Parole chiave: Depressione – Antidepressivi – Noradrenalina – Inibitori selettivi della noradrenalina – reboxetina
Key words: Depression – Antidepressants – Noradrenaline – Selective serotonin inhibitor – Reboxetine
Introduzione
Sebbene l’ultimo decennio sia stato caratterizzato da un crescente interesse verso il ruolo del sistema serotoninergico nella patologia depressiva, e dallo sviluppo ed introduzione in terapia di farmaci specifici a questo livello, come gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), si va attualmente recuperando una visione pi� integrata della fisiopatologia psichiatrica, secondo la quale non � importante il livello di funzionamento di un solo sistema, ma l’equilibrio che deriva dall’interazione tra i vari neurotrasmettitori e/o recettori. Si � andata cos� recuperando e rivisitando tutta la “tradizione” noradrenergica, messa in ombra dall’esplosione di studi sul sistema serotoninergico (1).
In quest’ottica, antidepressivi in grado di aumentare la disponibilit� intrasinaptica di noradrenalina (NA), bloccandone in maniera selettiva il re-uptake (NARI), appaiono estremamente interessanti. La reboxetina � il primo di questi composti disponibili per la terapia della depressione.
Catecolamine: biochimica e anatomia
Le catecolamine (noradrenalina, NA, adrenalina, A, e dopamina, DA) sono sostanze con struttura chimica analoga che vengono sintetizzate a partire dagli aminoacidi tirosina e fenilalanina (che � convertita in tirosina da una idrossilasi), introdotti con la dieta. La tirosina, a sua volta, viene convertita dall’enzima tirosina-idrossilasi in L-diidrossifenilalanina (L DOPA) (tappa limitante della sintesi delle catecolamine) e, successivamente, in DA e in CO2 tramite una decarbossilasi specifica. La terza tappa metabolica si realizza con l’intervento di proteine dette trasportatori vescicolari delle monoamine (vescicular monoamine transporter, VMAT) che sono responsabili del trasporto delle amine dal citoplasma alle vescicole di trasporto, dove � localizzata la dopamina-idrossilasi che � l’enzima che converte la DA in NA. Il catabolismo della NA si realizza con l’intervento di due enzimi, le monoaminoossidasi (MAO) e le catecol-O-metiltransferasi (COMT), distribuite in modo ubiquitario nell’organismo. La DA viene deaminata ed ossidata ad opera delle MAO, ridotta e deidrogenata grazie ad aldeidi reduttasi o deidrogenasi e, successivamente, trasformata in 3-metossi-4-idrossifenilglicole (MOPEG o MHPG) ed acido 3-metossi-4-idrossimandelico (VMA) da parte delle COMT (Fig. 1).
In seguito all’arrivo dell’impulso nervoso, la NA viene liberata nello spazio sinaptico e, dopo il rilascio, la NA interagisce con specifici recettori di membrana, tutti appartenenti alla superfamiglia dei recettori accoppiati alle proteine G, che sono indicati nella Tabella II. Dopo avere interagito con i recettori di membrana, la NA subisce un parziale processo di ricaptazione da parte dei neuroni noradrenergici tramite un trasportatore specifico.
Il sistema noradrenergico � costituito da neuroni situati nel tronco encefalico e raggruppati in due strutture che sono il locus coeruleus (LC) ed il tegmento laterale (TL). Il LC consta di poche migliaia di elementi che si trovano da ambo i lati della sostanza grigia della parte caudale del ponte a livello dell’istmo del pavimento del quarto ventricolo, e contiene la met� dei neuroni adrenergici producendo circa il 70% della NA. Le afferenze a questa formazione provengono da tutto il SNC e da essa si dipartono proiezioni sia al midollo spinale, che al talamo, alla corteccia, al sistema limbico ed al cervelletto, mediate dal tratto dorsale del lemnisco mediale. Una piccola percentuale di fibre che sono dirette alla corteccia ed all’ippocampo hanno rapporti con i neuroni postsinaptici, e questo dato potrebbe suggerire una funzione neuromodulatoria globale del LC. I neuroni costituenti il LC, inoltre, possiedono assoni a “T” che garantiscono contatti con diverse zone del SNC e connessioni nella stessa area (2).
Noradrenalina e disturbi dell’umore
Accanto ai dati pi� propriamente farmacologici, esiste tutta una serie di ricerche volte ad evidenziare alterazioni di parametri noradrenergici nei pazienti depressi: quelle pi� numerose riguardano l’escrezione urinaria di NA e dei suoi metaboliti, ma esistono anche altri dati derivanti da studi su campioni autoptici, plasmatici o sulla valutazione dei recettori adrenergici in cellule ematiche 3. Le alterazioni dei vari parametri noradrenergici non sono attualmente interpretate in contrapposizione a quelle, ugualmente numerose, documentate a carico del sistema serotoninergico, in quanto prevale oggi una visione meno settoriale dell’etiopatogenesi dei disturbi dell’umore e si riconosce il ruolo integrato dei principali sistemi neurotrasmettitoriali, che verosimilmente sottendono diversi aspetti sintomatologici. Significativi, in tal senso, i contributi dell’indagine neuroanatomica che ha documentato connessioni e controlli reciproci tra le vie serotoninergiche e noradrenergiche e tra le vie dopaminergiche e noradrenergiche (4,5).
Studi autoptici
I dati derivanti dallo studio dei livelli cerebrali di NA o dei suoi metaboliti non sembrano evidenziare nessuna alterazione, mentre � stata rilevata una maggiore densit� di recettori beta-adrenergici in pazienti depressi, rispetto a soggetti sani di controllo. Si tratta comunque di ricerche datate, metodologicamente discutibili ed in cui sono stati inseriti pazienti che avevano commesso un suicidio. Recentemente, � stata dimostrata la presenza di una riduzione numerica del trasportatore per la noradrenalina a livello del locus coeruleus di soggetti depressi (6).
Studi liquorali
Tale approccio non consente di trarre conclusioni definitive per quanto riguarda sia la NA che il MHPG, essendo state di volta in volta riportate in pazienti depressi concentrazioni aumentate, ridotte o non diverse da quelle dei soggetti di controllo, a sottolineare probabilmente l’eterogeneit� del coinvolgimento del sistema noradrenergico nella patologia depressiva. Al contrario, nei pazienti bipolari in fase maniacale viene perlopi� riportato un aumento delle concentrazioni liquorali di NA e di MHPG rispetto sia ai controlli che ai pazienti in fase depressiva (7).
Studi urinari
Si tratta del settore che ha fornito pi� informazioni, fin dalla met� degli anni ’60, con particolare riguardo alle concentrazioni di MHPG. Uno dei dati pi� replicati in psichiatra biologica, infatti, � la ridotta escrezione urinaria di MHPG, soprattutto nei depressi bipolari. I livelli urinari di tale metabolita sarebbero stabili nel corso di diversi episodi depressivi e potrebbero, forse, rappresentare un marker stato-dipendente. Nei pazienti bipolari, i passaggi dalla fase depressiva a quella eutimica o maniacale sarebbero accompagnati (o sottesi?) da un parallelo aumento delle concentrazioni di MHPG. I livelli di MHPG prima del trattamento avrebbero anche un valore nel predire la risposta farmacologica, in quanto i pazienti con bassi livelli di MHPG sembrano rispondere a farmaci con spiccate propriet� di blocco del re-uptake della noradrenalina, quali imipramina e nortriptilina (8). Ridotta escrezione di MHPG � stata pi� di recente associata ad una buona risposta clinica alla fluoxetina.
Studi plasmatici
I risultati delle ricerche effettuate nei primi anni ’70 avevano documentato un aumento della concentrazione plasmatica di NA in corso di depressione, ma l’analisi dei livelli plasmatici di catecolamine effettuata allora era criticabile. Pi� accurate risultano, invece, le determinazioni del decennio successivo, quando sono state impiegate tecniche di dosaggio radioenzimatico o di cromatografia ad alta selettivit�. Anche se non univoci, i livelli plasmatici di NA vengono riportati essenzialmente aumentati nei depressi, unipolari o con melanconia, mentre a carico del MHPG i risultati sono estremamente dispersi. Livelli pi� elevati di NA o di MHPG sembrano tipici di depressi non soppressori al test al desametazone.
Studi recettoriali
La presenza di recettori beta ed alfa-adrenergici sulle piastrine ematiche, con caratteristiche farmacologiche analoghe a quelle delle omologhe strutture cerebrali, ha consentito tutta una serie di studi in vivo. I recettori alfa-adrenergici piastrinici, valutati con la clonidina triziata, sembrerebbero aumentati nei depressi rispetto ai soggetti di controllo. Al contrario, la misurazione degli stessi con altri ligandi radioattivi, quali yohimbina, rauwolshina o diidroergocriptina non ha invece consentito di rilevare nessuna differenza tra i due gruppi. I recettori alfa 2-adrenergici sembrerebbero, comunque, iposensibili, in quanto meno responsivi a stimoli con agonisti (NA o A) o prostaglandine. Iposensibili risulterebbero anche i recettori beta-adrenergici.
Studi di deplezione farmacologica
� stato recentemente riportato un peggioramento dei sintomi depressivi dopo somministrazione di a-metilparatirosina, dotata di attivit� di blocco della sintesi di NA, in pazienti depressi che avevano risposto positivamente ad una terapia con farmaci antidepressivi noradrenergici non selettivi (9).
Reboxetina: struttura chimica e meccanismo d’azione
La reboxetina, (2RS,aRS)-2-[a-(2-etossifenossi) benzil]morfolina metansulfonato, � un composto a struttura non triciclica che inibisce in maniera selettiva il re-uptake della NA, a livello sia del soma che del terminale sinaptico, e mostra un’affinit� trascurabile per i recettori adrenergici, colinergici ed istaminergici.
A parte gli studi in vitro, le propriet� antidepressive della reboxetina sono stata confermate anche in modelli animali di depressione. Nell’animale, inoltre, dopo somministrazione acuta di reboxetina, � stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di normetanefrina, un indice del rilascio di NA (10, 11).
Altro dato interessante, che emerge da questo approccio, � che la desensibilizzazione dei recettori adrenergici, adattamento recettoriale considerato caratteristico di tutte le strategie antidepressive, con la somministrazione di reboxetina si verifica prima che con gli antidepressivi tradizionali, suggerendo una ridotta latenza terapeutica (12). Un’altra propriet� comune ad altri farmaci antidepressivi sembra risiedere nell’interazione con i meccanismi di fosforilazione proteica e, quindi, con i secondi messaggeri intracellulari (13).
Studi clinici
L’efficacia clinica della reboxetina � stata indagata in diversi studi controllati di confronto con placebo della durata di 4 o 8 settimane ed in uno a lungo termine, sempre nei confronti del placebo della durata di oltre un anno. La reboxetina � stata, inoltre, confrontata a imipramina, desipramina e fluoxetina. Sono, pertanto, attualmente disponibili dati riguardanti non solo l’efficacia antidepressiva, ma anche la tollerabilit� a breve e lungo termine in pazienti depressi, sia ospedalizzati che ambulatoriali e con diversa gravit� della sintomatologia depressiva (14).
Gli studi di confronto con il solo placebo hanno evidenziato una significativa superiorit� della reboxetina, al dosaggio di 10 mg/die, rispetto a questo, come mostrato dalla riduzione dei punteggi alle scale utilizzate per valutare la gravit� della sintomatologia depressiva che erano HAM-D, MADRS e CGI (15-18).
Nel confronto tra reboxetina (8 mg/die), placebo e desipramina (200 mg/die), un triciclico che inibisce i maniera non selettiva il re-uptake di NA avendo quindi un meccanismo d’azione abbastanza simile a quello della reboxetina, � risultato che entrambi i composti erano superiori al placebo, con un tendenza verso un numero maggiore di “responders” nel gruppo di pazienti che assumevano reboxetina.
Uno studio di confronto di reboxetina (8/10 mg/die) vs placebo e fluoxetina (20/40 mg/die), un inibitore selettivo del re-uptake della serotonina, ha evidenziato una simile superiorit� di entrambi i composti rispetto al placebo. Tuttavia, i pazienti che assumevano reboxetina, pur essendo pi� gravi, come dimostrato dal punteggio basale all’HAM-D, rispetto a quelli trattati con fluoxetina, erano anche quelli che presentavano una maggiore riduzione del punteggio all’HAM-D alla fine della prova. In questo studio � stato valutato anche l’adattamento sociale, un parametro abitualmente poco considerato rispetto ad altri, tramite la Social Adaptation Self-Evaluation Scale (SASS) (19). Anche su questo parametro, la reboxetina, determinando, rispetto al placebo, un miglioramento in 20 items su 21, � risultata pi� efficace nel promuovere ed addirittura in certi casi normalizzare il funzionamento sociale. Al contrario, la fluoxetina � risultata efficace soltanto su 11 di essi. Tutti gli items nei quali era stata registrata una differenza indagavano aspetti relativi all’integrazione sociale, ed � interessante notare che, nei pazienti in remissione sintomatologica, tendevano ad emergere elementi sempre pi� positivi, quali maggiore interesse per attivit� intellettuali, maggiore soddisfazione professionale, migliore gestione delle risorse individuali.
Per quanto riguarda la riduzione della quota ansiosa, misurata con l’HAM-A, gli effetti della reboxetina erano praticamente sovrapponibili a quelli della fluoxetina.
Un solo studio con risultati negativi riguarda un confronto tra reboxetina, placebo ed imipramina: tuttavia, in questa indagine, la risposta al placebo era abnormemente alta, intorno al 50%, per cui non � stato possibile rilevare una qualunque differenza significativa per i due composti in esame. Tuttavia, nei pazienti con melanconia, l’imipramina e la reboxetina erano superiori al placebo. Nei pazienti che assumevano reboxetina sono stati, inoltre, registrati meno eventi avversi che in quelli che prendevano imipramina (20).
In un’indagine di confronto diretto tra reboxetina a basso dosaggio (4/6 mg/die) e imipramina (75-100 mg/die) in un campione di depressi anziani, la reboxetina ha mostrato un’efficacia pari a quella del triciclico, ma con una minore incidenza di effetti collaterali.
L’efficacia a lungo termine � stata valutata in uno studio in doppio cieco della durata di 12 mesi che ha dimostrato che i pazienti che avevano risposto durante una prima fase di trattamento della durata di sei settimane con il farmaco attivo, ricadevano quando assumevano placebo, mentre quelli che assumevano la reboxetina si mantenevano in buon equilibrio timico.
Effetti collaterali
Per quanto riguarda gli effetti collaterali, la reboxetina � risultata in genere ben tollerata (20,21).
Rispetto al placebo, � stata osservata una maggiore incidenza, in genere inferiore al 10%, di eventi avversi, quali vertigini, tachicardia, ipotensione arteriosa, ritardo minzionale, disturbi dell’erezione nei soggetti di sesso maschile, brividi e ipersudorazione, stipsi, xerostomia e disturbi del sonno. Tuttavia, questi ultimi 3 sintomi si verificavano in maniera significativamente inferiore rispetto all’imipramina. La tachicardia, invece, era superiore nei pazienti che assumevano reboxetina, rispetto a quelli che prendevano il composto triciclico, ma il rischio di effetti cardiovascolari, potenzialmente pericolosi nel caso di soggetti cardiopatici e di induzione di crisi convulsive � apparso inferiore con la reboxetina.
Rispetto alla fluoxetina, la reboxetina ha provocato meno effetti collaterali a carico dell’apparato gastro-intestinale.
Praticamente nullo il rischio suicidario.
Sintomi da sospension
I sintomi da brusca sospensione di reboxetina sono risultati minimi, rispetto sia all’imipramina che alla fluoxetina ed al placebo.
Interazioni farmacologiche
La reboxetina non presenta significative interazioni con il complesso citocromiale P450, se non trascurabili con i sottotipi 1A2, 2C9, 2D6, 2E1 e 3A4 (22,23).
Non � stata evidenziata nessuna azione sinergica con l’alcool.
Per riassumere, quindi:
– la reboxetina appare efficace nel trattamento della depressione maggiore, come confermato dalla riduzione dei punteggi all’HAM-D ed alla MADRS, scale comunemente utilizzate nella valutazione del quadro depressivo in studi clinici controllati sia a breve che a lungo termine.
– la latenza terapeutica � inferiore rispetto agli antidepressivi triciclici o serotoninergici, in genere intorno ai 10 giorni.
– gli effetti collaterali sono molto contenuti, data la bassa affinit� per i recettori ritenuti responsabili dell’insorgenza di questi, rendendo il composto molto ben tollerato (24).
In conclusione, l’armamentario terapeutico dello psichiatra si arricchisce di una nuova molecola che, pur derivando dalla notevole messe di dati relativi ad alterazioni del sistema noradrenergico nella patologia depressiva accumulati dalla ricerca psicofarmacologica negli ultimi 30 anni, rappresenta il culmine della “rivisitazione” in chiave moderna dell’ipotesi noradrenergica della depressione.
Figura 1.
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