Tassi di remissione durante trattamento con venlafaxina o con gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina

M.E. Thase, R. Entsuah*, R.L. Rudolph*

University of Pittsburgh School of Medicine, Western Psychiatric Institute and Clinic, Pittsburgh, PA. USA * Clinical Research and Development, Wyeth-Ayerst Research, Philadelphia, PA, USA

Key words: Venlafaxine • Remission • SNRI • SSRI

Traduzione delle parti salienti dello studio Thase ME, Entsuah R, Rudolph RL. Remission rates during treatment with venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors. Br J Psychiatry 2001;178:234-41.

Introduzione

Il metodo di misura dell’efficacia di un antidepressivo maggiormente utilizzato nei trial clinici � la risposta clinica, ossia una riduzione del 50% dai valori basali dei punteggi della scala di valutazione Hamilton per la depressione (Ham-D) (1) (2).

Una misura pi� selettiva dell’efficacia di un antidepressivo � la sua capacit� di indurre remissione, ossia uno stato caratterizzato dalla scomparsa di sintomatologia residua significativa, indicizzata da un punteggio totale della 17-item Ham-D ≤ 7 (3). Pazienti trattati sino alla piena remissione hanno bassa probabilit� di recidiva (4) (5) ed hanno funzionalit� psicosociale e vocazionale pi� prossime alla normalit� (6) se comparati con pazienti con remissione incompleta. Questo lavoro presenta i risultati di una analisi comparativa dei tassi di remissione comparando venlafaxina e tre inibitori selettivi del reuptake della serotonina: fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina. Lo studio raccoglie dati originali di 2045 pazienti con depressione tratti da otto studi randomizzati controllati comparabili. Abbiamo condotto questa analisi per testare l’ipotesi che pazienti trattati con venlafaxina, un inibitore del reuptake di serotonina e noradrenalina (SNRI) (7), abbiano una maggior probabilit� di raggiungere la remissione rispetto ai pazienti trattati con SSRI.

Metodi

Questa analisi include dati di pazienti depressi che hanno partecipato a otto studi randomizzati in doppio cieco che comparavano venlafaxina agli SSRI, studi condotti dal dipartimento di Clinical Research and Development presso i laboratori Wyeth-Ayerst nella fase si sviluppo della formulazione a rilascio immediato (IR) e a rilascio prolungato (XR) di venlafaxina. I risultati di quattro di questi studi sono stati pubblicati (8)^–(11). I risultati di due studi sono stati presentati sotto forma di poster e pubblicati come abstracts (12) (13). I rimanenti due studi sono non stati pubblicati (studi 347 e 349: data on file Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA). Le dosi utilizzate sono state: venlafaxina IR 75-375 mg/die; venlafaxina XR 75/225 mg/die; fluoxetina 20/80 mg/die; paroxetina 20/40 mg/die e fluvoxamina 100/200 mg/die.

Quattro studi comprendevano un controllo con un gruppo placebo (10)^–(13). Ogni studio � stato approvato dal Comitato di Etica delle sedi partecipanti e condotto secondo le linee guida della dichiarazione di Helsinki e suoi successivi emendamenti. Tutti i pazienti partecipanti hanno firmato il modulo di consenso informato. La Tabella I riassume le caratteristiche dei diversi studi.

Pazienti

I pazienti potevano essere arruolati se avevano almeno 18 anni di et� e incontravano i criteri del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (14) (15) per la diagnosi di depressione maggiore o dei disturbi depressivi maggiori (DSM-IV) da almeno 1 mese. Tra i pazienti, 68 erano in regime ospedaliero (Clerc GE, et al. 1994 (8)) e 1977 in regime ambulatoriale; tutti i pazienti avevano un punteggio HAM-D₂₁ (16) di almeno 20 o punteggio nella Montgomery-�sberg Depression Rating Scale (MADRS (17)) di almeno 25 sia in fase pre-studio che al basale (giorno –1) ed una diminuzione di punteggio non superiore al 20% tra le valutazioni pre-studio ed il basale. Sono stati esclusi dallo studio: i pazienti che alla valutazione fisica basale presentavano patologie cardiovascolari, renali o epatiche significative cos� come pazienti con storie di abusi alcolici, farmacologici, o alterazioni elettrocardiografiche (ECG) o dei parametri ematochimici; i pazienti che sono risultati ipersensibili ai farmaci in studio, o che avevano assunto farmaci sperimentali o antipsicotici negli ultimi 30 giorni; i pazienti che avevano assunto inibitori delle monoaminossidasi negli ultimi 14 gg, o altri antidepressivi, ansiolitici o sedativi ipnotici o sostanze non farmacologiche ad effetto psicotropo negli ultimi 7 gg prima del trattamento in doppio cieco. Cloralidrato (max 2000 mg) otemazepam (20 mg; uno studio) erano permessi come farmaci ad effetto ipnotico. La Tabella II riassume le caratteristiche socio-demografiche e cliniche pre-studio della popolazione complessiva.

Farmaci in studio

I pazienti sono stati assegnati in maniera random ai trattamenti: con venlafaxina (n = 565) o con SSRI (fluoxetina, n = 563; paroxetina n=160; fluvoxamina, n=34) o con placebo (soli 4 studi, n = 450) durante la fase di trattamento in doppio cieco ai dosaggi giornalieri mostrati in Tabella I.

Efficacia e sicurezza

Alla visita 1, prima del trattamento in doppio cieco sono stati effettuati l’Ham-D, il MADRS e il Clinical Global Impression Severity of Ilness (CGI-S) (18). Queste valutazioni (assieme al CGI Improvement Score) sono state ripetute ai giorni 7, 14, 21, 28, 42, e quando possibile anche al giorno 56. La remissione � stata definita come un punteggio dei primi 17 items della Ham-D ≤ 7.

La sicurezza e la tollerabilit� sono state valutate sulla base degli eventi avversi registrati per tutta la durata dello studio, e sulle variazioni che si sono verificate nell’esame fisico, nei segni vitali, nell’ECG a 12 derivazioni e nei test di laboratorio effettuati durante il trattamento. Ai fini della valutazione della sicurezza e tollerabilit�, sono stati considerati solo quel gruppo di pazienti esclusi dalla terapia in doppio cieco a causa degli effetti collaterali e dalla mancanza di efficacia.

Analisi statistiche

Le analisi sono state condotte su dati di un campione intent-to-treat, che includono tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e almeno una valutazione Ham-D durante la terapia. I tassi di remissione erano stati calcolati usando il metodo last-observation-carried-foward (LOCF) che ammette l’inclusione dei pazienti che erano stati esclusi precedentemente. La comparazione statistiche dei tassi di remissione � stata effettuata con test di Fisher. La valutazione delle ipotesi � stata con test a due code. I risultati dell’analisi statistica sono stati considerati significativi per P ≤ 0,05. L’intervallo di confidenza (CI) del 95% per le differenze nei tassi di remissione tra i gruppi � stato calcolato su dati cumulativi per ciascun intervallo. Gli odds-ratio (OR) di remissione con intervallo di confidenza del 95% (19) sono stati calcolati per venlafaxina o ciascun SSRI vs placebo e per venlafaxina vs tutti gli SSRI. L’omogeneit� degli OR negli studi � stata testata con il test Breslow-Day (20). L’analisi dei vari sottogruppi � stata fatta per supportare i risultati generali includendo studi che utilizzavano formulazioni a lento rilascio e quelle a rilascio immediato, studi con controllo attivo e studi placebo-controllati, un singolo studio con pazienti ricoverati, i sette studi con pazienti ambulatoriali e gli studi utilizzanti fluoxetina vs quelli che utilizzavano altri SSRI.

Per assicurare la solidit� dei risultati sono state condotte analisi aggiuntive che contemplassero definizioni alternative di remissione. Sono state esaminate le seguenti definizioni ulteriori di depressione: Ham-D ≤ 7, Ham-D ≤ 8, Ham-D ≤ 10, Ham-D₁₇ ≤ 10, CGI = 1, MADRS < 10 e un decremento dal basale del punteggio di Ham-D₂₁ > 50%. Infine � stata effettuata un’analisi di sensibilit�rimuovendo uno alla volta i dati di ciascun diverso studio dalla analisi collettiva (21).

Risultati

Su 2117 pazienti arruolati sono stati inclusi nell’analisi intention to treat 2045 pazienti (96,6%) ed in particolare 851 con venlafaxina (IR + XR); 748 con gli SSRI e446 con placebo. I risultati di un centro di sperimentazione (27 pazienti) sono stati esclusi prima dell’analisi dei dati in quanto la validit� dei loro dati non poteva essere verificata. I gruppi di trattamento presentavano al basale caratteristiche simili (Tab. II) tuttavia i pazienti arruolati nei 4 studi controllati con placebo presentavano una depressione meno severa di quelli arruolati in altri studi. I tassi di remissione definitivi sono risultati: 45% per venlafaxina (382/851); 35% per gli SSRI (260/748) e 25% per placebo (110/446). Le differenze tra venlafaxina vs placebo e tra gli SSRI vs placebo sono risultate ampiamente statisticamente significative (p < 0,001) per tutti i confronti.

I confronti settimana per settimana sono illustrati in Figura 1. Venlafaxina � risultata statisticamente pi� efficace degli SSRI a partire dalla seconda settimana in avanti e vs il placebo dalla terza settimana in avanti.

Il gruppo di pazienti trattati con gli SSRI ha mostrato un tasso significativamente pi� alto del gruppo placebo dalla quarta settimana in avanti. I risultati dei singoli otto studi sono riassunti in Tabella III. L’odds ratio di remissione variava da 1.0 a 3.5 con un OR complessivo di 1.5 (intervallo di confidenza al 95% 1,3-1.9) e quindi la probabilit� di remissione era superiore del 50% durante il trattamento con venlafaxina rispetto al trattamento con gli SSRI. I test per valutare l’omogeneit� degli OR hanno mostrato l’assenza di differenze statisticamente significative (c² =8 ,63, d.f. = 7 P = 0,28). L’analisi della sensibilit�ha mostrato che le differenze significative tra venlafaxina e gli SSRI era indipendente dal singolo studio. La Figura 2 illustra i risultati di comparazione tra i vari sottogruppi. Le differenze tra venlafaxina e SSRI sono risultate statisticamente significative per ciascun sottogruppo eccetto uno. La comparazione tra venlafaxina e SSRI che includeva i soli quattro studi non placebo controllati non � risultata statisticamente significativa (P = 0.055). La Figura 3 riassume i risultati secondo criteri alternativi. Indipendentemente dalla definizione usata, venlafaxina � risultata statisticamente pi� efficace degli SSRI e gli SSRI pi� efficaci del placebo. In totale 83 pazienti (9%) hanno interrotto il trattamento con venlafaxina a causa di effetti collaterali, mentre 57 (7%) per i trattati con SSRI e 10 (2%) dei trattati con placebo (venlafaxina vs placebo e gli SSRI vs placebo test di Fisher, P = 0,001; la comparazione tra venlafaxina vs SSRI � risultata statistica non significativa, P = 0,185). Per mancanza di efficacia hanno interrotto il trattamento il 4% dei pazienti (33/895) trattati con venlafaxina, il 6% (46/769) dei pazienti trattati con gli SSRI e il 14 % (63/453) dei pazienti trattati con placebo (test di Fischer: venlafaxina vs gli SSRI, P = 0,037; venlafaxina vs placebo P = 0,001; SSRI vs placebo P = 0,001.

Discussione

Gli antidepressivi sono tutti ugualmente efficaci?

Si � pi� volte sostenuto che le diverse classi di farmaci antidepressivi siano ugualmente efficaci (2) (22). Tuttavia i metodi utilizzati per condurre studi randomizzati li hanno resi relativamente poco sensibili a captare le differenze tra i diversi antidepressivi (23). Solo raramente i diversi studi comparano gruppi con pi� di 120 pazienti e quindi non possiedono il potere statistico per trovare modeste differenze importanti dal punto di vista clinico. In aggiunta, i trials multicentrici possono avere scarso potere statistico a causa della grande eterogeneit� dei pazienti e della bassa attendibilit� della diagnosi (23). In pi�, la composizione dei gruppi di studio pu� avere una influenza marcata sull’apparente efficacia di un trattamento (21) (24). La metanalisi garantisce un metodo alternativo utile per paragonare i diversi trattamenti. Per esempio metanalisi che comparavano antidepressivi triciclici ed SSRI hanno evidenziato differenze fra i sottogruppi a confronto che non erano state evidenziate in pubblicazioni qualificate (25) (26). Tuttavia per il fatto che il potere statistico della metanalisi convenzionale � basato sul numero di studi inclusi vi deve essere la disponibilit� di un gran numero di trials comparativi. Per il paragone fra i diversi nuovi antidepressivi spesso questo requisito � difficile da soddisfare. Un secondo tipo di metanalisi che utilizza dati di singoli pazienti che partecipano a trials clinici correlati permette di fare potenti comparazioni con un numero molto inferiore di studi. Tale tipo di studi � stato usato per dimostrare l’efficacia degli inibitori delle monoaminoossidasi nel trattamento della depressione atipica (24) per esaminare l’associazione tra fluoxetina e suicidio (27), per esaminare l’effetto di venlafaxina sulla pressione arteriosa (28) e per comparare psicoterapia e farmacoterapia (21) (29).

Il significato clinico della importanza delle differenze fra venlafaxina e gli SSRI giustifica un ulteriore commento. In uno studio clinico convenzionale sugli antidepressivi la grandezza dei gruppi di studio � tale che la significativit� statistica provoca differenze relativamente grandi nei tassi di risposta (i.e. 20-25%) che sono chiaramente clinicamente significative. Un’analisi dei dati collettivi di un grande gruppo di pazienti invece dovrebbe avere il potere statistico di mostrare differenze nei tassi di remissione cos� piccole di solito considerate insignificanti dalla maggior parte (i.e. 3-5%). Le differenze nei tassi di remissione osservate nella ns. analisi di dati collettivi si situa pi� o meno a met� tra questi estremi. Data l’alta prevalenza della depressione ed il peso delle malattie associate, un 10% in pi� sui tassi di remissione potrebbe avere grandi implicazioni nella salute pubblica soprattutto se costi e tollerabilit� sono comparabili. Da un’altra prospettiva abbiamo osservato che i pazienti trattati con venlafaxina hanno probabilit� di ottenere remissione 50% di volte maggiore rispetto ai pazienti trattati con gli SSRI. Quando considerati complessivamente questi indicatori sottolineano una differenza clinica significativa.

Tab. I. Caratteristiche degli studi raggruppati secondo l�analisi della scala di valutazione Hamilton per la depressione (n = 8). Studies pooled for analysis of the Hamilton Rating Scale for Depression remission (n = 8).

(1)Per questo studio sono state impiegate dosi fisse da 75 mg e 150 mg di venlafaxina XR.
(2)Questo studio � durato 12 settimane ma i risultati sono presentati ad 8 settimane per consistenza.
(3)Dati non pubblicati, Wyeth-Ayerst Research, Philadelphia, PA, USA. IR: formulazione a rilascio immediato; ITT: pazienti �intent-to-treat�; XR: formulazione a rilascio prolungato.

Tab. II. Caratteristiche basali dei pazienti �intent-to-treat� (studi raggruppati, n = 2045).� Baseline characteristics of intent-to-treat patients (pooled studies, n = 2045).

(1)Negli studi che utilizzano placebo sono stati arruolati un numero significativamente minore di pazienti con punteggi CGI-S > 4 (P < 0,01). Negli studi controllati con placebo non si � evidenziata differenza tra i gruppi.
CGI-S: Clinical Global Impression � Gravit� della malattia; HAM-D₂₁: 21-Item scala di valutazione Hamilton per la depressione; MADRS: Montgomery-�sberg Depression Rating Scale; SSRI: inibitori selettivi del reuptake della serotonina.

Tab. III. Tassi di remissione (%) ed odds ratio per confronto: remissioni da trattamento intent-to-treat (HRSD₁₇)(1). Remission rates (%) and odds ratios for comparison of intent-to-treat 17-item Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD₁₇) remission by treatment(1).

SSRI: inibitori selettivi del reuptake della serotonina.
(1) I tassi di remissione riportati riflettono il metodo HRSD₁₇ < 7 intent-to-treat utilizzato in questo studio. I risultati possono perci� differire da quelli riportati negli Studi citati.
(2) Dati su file non pubblicati, Wyeth�Ayerst Research, Philadelphia, PA, USA.
(3) Il tasso di remissione intent-to-treat per venlafaxina XR 75 mg/die � stato del 47% e per dosi di 150 mg/die del 51%.

Fig. 1. Tassi di remissione (punteggio HAM-D₁₇ < 7 � 95% CI) per studi raggruppati in cui sono messi a confronto Venlafaxina (nero). SSRI (grigio) e placebo (bianco): Remission rates (HRSD17 score < 7 � 95% CI) for pooled studies comparing venlafaxine (black bar), SSRI (grey bar) and placebo (white bar) treatments.

^* P 0.05: venlafaxina vs SSRI; ^� P < 0.05: venlafaxina vs placebo; ^� P < 0.05: SSRI vs placebo; ^� P <0.001: SSRI vs placebo; ^�P < 0.001: venlafaxina vs SSRI; ^|| P < 0.001: venlafaxine vs placebo.

Fig. 2. Tassi di remissione (punteggio HAM-D₁₇ < 7 � 95% CI) in differenti tipi di studio. Remission rates (HRSD17 score < 7; � 95% CI) in different study types.

^* P = 0.0009 (studi XR), P = 0.003 (studi a rilascio immediato) e P = 0.0003 (studi con placebo) (bianco): venlafaxina (nero) vs SSRI (grigio); ^� P < 0.001 (studi XR) e P < 0.0001 (studi a rilascio immediato, studi con placebo): venlafaxina vs placebo (barra bianca); ^� P = 0.028 (studi a rilascio immediato, studi con placebo): SSRI vs placebo; ^� P = 0.055: venlafaxina vs SSRI; ^� P = 0.026 (studio su degenti): venlafaxina vs SSRI; ^|| P = 0.002 (studi su pazienti ambulatoriali): venlafaxina vs SSRI. HAM-D₁₇: item-17 scala di valutazione Hamilton per la depressione; XR: venlafaxina (formulazione a rilascio prolungato); IR: venlafaxina (formulazione a rilascio immediato � convenzionale); SSRI: inibitori selettivi del reuptake della serotonina.

Fig. 3. Analisi finale sui tassi di remissione (mediana, 95% Cl) secondo differenti definizioni di remissione: *P < 0.001: SSRI (grigio) vs placebo (bianco); Final on-therapy remission rates (mean, 95% CI) with different definitions of remission.

^� P < 0.001: Venlafaxina (nero) vs SSRI; ^� P < 0.001: venlafaxina vs placebo; ^� P = 0.023: venlafaxina vs SSRI; ^� P = 0.014: venlafaxina vs SSRI. HAM-D: scala di valutazione Hamilton per la depressione; SSRI: inibitori selettivi del reuptake della serotonina; MADRS, Montgomery-�sberg Depression Rating Scale; CGI: scala Clinical Global Impression.

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