Key words: Event-Related Potentials (ERPs) • P300 • PD • Topographical brain maps • Cognitive theories
Correspondence: Dr. Lisa Mosconi, c/o Dr. L. Rossi, via S. Niccolò 93, 50125 Firenze, Italy – Tel. +39 055 2491612 – 339 7623141 – Fax +39 055 2345326 – E-mail: lismosco@tin.it.
Introduzione
Da un punto di vista evolutivo, l’instaurarsi spontaneo e immediato di uno stato o situazione di “allerta”, allo stesso tempo fisiologica e comportamentale, è da considerarsi a tutti gli effetti un comportamento adattivo, mirato alla sopravvivenza dell’individuo (1) e che si realizza in modo intelligente e aperto all’esperienza. Secondo una prospettiva etologica, i moduli di comportamento e le reazioni affettive ad essi connesse sono interpretabili in termini di valore ancestrale per la sopravvivenza: le fobie rappresentano un esempio tipico di apprendimento evoluzionisticamente predisposto. Visti in questa luce, gli attacchi di panico cessano di costituire paure irrazionali e possono essere concepiti come l’esagerazione o la distorsione di una reazione istintiva a uno dei principali segni di aumentato pericolo (2). Modalità di pensiero distorte precederebbero comportamenti disadattivi poiché l’assetto cognitivo si irrigidisce in una organizzazione che non mostra plasticità al mutare delle stimolazioni ambientali e porta a vedere dei pericoli potenziali negli eventi esterni. I modelli cognitivi assumono che stimoli “legati al corpo” (body-related) siano processati in modo anormale e patologico da pazienti affetti da DAP e che questi meccanismi siano cruciali per lo sviluppo e il mantenimento della componente ansiosa. Su questo assunto si basa il modello del circolo vizioso di D.M. Clark (3), secondo il quale l’errata interpretazione delle sensazioni corporee porta il paziente a percepire qualsiasi sensazione come molto pericolosa e indicativa di un disastro immediato. L’insistente preoccupazione porta ad un’elaborazione pregiudicata delle informazioni provenienti dal corpo, a causa di un accentuato processo di focalizzazione verso contenuti angosciosi e l’ansia patologica – dolorosa e invalidante – può essere definita come una distorsione cognitiva della percezione dello stress (4).
Da un punto di vista biologico, Cohen e White (5), per primi, notarono delle anomalie metaboliche nei pazienti, con un consumo abnorme di O2 e un’eccessiva produzione di acido lattico durante esercizi muscolari. Inoltre, gli attacchi sono associati a iperventilazione, che sembra essere provocata da un aumento di CO2 nelle vie respiratorie (6). Il lattato e la CO2 sono i prodotti finali del metabolismo, rispettivamente, anaerobico e aerobico, ma questo non spiega come un loro accumulo possa provocare il panico. L’ipotesi patogenetica più accreditata è che la minaccia rappresentata dall’eccesso di queste sostanze eliciti un allarme innato per il soffocamento, un meccanismo ereditario (asfisiostato) che causa una sofferenza acuta e una vera e propria “fame d’aria”. Gli attacchi di panico potrebbero essere falsi allarmi in individui con un sistema di detezione sregolato e ipersensibile (7).
Scopo di questa ricerca era di testare le diverse teorie attraverso l’analisi dei Potenziali Evocati Evento-Correlati (ERPs) e, in particolare, della P300, un potenziale discriminativo, impiegato per studiare le funzioni attentive (8) (9) e quindi di studiare se nel DAP esista o meno una compromissione del processo di elaborazione degli stimoli.
Materiale e metodo
Campione
È stato esaminato un campione di 16 soggetti, suddivisi in due gruppi sovrapponibili per sesso e per età, costituiti da 8 soggetti di controllo e 8 pazienti affetti da DAP, secondo i criteri diagnostici del DSM-IV (10), in fase di stato, ossia liberi da trattamento farmacologico ed esenti da attacchi di panico da almeno sei mesi. In tutti i pazienti il DAP era l’unico disturbo neurologico e psichiatrico presente.
Strumenti di valutazione clinica
Quali scale di valutazione sono state utilizzati il Mobility Inventory for Agoraphobia (11), lo State-Trait Anxiety Inventory – Y (12) ed il Beck Depression Inventory (13).
Misure elettrofisiologiche
La P300 è stata ottenuta con un paradigma “oddball” acustico di discriminazione tra due differenti classi di stimoli (toni: durata di 50 ms e intensità di 60 dB SPL), distinti in target (2000 Hz, p = ,20) e frequenti (1000 Hz, p = ,80). Gli stimoli erano erogati binauralmente in sequenza irregolare e imprevedibile e i partecipanti sono stati istruiti a contare mentalmente gli stimoli rari, dei quali dovevano riferire il numero al completamento di ognuna di 4 serie di stimolazioni. La seduta sperimentale è stata articolata in due prove distinte, in base alla modalità di presentazione degli stimoli. Sono state utilizzate una modalità “standard” (intervallo interstimolo, ISI = 1 sec) e una modalità “fast” (ISI = 500 msec). Per le registrazioni elettrofisiologiche sono stati utilizzati 23 elettrodi Ag/AgCl, posizionati sullo scalpo secondo la convenzione 10-20 internazionale. È stato monitorato l’EOG orizzontale e verticale. La terra è stata presa in posizione frontale; gli elettrodi di riferimento (M1/M2) su entrambe le mastoidi e cortocircuitati insieme. Le resistenze interelettrodiche sono state ridotte a 5 kΩ per tutti gli elettrodi. Il segnale è stato amplificato e digitalizzato da un amplificatore Neuroscan. La banda-passante era compresa tra 0,1 Hz e 30 Hz.
L’EEG è stato suddiviso in epoche, comprese tra -200 e +800 msec nella modalità standard e tra -100 e +400 msec nella modalità fast. Il segnale rilevato nei 200 msec (modalità standard) e nei 100 msec (modalità fast) pre-stimolo è servito a ottenere la linea di base. È stata quindi estratta la media dell’attività evocata mediante averaging, suddividendo gli ERPs in base al tipo di stimolo generatore. Sono state successivamente ottenute le Grandi Medie di attività evocata e di propagazione topografica di entrambi i gruppi, di controllo e DAP. Sono stati analizzati i potenziali N1, P2, N2 e P300 dagli elettrodi Fz, Cz, Pz, T3, T4. Per tutte le componenti sono state analizzate le latenze (al picco) e le ampiezze (picco-linea di base). I potenziali elettrici provenienti da tutti e 23 gli elettrodi sono stati utilizzati per costruire le mappe topografiche di attività evocata.
Per lo studio dei dati relativi alla valutazione clinica e alle misure comportamentali è stata utilizzata l’Analisi della Varianza Univariata (ANOVA). Per lo studio dei dati relativi alle misure elettrofisiologiche, dopo aver verificato l’esistenza di una correlazione attraverso il coefficiente r di Bravais-Pearson (due-code), è stata eseguita l’Analisi della Varianza Multivariata (MANOVA).
Risultati
Analisi dei dati relativi alla valutazione clinica
Nei test clinici i pazienti hanno ottenuto punteggi significativamente superiori a quelli del gruppo di controllo, nella scala MIA (F = 20,2, df = 1,14, p < 0,05), nella scala per la depressione (F = 18,2, df = 1,14, p < 0,05) e per i tratti ansiosi (F = 22,1, df = 1,14, p < 0,05).
Analisi dei dati relativi alle misure comportamentali
Non sono emerse differenze statisticamente significative nell’accuratezza di rilevazione degli stimoli target: entrambi i gruppi hanno riportato correttamente il numero di target presentati, sia nella modalità standard (F = 0,12, df = 1,14, ns) che nella modalità fast (F = 0,94, df = 1,14, ns).
Analisi delle misure elettrofisiologiche
Sono emerse differenze significative nei test degli effetti fra soggetti: con entrambe le modalità di stimolazione la latenza della P300 del gruppo DAP risulta sistematicamente ridotta in Cz (standard: F = 22,3, df = 1,14, p < 0,01; fast: F = 11,2, df = 1, 14, p < 0,01), Fz (F = 29,6, df = 1,14, p < 0,01; fast: F = 9,28, df = 1, 14, p < 0,01), Pz (F = 37,3, df = 1,14, p < 0,01; fast: F = 15,2, df = 1, 14, p <,01) e T4 (F = 23,7, df = 1,14, p < 0,01; fast: F = 32,6, df = 1, 14, p < ,01). L’ampiezza della P300 del gruppo DAP è risultata significativamente ridotta in Pz in entrambe le condizioni, standard (F = 18,4, df = 1,14, p < 0,001) e fast (F = 4,39, p < ,05). I dati relativi alle misurazioni sono riportati in Tabella I. Dalle Grandi Medie di attività evocata si può osservare la distinzione della P300 del gruppo di controllo nelle due subcomponenti P3a (frontale, più precoce e di breve durata) e P3b (parietale, di maggiore ampiezza e con il picco leggermente più tardivo). Nel gruppo DAP questa suddivisione sembra andare in senso contrario: le mappe istantanee di attività evocata rilevano una P300 interamente frontale in ogni momento della sua evoluzione temporale. Il confronto tra le mappe topografiche di attività evocata ha permesso di rilevare differenze tra gruppi nella propagazione del potenziale elettrico in funzione del tempo (Fig. 1). Le mappe del gruppo DAP evidenziano sia la comparsa precoce della P300 che una sua frontalizzazione. La P300 si sviluppa infatti principalmente nelle regioni frontali, dove permane senza diffondere ad altre aree.
Discussione
I pazienti risultano avere una normale accuratezza di risposta nel compito di rilevazione degli stimoli target, pertanto la perdita di adattamento comportamentale di questi soggetti non sembra dipendere da una compromissione del sistema di detezione e discriminazione dei segnali. Inoltre, i pazienti hanno dichiarato di preferire la prova di tipo fast, anche se essa introduce un parametro di modesto stress. Si potrebbe pensare che più questi soggetti sono “messi in crisi” e più reagiscono velocemente, forse a causa dell’ansia anticipatoria che li costringe in uno stato di allarme semi-permanente. Probabilmente i DAP preferiscono compiti che richiedono tempi di elaborazione più brevi perché una cadenza rapida di stimolazione potrebbe ridurre l’ansia dei tempi di attesa. La riduzione di latenza della P300 rilevata nei DAP potrebbe dunque essere dovuta ad un livello di vigilanza più elevato e quindi ad uno stato di allerta eccessivo e permanente.
Dal confronto tra le mappe topografiche è emerso che l’evoluzione temporale della P300 differisce nei due gruppi. Infatti, mentre nel gruppo di controllo la P300 ha sede inizialmente nelle aree parietali e solo tardivamente evolve in una negatività diffusa, nel gruppo DAP la P300 origina nelle aree fronto-temporali e resta localizzata in tali sedi senza diffondere ad altre regioni (14). La grande P300 frontale che ne risulta suggerisce che il DAP si caratterizzi per una anormale rappresentazione della P3a. La comune interpretazione data alla P3a è che essa rifletta lo slittamento dell’attenzione verso stimoli significativi (15) (16), pur non essendo collegata al significato dello stimolo: si ritiene che la P3a segnali quei processi associati al riorientamento dell’attenzione, mirati ad occuparsi di qualsiasi cambiamento fisico nell’ambiente sensoriale. Non richiede perciò attenzione “attiva”, nel senso che indica un automatico orientarsi dell’attenzione su un qualunque cambiamento nel back-ground sensoriale (17)-(20). Questo sembrerebbe ulteriormente confermare l’ipotesi che nei soggetti con DAP vi sia un aumento di vigilanza aspecifico, stimolato da una focalizzazione inconscia verso qualsiasi tipo di stimolazione. La frontalizzazione della P300 è una caratteristica dell’attività evocata emessa in reazione a segnali nuovi ma irrilevanti, mentre nel gruppo DAP questo fenomeno avviene in risposta agli stimoli target. Ciò potrebbe riflettere un’incapacità di filtrare in maniera efficace le informazioni in base alla loro novità nel campo di stimolazione.
I dati di questa ricerca forniscono prove a favore delle teorie cognitive che ipotizzano nel DAP l’esistenza di una compromissione del sistema di filtraggio, sregolato e ipersensibile (6) (7). Questo potrebbe determinare la sistematica riduzione di latenza del potenziale cognitivo P300, che può essere considerato il correlato elettrofisiologico della iper-reattività dei pazienti. D’altra parte, non sembrano emergere prove a favore della teoria di Clark (3), secondo la quale l’insistente focalizzazione sui segnali provenienti dall’interno del proprio corpo ridurrebbe drasticamente le risorse disponibili ad interagire con l’esterno. Se così fosse, sarebbe dovuta emergere una riduzione di ampiezza della P300, dato che questo parametro riflette la quantità di risorse attentive dislocate sullo stimolo-bersaglio. D’altra parte, i dati sono in accordo con l’assunto che, nel caso di una grande quantità di stimoli da discriminare, il sistema di filtraggio vada in sovraccarico, determinando il crollo emotivo del paziente. Tuttavia, questo fenomeno non sembra dipendere da una riduzione della disponibilità attentiva, quanto, piuttosto, da una focalizzazione immediata ed inconsapevole verso tutti gli stimoli in ingresso, riflessa nella frontalizzazione della P300 (P3a).
Ringraziamenti
Questa ricerca ha ricevuto il supporto finanziario del Dipartimento di Psicologia e del Dipartimento di Scienze Neurologiche e Psichiatriche, Università di Firenze, Italia.
Gli autori ringraziano il Dr. Riccardo Luccio per la preziosa collaborazione.
Fig. 1. Mappe topografiche di propagazione del potenziale elettrico corrispondenti ad un tempo di latenza di 300 e 340 msec: confronto tra gruppo di controllo (N = 8) e gruppo DAP (N = 8) nella modalità fast (ISI = 500 msec). La scala di colorazione delle mappe in funzione del valore di ampiezza degli ERPs è riportata nel lato sinistro della figura. Al lato destro delle scansioni è riportato il tempo di latenza corrispondente. Grand-averaged topographical brain maps obtained at a latency of 300 msec and 340 msec, from the control group (N = 8) and the PD group (N = 8), during the fast modality condition (ISI = 500 msec). Voltage values are shown on the left side and latency values on the right side of the figure.
Tab. I. Ampiezza e latenza media della P300 in risposta a stimoli target, rilevate dagli elettrodi Fz, Cz, Pz, T3 e T4. Gruppo di controllo, N = 8; Gruppo DAP, N = 8; sono riportate le medie e le deviazioni standard a fianco tra parentesi. Mean Amplitude and Latency of P300 ERP at Fz, Cz, Pz, T3, and T4 to Target Tones. Controls, N = 8; PD patients, N = 8; values are mean (SD).
| Amplitude (mV) | ||||||
| Standard condition | Group | Fz | Cz | Pz | T3 | T4 |
| Control | 4,5 (2,2) | 4,8 (1,3) | 7,4 (2,1) | 4,5 (1,6) | 3,9 (0,9) | |
| PD | 5,7 (2,2) | 5,6 (2,9) | 5,1 (1,9) | 3,1 (1,6) | 3,8 (1,1) | |
| Fast condition | ||||||
| Control | 4,3 (2,6) | 5,6 (2,6) | 5,4 (2,5) | 3,2 (1,1) | 3,5 (1,8) | |
| PD | 4,1 (0,9) | 5,1 (2,4) | 3,7 (1,1) | 2,6 (1,4) | 4,1 (0,9) | |
| Latency (msec) | ||||||
| Standard condition | Group | Fz | Cz | Pz | T3 | T4 |
| Control | 343 (15) | 344 (16) | 356 (12) | 371 (71) | 357 (34) | |
| PD | 307 (14) | 307 (19) | 308 (23) | 326 (53) | 314 (16) | |
| Fast condition | ||||||
| Control | 334 (26) | 331 (25) | 340 (20) | 340 (27) | 345 (16) | |
| PD | 302 (10) | 302 (10) | 309 (11) | 327 (14) | 312 (14) | |
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