Sindrome da Sospensione da SSRI: un contributo clinico

A. Bani, M. Miniati

Psichiatra, Dirigente Medico, ASL 12 Versilia, Toscana

Key words: Discontinuation-emergent events • SSRI • Withdrawal Syndrome • Paroxetine
Correspondence: Dr. Alessandro Bani, via Badaloni 48, 557124 Livorno, Italy – Tel. +39 586 406053 – E-mail:banialex@virgilio.it

Introduzione

Dopo la loro introduzione, gli antidepressivi Inibitori Selettivi del Reuptake della Serotonina (SSRI) hanno avuto grande popolarità nella pratica clinica. Barbui et al. (1) evidenziano che nel 1996 il 30% degli antidepressivi venduti era rappresentato da SSRI ed il 40% da antidepressivi triciclici (TCA). Nonostante ciò, sono ancora pochi gli studi sistematici relativi agli effetti da interruzione del trattamento con questi farmaci, mentre per gli IMAO od i TCA la sindrome da sospensione è stata maggiormente studiata (2).

In letteratura, comunque, sono stati riportati diversi casi di fenomeni astinenziali o da sospensione da SSRI a cominciare da Medawar (3), che nel 1997 ha descritto una sindrome da sospensione in pazienti in terapia con vari SSRI ed ha ipotizzato che per questi farmaci possano essere presenti problemi di dipendenza e tolleranza simili a quelli da assunzione prolungata di benzodiazepine. Tuttavia, si discute ancora sulla definizione di questa sindrome; ci si chiede, infatti, quanti sintomi debbano essere presenti e per quanto tempo per poter affermare che si tratta di una Sindrome da sospensione e se dipendenza e tolleranza facciano o meno parte di essa.

Nella descrizione del caso riportato, con sindrome da sospensione intendiamo, in accordo con Lader (4), “una condizione clinica che ha un inizio, una durata ed è caratterizzata da sintomi psichici e somatici, precedentemente non lamentati dal paziente”. I sintomi, quindi, devono essere differenziati da quelli che possono costituire una recidiva del disturbo per il quale avevamo iniziato la terapia ed è quindi essenziale conoscere la sintomatologia prima che il trattamento sia stato iniziato.

Sappiamo che i sintomi astinenziali sono più frequenti con gli SSRI anticolinergici con una breve emivita ed assenza di metaboliti attivi (5) (6); alcuni di questi sintomi, quali rinorrea, mialgia, nausea, letargia, insonnia e cefalea sono simili a quelli riportati alla sospensione dei triciclici (TCA), descritti in letteratura da oltre 10 anni (6) (7) ed attribuibili alla ipereccitabilità colinergica conseguente al lungo periodo di blocco dei recettori colinergici determinato da questi composti (8).

Altri sintomi che sembrano frequentemente associati alla sospensione di tutti gli SSRI sono rappresentati da disturbi dell’equilibrio, anomalie sensoriali, comportamento aggressivo ed impulsivo.

Nel gruppo dei disturbi dell’equilibrio, particolarmente frequente è l’associazione di vertigini e lipotimie, mentre nelle anomalie sensoriali sono riportati sintomi definiti “simil shock”, descritti dai pazienti come sensazioni di “scossa o onda elettrica” (9). Particolarmente difficili da diagnosticare sono quei sintomi, più attinenti alla sfera psichica e comportamentale, che potrebbero mascherare recidive.

Sebbene temporanea, questa sintomatologia può talvolta assumere un aspetto di cronicità, tanto da condizionare lo stile di vita del paziente (Tab. I).

Alla sospensione della venlafaxina, antidepressivo in questo caso inibitore sia del reuptake della noradrenalina che della serotonina, sono stati descritti insonnia, cefalea ed astenia (10).

Anche la sospensione di fluvoxamina ha comportato sintomi quali senso di instabilità, nausea, cefalea, confusione, problemi di memoria ed astenia (11).

Sebbene apparentemente la fluoxetina sembri causare meno degli altri SSRI sintomi alla sospensione, dobbiamo ricordare che le sue caratteristiche farmacocinetiche sono del tutto particolari: la fluoxetina, infatti, ha un’emivita di circa 6 giorni, mentre quella del suo metabolita è di 4-16 giorni; pertanto è possibile che la sindrome da sospensione da fluoxetina si verifichi più tardi rispetto agli altri SSRI. La sospensione della fluoxetina ha comportato la comparsa di sintomi extrapiramidali come tremori (12), oltre a vertigini, confusione, disorientamento (13) (14).

In un trial clinico della durata di quattro settimane condotto su 242 soggetti suddivisi in tre gruppi in trattamento con SSRI, che prevedeva la sospensione di fluoxetina, paroxetina e sertralina, si evidenziavano, in proporzione diversa a seconda del composto, i sintomi sotto elencati e presenti nella Lista dei Segni e dei Sintomi conseguenti a sospensione degli SSRI (DESS: Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) (15) (Tabb. II, III).

Sindrome da sospensione di paroxetina

La paroxetina ha aspetti comuni dal punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico rispetto ad altri SSRI; ben assorbita, dopo assunzione per os, dal tratto gastrointestinale, ha un volume di distribuzione ed una lipofilia elevate. Lo steady state viene raggiunto in 7-14 giorni. Metabolizzata a livello epatico ha una emivita, a dosi terapeutiche di 20-30 mg/die, di circa 18-21 ore (16).

Riguardo la comparsa di una “sindrome da sospensione”, un ruolo patogenetico può essere rappresentato, oltre a quelli già citati per gli SSRI in generale, dalla diminuzione della concentrazione ematica della paroxetina, secondaria ad induzione dei citocromi p450 (CYP3A, CYP2D6, CYP1A2), oltre che dalla sospensione brusca del farmaco (17).

Nel 1993 D’Arcy (18) ha descritto un caso di distonia in un paziente che aveva interrotto l’assunzione di paroxetina e Pacheco et al. (19) hanno descritto cinque donne giovani che alla sospensione lamentavano: vertigini, disturbi della attenzione, andatura instabile; in altri studi, poi, sono stati riportati anoressia, nausea, vomito, diarrea e brividi scuotenti (20). Iapichino et al. (21) in una review a questo proposito, citano la presenza di un solo caso di episodio maniacale da sospensione.

Nel caso della paroxetina i sintomi esordiscono generalmente 3-7 giorni dopo l’ultima dose assunta e la risoluzione si presenta nell’arco di pochi giorni (22); in alcuni casi, tuttavia, può esserci la necessità di reintrodurre l’antidepressivo od inserirne uno a più lunga emivita per alleviare una sintomatologia che il paziente non tollera e successivamente proporre una riduzione più graduale del trattamento.

Caso clinico

Donna di 36 anni, insegnante di musica alle scuole medie.

Negativa l’anamnesi familiare per disturbi d’interesse psichiatrico in ascendenti e collaterali. Nessuna patologia somatica e/o metabolica da segnalare. Non fuma e beve moderatamente alcolici (vino) solo ai pasti.

Ha una figlia di 13 anni ed attualmente convive stabilmente da tre anni con un coetaneo che lavora come impiegato. Il rapporto sentimentale è vissuto con armonia e stabilità. Religiosa, nei momenti liberi pratica gli ambienti dei boy-scouts come istruttrice-aiutante.

Personalità ansiosa, ha consultato lo Psichiatra per la prima volta alcuni anni fa per un attacco di panico improvviso, non associato ad alcun stimolo fobico. Successivamente gli attacchi di panico si sono ripetuti strutturando un vero Disturbo di Panico (DP) con condotte di evitamento. In un primo tempo, la paziente veniva curata in acuzie presso il Pronto soccorso con generiche iniezioni di benzodiazepine. Successivamente, è stata impostata una terapia con paroxetina ed alprazolam ottenendo una remissione quasi completa della sintomatologia.

Da circa quattro mesi stava assumendo solo terapia a base di Paroxetina a dosi di 20 mg al giorno dopo cena.

Per il sopraggiungere di un processo febbrile, ed anche perché la paziente si sentiva ben compensata dal punto di vista psicologico, ha per 6 giorni spontaneamente sospeso la terapia farmacologica; al sesto giorno la paziente descrive così i sintomi che riportiamo:

La sintomatologia quale “sensazione di malessere generale, incertezza psico-fisica simile alla ebbrezza, labilità emotiva e tendenza al pianto”, riportata peraltro nella già citata lista DESS, inizia ad essere frequentemente segnalata in letteratura. Più raramente, invece, è riportata in maniera esplicita, e che a noi sembra utile evidenziare come aspetto astinenziale, la “eccitazione sessuale e l’ipersessualità”. I sintomi di labilità emotiva e di ipersessualità, lamentati dalla paziente, tuttavia, hanno avuto la durata di solo 48 ore. Questa constatazione temporale, quindi, potrebbe esentarci da fare la diagnosi di un Disturbo dell’Umore Indotto da Sostanze (nel DSM-IV non si specifica quanto tempo dobbiamo intendere per “alterazione dell’umore persistente”) ed anche dall’ipotizzare che siamo di fronte alla slatentizzazione di un Disturbo Bipolare a cicli rapidi (nota 1).

D’altra parte, però, rivista con particolare attenzione l’anamnesi della paziente, si evidenziano brevi periodi (uno, due giorni) nei quali sono presenti contemporaneamente tristezza, rimuginazioni depressive con litigiosità, reattività e disforia; la paziente descrive nei confronti della propria bambina scatti di intolleranza e momentanei comportamenti “eccessivi” nel rimproverarla (comportamenti tuttavia difficilmente differenziabili da normali atteggiamenti educativi); la tristezza, riferita per alcuni brevi periodi, non comprometteva peraltro la normale attività quotidiana.

A complicare l’aspetto diagnostico, tuttavia, è la constatazione che vari psichiatri, che hanno visitato la paziente, hanno costantemente diagnosticato una generica nevrosi ansiosa e/o Disturbo di Panico. È vero altresì, che un Disturbo Bipolare di tipo II è molto frequentemente associato ad un Disturbo di Panico e che sintomi sottosoglia, infine, potrebbero essere stati slatentizzati dalla sospensione della paroxetina.

Conclusioni

Per la paziente i sintomi in esame sono totalmente nuovi (vissuti per la prima volta tanto da averne avuto paura e vergogna), durano solo 48 ore e quindi ci portano a considerarli come sintomi da sospensione (“Stato misto da sospensione“?), anche se risulta difficile, alla luce della letteratura esaminata e delle notizie anamnestiche in possesso dei vari clinici, stabilire se quelli fossero già presenti “sottosoglia” ed affiorati al momento della sospensione brusca dell’SSRI.

Questa problematica assume per altro particolare rilievo anche nella prospettiva di un diverso e più specifico trattamento psicofarmacologico che potrebbe prevedere, ad esempio, uno stabilizzatore dell’umore.

Tab. I. Sintomi da sospensione da triciclici. Tricyclic antidepressant withdrawal symptoms.

Da Dilsaver et al. (23).

Tab. II. Alcuni sintomi presenti nella DESS e riferiti alla sospensione di Fluoxetina, Sertralina e Paroxetina (15). Some symptoms present in Discontinuation-Emergent Signs and Symptoms (DESS) and referred to suspension of fluoxetine, sertraline, and paroxetine (15) .

Tab. III. Discontinuation-Emergent Signs and Symptoms (DESS).

Ai pazienti viene chiesto se durante gli ultimi 7 giorni hanno sperimentato qualche cambiamento nei sintomi elencati.
Il paziente deve scegliere tra una delle quattro risposte
(a. sintomo nuovo, b. sintomo vecchio, ma peggiorato; c. sintomo vecchio ma migliorato; d. sintomo vecchio ma cambiato o sintomo non presente).

1 Barbui C, Campomori A, D�Avanzo B, Negri E, Garattini S. Antidepressant drug use in Italy since the introduction of SSRIs: national trends, regional differences and impact on suicide rates. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 1999;34:152-6.

2 Tyrer P. Clinical effects of abrupt withdrawal from TCA and IMAO after long term treatment. J Affect Disord 1984;6:1-7.

3 Medawar C. The antidepressant web. Marketing depression and making medicine work. Int J Risk Saf Med 1997;10:75-126.

4 Lader M. Benzodiazepine Withdrawal states. In: Trimble MR, ed. Benzodiazepines Divided. New York NY: John Wiley & Sons 1983:17-31.

5 Ellison JM. Dr. Ellison replies (letter). J Clin Psychiatry 1996;57:310.

6 Haddad P. Newer antidepressants and discontinuation syndrome. J Clin Psychiatry 1997;58(Suppl 7):17-22.

7 Bani A, Cassano GB. La sospensione del trattamento con sostanze psicoattive. In: Psichiatria Medica, Utet 1990.

8 Dilsaver SC, Feinberg M, Greden JF. Antidepressant withdrawal symptoms treated with anticholinergic agents. Am J Psychiatry 1983;140:249-51.

9 Ellison JM. SSRI Withdrawal buzz (letter). Am J Psychiatry 1993;55:544-5.

10 Farah A, Lauer T. Possible venlafaxine withdrawal reaction (letter). Am J Psychiatry 1996;153:576.

11 Mallya G, White K, Gunderson C. Is there a serotoninergic withdrawal syndrome? Biol Psychiatry 1993;33:851-2.

12 Stoukides JA, Stoukides CA. Extrapyramidal symptoms upon discontinuation of fluoxetine (letter). Am J Psychiatry 1991;148:1263.

13 Bhaumik S, Wildgust HJ. Letter to the Editor. Hum Psychopharmacol 1996;11:337-8.

14 Coupland NJ, Bell CJ, Potokar JP. Serotonin reuptake inhibitor withdrawal. J Clin Psychopharmacol 1996;16:356-62.

15 Rosenbaum J, Fava M, Hoog SL, Ascroft R, Krebs WB. Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a randomized clinical trial. Biol Psychiatry 1998;44:77-87.

16 Tarolla E, D�Andrea A, Cantelmi T. Paroxetina: tossicità, tollerabilità e usi atipici nella pratica clinica. Ital J Psychopathol 2003;9:163-71.

17 Mori S, Perez J, Tardito D. I citocromi p450. Dalla biologia alla terapia antidepressiva. Milano: Masson 1999.

18 D�Arcy PF. Dystonia and Withdrawal symptoms with paroxetine (letter). Int Pharm J 1993;7:140.

19 Pacheco L, Malo P, Aragues E. More cases of paroxetine withdrawal syndrome (letter). Br J Psychiatry 1996;169:384.

20 Pyke RE. Paroxetine Witdrawal syndrome (letter). Am J Psychiatry 1995;152:149-50.

21 Iapichino S, Colzi A, Massimo V. Inibitori selettivi del reuptake della serotonina � ISRS � Sindrome da sospensione: fattori patogenetici e differenziazione tra i diversi SSRI. Ital J Psychopathol 2000;6:180-6.

22 Barr LC, Goodman WK, Price LH. Physical symptoms associated with paroxetine discontinuation (letter). Am J Psychiatry 1994;151:289.

23 Dilsaver SC, Greden JF, Snider RM. Antidepressant withdrawal syndromes phenomenology and phisiopathology. Int Clin Psychopharmacol 1987;2:1-19.