Key words: Possible role s1 receptors in schizophrenia
Correspondence: Prof. Gianpaolo Pierri, Direttore della Scuola di Specializzazione in Psichiatria, Dipartimento di Scienze Neurologiche e Psichiatriche, Clinica Psichiatrica, Policlinico, p.zza Giulio Cesare 11, 70124 Bari, Italy – Tel. 080 5478545; Fax 080 5478549 – E-mail: g.pierri@psichiat.uniba.it
Le conoscenze attuali di psicofarmacologia evidenziano sempre di più che il ruolo dei moderni antipsicotici si gioca sui recettori dopaminergici, istaminergici, adrenergici e infine, per quelli atipici, su recettori serotoninergici.
Poco invece si conosce sui recettori sigma1 endorfinici, che sembrano correlati a disforia e allucinazioni (1).
Recenti studi su cervelli murini hanno dato importanti informazioni sulla possibile interazione dei sigma1 recettori con quelli dopaminergici e dell’azione dell’aloperidolo sui recettori endorfinici (2) (3).
Quello che manca attualmente è, però, un’interpretazione complessiva e integrata di tali studi, nonché un modello interpretativo dei rapporti tra sistemi recettoriali su indicati.
L’elaborazione interpretativa è da riferire certamente al cervello murino, ma non è da escludere che meccanismi simili siano presenti in quello umano.
Va rilevato inoltre che l’odierna terapia farmacologica della schizofrenia si basa sull’uso di antipsicotici bloccanti i recettori D2 o per gli atipici i 5HT (4).
La precisazione, quindi, delle possibili interazioni con i recettori D2 è di notevole importanza per la psichiatria, in quanto può favorire l’individuazione di una terapia più efficace.
Obiettivi
Gli obiettivi del presente lavoro sono quelli di fornire un’interpretazione complessiva e integrata dei dati rilevati nelle pubblicazioni prese in esame e, inoltre, di elaborare un modello interpretativo delle possibili interazioni tra recettori nei cervelli murini.
Ulteriore scopo è quello di proporre un’ipotesi funzionale, da verificare sul cervello umano, che chiarisca meglio il suo complesso funzionamento e fornisca importanti informazioni sulle sue disfunzioni.
Certo il cervello umano e quello del topo sono totalmente diversi, ma ciò non esclude che possano sussistere delle similitudini.
Metodo
Il metodo da noi utilizzato si basa sull’analisi di 13 studi preclinici effettuati su topi, condotti secondo diverse modalità, a volte integrate (Tab I).
Di questi, cinque sono stati effettuati su topi in vivo utilizzando la PET e un radiotracciante: l’11C-(1dimetossifeniletil)-4-(3-fenilpropil) piperazina ([11C]SA4503) (2) (3) (5), il 3-(4-clorbenzil 8 [11C]metossi-1,2,3,4-tetraidromeno[3,4-C]piridin-5-1 (6) e infine l’SA6298 (1-(3,4-dimetossifeniletil)-4-[3-(3,4diclorofenil)propil]piperazina). Tali radiotraccianti sono agonisti selettivi dei sigma1 recettori e sono stati somministrati per via intraperitoneale (3) (5).
Nei 5 studi prima citati, dopo le somministrazioni è stata valutata la presenza dei ligandi selettivi dei sigma1 recettori, tramite somministrazioni successive di sostanze diverse o uguali (5) e valutazioni susseguenti con la PET.
Si fa presente che l’IC(50) dell’SA4503 per i recettori D2 è di 470 nM pari a 1/25 dell’affinità della raclopride per gli stessi recettori (2).
La raclopride invece ha un IC(50) pari a 11.800 nM per i recettori sigma1 (2) (Tab. II).
Ciò significa che l’affinità per i D2 recettori è maggiore per la raclopride che per l’[11C]SA4503, quindi tale ligando si fisserà maggiormente ai sigma1 recettori che ai D2 evidenziando quindi che tale radiotracciante è efficace per individuare alla PET i sigma1 recettori (5).
Sei sono stati effettuati su topi in vivo somministrando anche altre sostanze, quali la raclopride, l’aloperidolo, la fenciclidina e un antagonista del NMDA recettore: il CGP37849 tutti per via intraperitoneale (2) (3) (5) (7)-(9).
Uno è stato effettuato in vivo somministrando l’SA4503 in cronico per 21 giorni, ed è stato rilevato successivamente il numero e l’attività dei neuroni dopaminergici nel nucleo Ventrale Tegmentale Anteriore (VTA) (3) (8).
Lo stesso ligando inoltre, è stato somministrato ai topi ed è stato rilevato che l’SA4503 favorisce l’effetto della clonidina e dell’efedrina determinando un aumento dell’attività di esplorazione dei ratti e che è capace di contrastare i danni indotti dalla dizolcipina sulla working memory (9).
In uno è stata somministrata fenciclidina (PCP), 1 mg/kg i.p. ed è stato valutato il tempo di apprendimento dei topi per individuare l’acqua in un’open-field environment test (10).
Poi è stato valutato un altro s1 ligando l’MS 377 (11) (1-(4-clorfenil)-3-[4-(2-metossietil)piperazina-1-]metil-2-pirrolidinone L-tartato], su culture di cellule neuronali di topo e misurando la corrente con la tecnica del Patch clamp nella regione VTA ed è stato valutato l’effetto di potenziamento dell’MS 377 per l’aloperidolo e sultopride in un test che valutava il comportamento di arrampicamento dei topi (12).
Risultati
I sigma recettori come riporta Katzung B.G. sembrano essere correlati a effetti disforici e allucinogeni (1).
Dall’analisi condotta sui 13 studi, noi riteniamo che i recettori sigma svolgano un qualche ruolo nella schizofrenia, visto che anche questa è caratterizzata da allucinazioni e da una coartazione affettiva.
Negli studi presi in esame la co-iniezione in topi di SA4503 e aloperidolo ha determinato una riduzione di captazione del radiotracciante [11C]SA4503 alla PET del 60-70% (5).
È stato inoltre dimostrato che la somministrazione di SA4503 (1 mg/kg) nei topi determina in cronico (dopo somministrazione per 21 giorni) un incremento nel numero e nell’attività dei neuroni dopaminergici della porzione Ventrale Tegmentale Anteriore (VTA) (3).
Quest’ultimo studio è stato effettuato con tecniche in vivo elettrofisiologiche (3).
Inoltre è stato riscontrato che la somministrazione di SA4503 determina una minore captazione alla PET di [11C]raclopride, ma non il contrario (2).
Infine lo stesso ligando SA4503 dei sigma1 recettori è responsabile di ridurre la catalessia nei topi se somministrato con un antagonista del NMDA recettore: il CGP37849 (6).
Inoltre la somministrazione di SA4503, capace di per sé di spiazzare alcuni ligandi s1 (12), e della pentazocina (s1 agonisti) o della D-cycloserina (un’agonista del sito legante della glycina) è in grado di annullare gli effetti sull’apprendimento indotti dalla PCP (9).
Gli antagonisti dei s1 recettori (N,N dipropil-2-(4-metossi-3-(2-feniletossi) fenil) etilammina) (NE-100) annullano gli effetti migliorativi dopo somministrazione di PCP (9).
Inoltre lo stesso SA4503 migliora i danni sull’apprendimento indotti dalla dizolcipina (un non competitivo antagonista dell’NMDA recettore) (9) e favorisce l’effetto della clonidina ed efedrina (ligandi a1 adrenergici post-sinaptici).
L’MS 377 è capace di potenziare l’effetto dell’aloperidolo e sultopride, contrastando gli effetti dell’apomorfina nei ratti (11).
Inoltre la somministrazione dello stesso ligando inibisce il picco di corrente indotto tramite l’NMDA recettore nella regione VTA (10).
Discussione
Tali risultati finora analizzati fanno ipotizzare che il recettore sigma svolga un ruolo di modulatore nella risposta di altri recettori quali i D2, l’NMDA e i recettori per il glutammato (2) (3) (6) (8) (9).
Infatti se la somministrazione di SA4503 determina una minore captazione alla PET di raclopride, ciò significa: che l’ eccesso di SA4503 modifica l’ affinità dei D2 per la raclopride o che l’ SA4503 favorisce la liberazione di Dopamina endogena che compete per il legame con i D2 con la raclopride (2).
A sostegno di quest’ultima ipotesi c’è il dato, che la somministrazione di SA 4503 in cronico determina un incremento nel numero e nell’attività dei neuroni dopaminergici della porzione VTA (3).
Questa azione può essere spiegata o per azione diretta dell’SA4503 sui D2 o mediante un’azione sui s1 recettori.
Infatti anche questi recettori legano l’SA4503 anche dopo somministrazione di aloperidolo che spiazza l’SA4503 dai D2 recettori (5).
Lo stesso SA4503 e in particolare i ligandi s1 sono inoltre responsabili di modulare i recettori a1 adrenergici come rilevato dagli esperimenti con clonidina (13).
Inoltre la riduzione della catalessia nei ratti dopo somministrazione di SA4503 e di CGP37849 o DTG, indica che sussiste una modulazione anche del NMDA da parte dei s1/2 recettori (6). In particolare la loro stimolazione migliorerebbe la funzionalità della via glutamatergica (6), come anche dimostrato dagli esperimenti con MS 377.
Nell’uomo è possibile che ci siano gli stessi meccanismi di comodulazione presenti nei ratti e che nella schizofrenia non siano solo coinvolti i recettori D2e 5HT, ma anche gli NMDA e i s1/2 recettori.
Questo implicherebbe che la moderna terapia farmacologia antipsicotica agisce solo su alcuni sistemi recettoriali e non su altri (Fig. 1).
| Studi presi in esame | Risultati degli studi |
| Ishiwata K, Kobayashi T, et al. Nuclear Medicine Biology 2001;Oct28(7):787-92 |  raclopride se si somministra SA4503 |
| [11C]Raclopride binding was reduced in vivo by sigma(1) receptor ligand SA4503 in the mouse brain, while [11C]SA4503 binding was not by raclopride. | |
| Kawamura K, Ishiwata K, Shimada Y, et al. Annual Nuclear Medicine 2000Aug;14(4):285-92 | efficacia dell�SA4503 nel legare i s1 recettori |
| Preclinical evaluation of [11C]SA4503: radiation dosimetry, in vivo selectivity and PET immaging of sigma1 receptors in the brain. | |
| Minabe Y, Matsuno K., Ashby CR. Jr. Synapse 1999 Aug;33(2):129-40 | La somministrazione per 21 giorni di SA4503 altera il numero e l�attività dei neuroni dell�area VTA. |
| Acute and chronic administration of the selective sigma1 receptor agonist SA4503 significantly alters the activity of midbrain dopamine neurons in rats: An in vivo electrophysiological study. | |
| Skuza G. Pol. J. Pharmacology 2000Jul-aug;52(4):313-6 | La somministrazione contemporanea dell�SA4503 e del CGP 37849 o del DTG induce la riduzione della catalessia nei topi. |
| Combined treatment with NMDA antagonist, CGP 37849, and sigma receptor agonists, SA4503 or DTG,decreases the neuroleptic- Induced catalepsy in rats. | |
| Noda A, Noda Y,Kamel H, et al. Neuropsychopharmacology2001Apr;24(4):451-60 | L�SA4503 migliora l�apprendimento nei topi trattati con PCP. |
| Phencyclidine impairs latent learning in mice: Interaction between glutamatergic systems and sigma(1) receptors. | |
| Kawamura K, Ishiwata K, Tajima H, Ishii S, Shimada Y, Matsuno K, Homma Y, Senda M. Nucl Med. Biol. 1999Nov;26(8):915-22 | La somministrazione di SA6298 o SA4503 determina una riduzione di captazione di [11c]SA6298 alla PET nel cervello murino. La sua distribuzione fu del 20% a livello celebrale e non fu ridotta dalla somministrazione di aloperidolo, NE100 e pentazocina. |
| Synthhesis and in vivo evaluation of [11c]SA6298 as a PET sigma(1) receptor ligand. | |
| Ishihara K, Sasa M. Nihon Shinkei Seshin Yakurigaki Zasshi 2002Feb;22(1):23-30 | Il sistema sigmanergico modula la via glutammanergica, tramite l�NMDA. |
| Modulation of Neuronal activities in the central Nervous System. | |
| Zhang MR, Haradahira T, Maeda J, Okauchi T, Kawabe K, Kida T, Obayashi S, Suzuki K,Suhara T. Nucl. Med. Biol. 2002 May; 29(4):469-76. | Il radiotracciante preso in esame oltre ad essere un D(4) antagonista si è dimostrato capace di legare i s1 recettori alla PET, e la somministrazione di pentazocina ne riduce la captazione celebrale. |
| Synthesis and evaluation of 3-(4-chlorbenzyl [11c]methoxy-1,2,3,4-Tetrahydrochomeno[3,4-c]pyridin-5-one: a PET tracer for imaging sigma(1) receptors. | |
| Skuza G., Kalasiewicz W. Pol. J Pharmacol 2001Sep-Oct; 53(5):547-50 | La somministrazione di SA4503 favorisce l�effetto della clonidina e della fenilefrina (rilevata dall�aumento dell�attività di iperesplorazione dei ratti). |
| Repeated treatment with SA4503, a selective sigma 1 receptor agonist, Up-regulates alpha-adrenergic system a behavioural study. | |
| Yamazaki Y, Ishioka M, Matsubayashi H, Amano T, Sasa M. Psychopharmacology(Berl)2002 Apr,161(1):64-9 | L�MS 377 ligando inibisce la trasmissione glutammanergica mediata dall�NMDA. |
| Inhibition by sigma receptor ligand, MS-377, of N-methyl-D-aspartate-Induced currents in dopamine neurons of the rat ventral tegmental area. | |
| Karasawa J, Yamamato H, Yamamato T, Sagi N, Harikani K, Sora I. Life Sci 2002 Feb.22;70(14):1631-42 | L�MS-377 modula l�NMDA e questo è responsabile della sua attività antipsicotica. |
| MS-377,a selective sigma receptor ligand, indirectly blocks the action of PCP in the N-methyl-D-aspartate receptor ion-channel complex in primary cultured rat neuronal cel. | |
| Karasawa J, Takahashi S, Takagi K, Harikomi K. Pharmacol Biochem. Behav 2002, OCT; 73(3): 505-10. | L�MS 377 potenzia l�effetto dell�aloperidolo e sultopride negli effetti indotti dalla apomorfina sull�alterazione del comportamento di arrampicamento dei topi. |
| Effects of sigma(1) receptor ligand MS-377 on D(2) antagonists-Induced behaviors. | |
| Zou LB, Yamada K, Nabeshima T. Eur J Pharmacol 1998Aug14;355(1):1-10 | L�SA4503 migliorò il danno sulla working-memory indotto dalla dizocilpina un�antagonista dell�NMDA. |
| Sigma receptor ligands SKF 10,047 and SA4503 improve dizolcipine – induced spatial memory deficits in rats. |
|
Affinità per Sigma1 dell�SA4503 |
470 nM |
|
Affinità per D2 della Raclopride |
11800 nM |
Fig. 1. Modello funzionale dei sistemi recettoriali murini
1 Katzung B. G. Farmacologia Generale e Clinica;Piccin 1997 Padova: 494-511
2 Ishiwata K, Kobayashi T, Kawamura K, Matsuno K, Senda M. [11C]Raclopride binding was reduced in vivo by sigma(1) receptor ligand SA4503 in the mouse brain, while [11C]SA4503 binding was not by raclopride: Nuclear Medicine Biology 2001 OCT;28(7):787-92.
3 Minabe Y, Matsuno K, Ashby CR Jr; Acute and chronic administration of the selective sigma1 receptor agonist SA4503 significantly alters the activity of midbrain dopamine neurons in rats:An in vivo electrophysiological study:Synapse 1999 Aug;33(2):129-40.
4 Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Goodman A;Le basi farmacologiche della terapia;ed. MacGraw Hill Milano:519-539.
5 Kawamura K, Ishiwata K, Shimada Y, Kimura Y, Kobayashi T, Mat K, Homma Y, Senda M. Preclinical evalutation of [11C]SA4503:radiation dosimetry, in vivo selectivity and PET imaging of sigma1 receptors in the cat brain.:Ann. Nucl. Med 2000 Aug;14(4):285-92.
6 Zhang MR, Haradahira T, Maeda J, Okauchi T, Kawabe K, Kida T, Obayashi S, Suzuki K, Suhara T. Nucl. Med. Biol. 2002 May; 29(4):469-76. Synthesis and evaluation of 3-(4-chlorbenzyl [11c]methoxy-1, 2, 3, 4- Tetrahydrochomeno[3, 4-c]pyridin-5-one: a PET tracer for imaging sigma(1) receptors.
7 Skuza G. Combined treatment with NMDA antagonist, CGP 37849, and sigma receptor agonists, SA4503 or DTG, decreases the neuroleptic-induced catalepsy in rats: Pol. J. Pharmacology 2000 Jul-Aug;52(4):313-6.
8 Ukai M, Maeda H, Nanya Y, Kameyama T, Matsuno K. Beneficial effects of acute and repeated admnistration receptor agonists on behavioural despair in mice expect suspension. Pharmacol Biochem Behav 1998;61:247-52.
9 Zou LB, Yamada K, Nabeshima T. Sigma receptor ligands(+)-SKF 10, 047 and SA 4503 improve dizocilpine-induced spatial memory deficts in rats. Eur J Pharmacol 1998;355:1-10.
10 Noda A, Noda Y, Kamei H, Ichihara K, Mamiya T, Nagai T, et al. Phencyclidine impairs latent learning in mice: interaction between glutamatergic systems and sigma1 receptors. Neuropsychopharmacology 2001;24:451-60.
11 Yamazaki Y, Ishioka M, Matsubayashi H, Amano T, Sasa M. Inhibition by sigma receptor ligand, MS-377, of N-methyl-D-aspartate-induced currents in dopamine neurons of the rat ventral tegmental area. Psychopharmacology (Berl) 2002;161:64-9.
12 Karasawa J, Takahashi S, Takagi K, Horikomi K. Effects of sigma1 receptor ligand MS-377 of D(2) antagonists-induced behaviors. Pharmacol Biochem Behav 2002;73:505-10
13 Kawamura K, Ishiwata K, Tajima H, Ishii S, Shimada Y, Matsuno K, et al. Synthesis and in vivo evaluation of [11C]SA6298 as a PET sigma1 receptor ligand. Nucl Med Biol 1999;26:915-22
14 Skuza G, Kolasiewicz W. Repeated treatment with SA4503, a selective sigma1 receptor agonist, up-regulates alpha-adrenergic system. A behavioural study.Pol J Pharmacol 2001;53.
15 Karasawa J, Yamamoto H, Yamamoto T, Sagi N, Horikomi K, Sora I. MS-377, a selective sigma receptor ligand, indirectly blocks the action of PCP in the N-methyl-D-aspartate receptor ion-channel complex in primary cultured rat neuronal cel. Life Sci 2002;70:1631-42