB, Ferrier IN, Rao NS, Linsley KR, Young AH. A randomized controlled trial of fluvoxamine in prostatodynia, a male somatoform pain disorder. J Clin Psychiatry 2002;63:778-81.

104 Atkinson JH, Slater MA, Wahlgren DR, Williams RA, Zisook S, Pruitt SD, et al. Effects of noradrenergic and serotonergic antidepressants on chronic low back pain intensity. Pain 1999;83:137-45.

105 Dickens C, Jayson M, Sutton C, Creed F. The relationship between pain and depression in a trial using paroxetine in sufferers of chronic low back pain. Psychosomatics 2000;41:490-9.

106 Capuron L, Gumnick JF, Musselman DL, Lawson DH, Reemsnyder A, Nemeroff CB, et al. Neurobehavioral effects of interferon-alpha in cancer patients: phenomenology and paroxetine responsiveness of symptom dimensions. Neuropsychopharmacology 2002;26:643-52.

107 Ladabaum U, Glidden D. Effect of the selective serotonin reuptake inhibitor sertraline on gastric sensitivity and compliance in healthy humans. Neurogastroenterol Motil 2002;14:395-402.

108 Engel CC Jr, Walker EA, Engel AL, Bullis J, Armstrong A. A randomized, double-blind crossover trial of sertraline in women with chronic pelvic pain. J Psychosom Res 1998;44:203-7.

109 Glassman AH, O�Connor CM, Califf RM, Swedberg K, Schwartz P, Bigger JT Jr, et al. Sertraline Antidepressant Heart Attack Randomized Trial (SADHEART) Group. Sertraline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina. JAMA 2002;288:701-9.

110 Varia I, Logue E, O�connor C, Newby K, Wagner HR, Davenport C, et al. Randomized trial of sertraline in patients with unexplained chest pain of noncardiac origin. Am Heart J 2000;140:367-72.

111 Freeman EW, Rickels K, Sondheimer SJ, Polansky M. Differential response to antidepressants in women with premenstrual syndrome/premenstrual dysphoric disorder: a randomized controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1999;56:932-9.

112 Coquoz D, Porchet HC, Dayer P. Central analgesic effects of desipramine, fluvoxamine, and moclobemide after single oral dosing: a study in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1993;54:339-44.

113 Hannonen P, Malminiemi K, Yli-Kerttula U, Isomeri R, Roponen P. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of moclobemide and amitriptyline in the treatment of fibromyalgia in females without psychiatric disorder. Br J Rheumatol 1998;37:1279-86.

114 Schuler P, Seibel K, Chevts V, Schaffler K. Analgesic effect of the selective noradrenaline reuptake inhibitor reboxetine. Nervenarzt 2002;73:149-54.

115 Tasmuth T, Hartel B, Kalso E. Venlafaxine in neuropathic pain following treatment of breast cancer. Eur J Pain 2002;6:17-24.

116 Sindrup SH, Bach FW, Madsen C, Gram LF, Jensen TS. Venlafaxine versus imipramine in painful polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology 2003;60:1284-9.

117 Freeman EW, Rickels K, Yonkers KA, Kunz NR, McPherson M, Upton GV. Venlafaxine in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. Obstet Gynecol 2001;98:737-44.

118 Enggaard TP, Klitgaard NA, Gram LF, Arendt-Nielsen L, Sindrup SH. Specific effect of venlafaxine on single and repetitive experimental painful stimuli in humans. Clin Pharmacol Ther 2001;69:245-51.

119 Detke MJ, Lu Y, Goldstein DJ, McNamara RK, Demitrack MA. Duloxetine 60 mg once daily dosing versus placebo in the acute treatment of major depression. J Psychiatr Res 2002;36:383-90.

120 Lithner F. Venlafaxine in treatment of severe painful peripheral diabetic neuropathy. Diabetes Care 2000;23:1710-1.

121 Davis JL, Smith RL. Painful peripheral diabetic neuropathy treated with venlafaxine HCl extended release capsules. Diabetes Care 1999;22:1909-10.

122 Kiayias JA, Vlachou ED, Lakka-Papadodima E. Venlafaxine HCl in the treatment of painful peripheral diabetic neuropathy. Diabetes Care 2000;23:699.

123 Kunz NR, et al. Effect of venlafaxine extended release on diabetic neuropathic pain. Presented at the Annual Meeting of the American Psychiatric Association. Chicago, Illinois: Meeting May 2000.

124 Yilmaz ME, Kadiroglu AK, Kara IH, Dikici S. Venlafaxine in the treatment of painful peripheral diabetic neuropathy in a uremic patient undergoing hemodialysis. MedGenMed 2002;4:23.

125 Songer DA, Schulte H. Venlafaxine for the treatment of chronic pain. Am J Psychiatry 1996;153:737.

126 Diamond S. Efficacy and safety profile of venlafaxine in chronic headache. Headache Quarterly 1995;6:212-4.

127 Adelman LC, Adelman JU, Von Seggern R, Mannix UC. Venlafaxine extended release (XR) for the prophylaxis of migraine and tension-type headache: A retrospective study in a clinical setting. Headache 2000;40:572-80.

128 Centonze V, Bassi A, Cassiano MA, Dalfino L, Centone A, Cagnazzo A, Albano O. La venlafaxina inibitore reuptake della noradrenalina e della serotonina, nella terapia di tipo preventivo della emicrania senza aura. Studio preliminare. Medicina Psicosomatica 2000;45:3-9.

129 Nascimento ED. Prophylaxis of migraine: Open study with venlafaxine in 42 patients. Arq Neuropsiquiatr 1998;56:744-6.

130 Demitrack MA, Kunz NR, Entsuah R. Use of Venlafaxine for Chronic Associated With Postherpetic. Am Psichiatry Ass 2003;216(Poster).

131 Sumpton JE, Moulin DE. Treatment of neuropathic pain with venlafaxine. Ann Pharmacother 2001;35:557-9.

132 Pernia A, Mico JA, Calderon E, Torres LM. Venlafaxine for the treatment of neuropathic pain. J Pain Symptom Manage 2000;19:408-10.

133 Taylor K, Rowbotham MC. Venlafaxine hydrochloride and chronic pain. West J Med 1996;165:147-8.

134 Dryson E. Venlafaxine and fibromyalgia [letter]. N Z Med J 2000;113:87-90.

135 Dwight MM, Arnold LM, O�Brien H, Metzger R, Morris-Park E, Keck PF Jr. An open clinical trial of venlafaxine treatment of fibromyalgia. Psychosomatics 1998;39:14-7.

136 Bymaster FP, Dreshfield-Ahmad LJ, Threlkeld PG, Shaw JL, Thompson L, Nelson DL, et al. Comporative affinity of duloxetine and venlafaxine for serotonin and norepinephrine transporters in vivo and in vivo, human serotonin receptors subtypes, and other neuronal receptors. Neuropsychopharmacology 2001;25:871-80.

137 Troy SM, Parker VD, Hicks DR, Boudino D, Chiang ST. Pharmacokinetic interaction between multiple dose-dose venlafaxine and single dose lithium. J Clin Pharmachol 1996;36:175-81.

138 Beique JC, De Montigny C, Blier P, Debonnel G. Venlafaxine: discrepancy between in vivo 5HT and NE reuptake blockade and affinity for reuptake. Synapse 1999;32:198-211.

139 Roseboom PH, Kalin ND. Neurhopharmacology of venlafaxine. Depression Anxiety 2000;1(Suppl):20-29.

140 Durand JP, Goldwasser F. Dramatic recovery of paclitaxel-disabling neurosensory toxicity following treatment with venlafaxine. Anticancer Drugs 2002;13:777-80.