Nutrizione e cervello: nutrienti strategici, stress ossidativo e disturbi neuropsichiatrici

P. Castrogiovanni, A. Mantovani, I. Soreca, M. Cocchi*

Dipartimento di Neuroscienze, sezione di Psichiatria, Universit� di Siena; * Scottish Agricultural College, Glasgow

Key words: Oxidative stress • Omega-3 • Membrane balance • Psychiatric disorders

Correspondence: Prof. Paolo Castrogiovanni, Dipartimento di Neuroscienze, Sezione di Psichiatria, Policlinico �Le Scotte�, viale Bracci 1, 53100 Siena, Italy

Introduzione

Lo stress ossidativo da radicali liberi � uno dei fattori che contribuiscono ad accelerare il normale processo di invecchiamento ed intervengono nella patogenesi di molte patologie degenerative legate all’et�. Lo stress e l’adattamento richiedono numerosi aggiustamenti omeostatici che coinvolgono ormoni, neurotrasmettitori, sostanze ossidanti ed altri mediatori. Uno squilibrio dei delicati meccanismi omeostatici pu� aumentare la produzione di sostanze ossidanti e produrre danno ossidativo alle biomolecole. Questo danno si aggiunge al carico ossidante associato al normale metabolismo aerobico, che di per s� genera radicali liberi, causa un accumulo di danno ossidativo nei mitocondri e contribuisce ad accelerare il normale processo di invecchiamento (1) (2). Tale processo sembra essere molto importante nella patogenesi di vari disturbi neurologici e psichiatrici, come la malattia di Alzheimer e le Demenze in generale, il morbo di Parkinson, la Sclerosi Laterale Amiotrofica, la Schizofrenia e i Disturbi dell’Umore.

Lo stress ossidativo � una condizione di disequilibrio fra processi ossidativi e sistemi di difesa antiossidanti, che generalmente si verifica o per un aumento della produzione di radicali liberi, o per un deficit dei sistemi di difesa, oppure per un’associazione di entrambe le condizioni. I radicali liberi sono specie chimiche altamente reattive per la presenza di elettroni spaiati e sono normalmente generati durante i processi del metabolismo aerobico (catena mitocondriale del trasporto degli elettroni, ossidazioni NADH-dipendenti, autossidazione di catene di acidi grassi polinsaturi e delle catecolamine).

I sistemi antiossidanti deputati alla detossificazione dai radicali liberi sono essenzialmente di due tipi: enzimatici e non enzimatici. I sistemi enzimatici includono la superossido dismutasi (SOD), la catalasi (CAT) e la glutatione perossidasi (GSH-Px). Fra i sistemi non enzimatici, le molecole pi� importanti sono il glutatione, l’alpha-tocoferolo (vitamina E), l’acido ascorbico (vitamina C) ed il beta-carotene. L’alterazione dell’attivit� o la carenza di uno di questi, senza variazioni compensatorie degli altri, pu� rendere le membrane cellulari vulnerabili al danno da radicali liberi. Il danno indotto esita nella perossidazione delle membrane lipidiche, che ne rende instabili la struttura, la fluidit�, la permeabilit� ed altera la trasduzione del segnale, determinando alterazioni recettoriali e del DNA mitocondriale e nucleare. Il cervello, ricco di acidi grassi polinsaturi (PUFA), non ha praticamente turn-over cellulare ed � dunque particolarmente sensibile al danno mediato dai radicali liberi. Tale danno esita in ultima analisi nella morte cellulare per necrosi, o per apoptosi.

Stress ossidativo e schizofrenia

Ad oggi ci sono sempre pi� evidenze che esiste una anormalit� generalizzata di membrana alla base della schizofrenia; evidenze convergenti che provengono da differenti studi come quelli spettroscopici in RMN, quelli che evidenziano alterazioni nei processi di trasporto di membrana, studi sul profilo lipidico di preparati membranacei di piastrine e globuli rossi, altri condotti in vivo sulla composizione in acidi grassi delle membrane neuronali, studi di biopsie di tessuti muscolari, studi sulla fosfolipasi A ₂(PLA2), sulla sintesi delle prostaglandine, studi sulla perossidazione dei lipidi di membrana e sugli enzimi antiossidanti, studi sulla crescita e morfologia cellulare, studi sul trasporto cellulare, sui livelli di poliamine in culture cellulari e sul diminuito metabolismo del glucosio nei fibroblasti degli schizofrenici. Tutti questi studi implicano una patologia di membrana nella schizofrenia.

Le dinamiche anormali di membrana possono causare vari difetti nella funzione cellulare interessando il trasporto ionico, l’attivit� della adenilciclasi ormono-stimolata ed il legame farmacologico e neurotrasmettitoriale (3)^–(19). Considerando che approssimativamente il 20% del tessuto cerebrale, in peso, consiste di acidi grassi polinsaturi, in particolare l’acido arachidonico (AA) e l’acido docosaesaenoico (DHA), solo modesti cambiamenti nel livello di tali acidi grassi o nel loro relativo rapporto con i fosfolipidi, il colesterolo e gli esteri colesterilici possono avere effetti molto marcati sulle propriet� delle membrane. Il legame delle proteine, quindi le strutture terziarie e quaternarie dei recettori, dipendono essenzialmente dai parametri elettrici e di fluidit� che a loro volta sono influenzati dai lipidi di membrana tanto da far apparire chiaro il legame tra le strutture recettoriali e la composizione lipidica neuronale (20).

Particolare enfasi � stata data al fatto che una alterata disponibilit� degli acidi grassi essenziali nel mantenere la neuroarchitettura ed il funzionamento fisiologico neuronale condurrebbe ad una alterazione nel funzionamento del recettore NMDA. L’AA � il maggiore secondo messaggero correlato ai recettori NMDA, per cui una variazione nella disponibilit� degli acidi grassi essenziali, e dell’AA in particolare, avrebbero un’importante influenza sul funzionamento dei recettori NMDA (21)^–(23). Ma l’alterazione della composizione lipidica neuronale produrrebbe cambiamenti in molti altri sistemi neurotrasmettitoriali (serotonina, dopamina, noradrenalina, oppioidi) cos� da dare una spiegazione unitaria alle anormalit� multiple del sistema neurotrasmettitoriale ritrovate nella schizofrenia ed in altri disturbi psichiatrici (24)^–(27).

I radicali liberi possono causare un danno perossidativo dei lipidi. Gli acidi grassi polinsaturi, che sono i maggiori costituenti dei fosfolipidi di membrana, sono altamente suscettibili all’insulto dei radicali liberi ed all’autossidazione tanto da formare perossiradicali e composti intermedi. L’esistenza di perossiradicali all’interno delle membrane cellulari determina una instabilit� di membrana, alterandone la fluidit� e la permeabilit� ed interferendo sui meccanismi di trasduzione del segnale. Gli idroperossidi possono ulteriormente decomporsi in altre specie tossiche (aldeidi, compresa la malonildialdeide) che possono danneggiare le cellule adiacenti, gli enzimi ed i recettori legati alle membrane, causare cross-linking tra i vari tipi di molecole e determinare rotture di membrana, citotossicit�, mutagenicit� e cambiamenti enzimatici (28). Le aldeidi possono reagire con i lipidi e le proteine tanto da formare le lipofuscine che si accumulano nelle cellule neuronali. L’encefalo, che � particolarmente ricco in acidi grassi essenziali polinsaturi e non ha turnover cellulare, � particolarmente vulnerabile al danno mediato dai radicali liberi, con conseguenze fisiologiche e patologiche (29) (30).

Numerosi studi che hanno valutano i livelli di acidi grassi esterificati (EFA) nei differenti tessuti dei pazienti schizofrenici riportano concordemente una riduzione sia della serie n-6 che n-3 (31) (Tab. I). Altri hanno esaminato indirettamente l’attivit� dei radicali liberi, attraverso lo studio degli enzimi antiossidanti chiave nel plasma e negli eritrociti, basandosi sulla premessa che le alterate attivit� enzimatiche riflettono lo stress ossidativo. Una aumentata attivit� della SOD � stata riportata nei globuli rossi di pazienti schizofrenici da alcuni ricercatori ma non da altri (32)^–(37). Una diminuita attivit� della SOD � stata riportata in pazienti schizofrenici al primo episodio di malattia ed � stata associata con un difettoso funzionamento scolastico premorboso (38). Al contrario, l’attivit� del GSH-Px � stata trovata pi� bassa, relativamente ai soggetti normali, in pazienti schizofrenici cronici in trattamento con neurolettici, in pazienti femmine con stessa diagnosi ma drug-free ed infine in bambini psicotici mai trattati (39). In uno studio recente sulla GSH-Px plasmatica non sono state evidenziate differenze significative tra pazienti e controlli sani, sebbene sia stata mostrata una correlazione positiva tra i valori dell’enzima ed i punteggi alla Bunney-Hamburg Psychosis Rating Scale (BHPR), alla Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS), ed alla Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) (40). Una diminuita attivit� della CAT � pure stata riportata (41) (42). Esaminando contemporaneamente tutti e tre gli enzimi critici antiossidanti � stato trovato che i pazienti schizofrenici presentavano una elevata attivit� della SOD nei globuli rossi, una diminuita attivit� della CAT e nessuna differenza della GSH-Px, relativamente a controlli sani (34). Herken et al. (43) hanno evidenziato che le attivit� degli enzimi antiossidanti eritrocitari ed i prodotti della perossidazione lipidica sono aumentati nelle diverse forme cliniche di schizofrenia (disorganizzata, paranoide, residuale). Ridotti livelli plasmatici di acido urico (agente antiossidante) ed un diminuito stato antiossidante totale plasmatico negli schizofrenici correlano negativamente con i punteggi alle scale di valutazione quali la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), la BHPR, la SANS (44) (45). L’analisi degli enzimi antiossidanti nei polimorfonucleati non ha evidenziato differenze tra controlli sani e pazienti schizofrenici senza trattamento in atto, presentando questi ultimi diminuiti livelli di nitrito ed aumentate concentrazioni di malonildialdeide (46).

A testimonianza di un danno perossidativo nella schizofrenia alcuni studi hanno dimostrato aumentati livelli di malonildialdeide in pazienti schizofrenici all’esordio della patologia, mai trattati, ed aumentate concentrazioni di pentano respiratorio e di sostanze reattive acide tiobarbituriche plasmatiche; il pentano respiratorio, esaminato nell’aria espirata, � aumentato in seguito al danno ossidativo degli acidi grassi (n-6), e tale aumento sarebbe correlato con la gravit� dei sintomi psicotici, mentre un aumento delle sostanze reattive acide tiobarbituriche era associato con bassi livelli globulari dell’enzima antiossidante glutatione perossidasi ed una maggiore gravit� dei sintomi negativi all’esordio della psicosi (47)^–(50).

Possibili anormalit� metaboliche alla base della deplezione degli acidi grassi essenziali dalle membrane eritrocitarie includono una aumentata attivit� della fosfolipasi A₂; l’enzima non � una singola entit� ma piuttosto una famiglia di proteine che includono tipi calcio dipendenti e calcio indipendenti. Sebbene entrambi presenti nel SNC, ogni tipo sembrerebbe possedere una diversa funzione cellulare. Cos� mentre la isoforma Ca-dipendente giocherebbe un ruolo nella trasmissione dopaminergica, la PLA2 Ca-indipendente avrebbe un ruolo nell’uptake cellulare degli acidi grassi e risulterebbe aumentata dallo stress ossidativo di tipo cronico. In particolare, � stata evidenziata un’aumentata attivit� della forma Ca-indipendente nel sangue dei pazienti schizofrenici; inoltre � stata trovata una associazione tra l’incidenza della schizofrenia, una alterazione della trasduzione del segnale di tipo dopaminergico e serotoninergico, ed un polimorfismo nella regione 5’ del gene che codifica per la forma citoplasmatica. Potrebbe essere che l’alterazione nell’attivit� della PLA2 sia dovuta all’utilizzo cronico dei neurolettici, ma questo non � stato confermato dagli studi che hanno confrontato soggetti che hanno ricevuto neurolettici prima di morire e quelli che erano rimasti senza medicazione per almeno sei mesi. In pi� � stato trovato che pazienti bipolari in trattamento con tali farmaci non presentavano un’alterata PLA2 e che sia la somministrazione cronica che acuta di aloperidolo agli animali ha determinato una alterazione della PLA2 Ca-stimolata, mentre la forma Ca-indipendente, che era aumentata nella corteccia temporale di pazienti con schizofrenia, era immodificata sia nella corteccia che nello striato di ratti a cui era stato somministrato aloperidolo. Studi hanno riportato che la PLA2 Ca-indipendente era ridotta nel sangue di pazienti in trattamento neurolettico. Deve essere considerata la possibilit� che cambiamenti strutturali del cervello sono accompagnati da una concomitante alterazione della PLA2; questo � confermato in regioni cerebrali di pazienti con malattia di Alzheimer ed indica che una diminuzione del volume neuronale, cos� come accade anche nei pazienti schizofrenici, pu� essere associata ad una deficienza di PLA2 e che simili meccanismi biochimici possono prender parte in entrambi i disturbi, ma in percentuali differenti. Un ulteriore risultato � stato che una overstimulation del sistema dopaminergico, come accade nei soggetti che abusano di cocaina, e che pu� ritrovarsi anche nella schizofrenia, come evidenziato dai recenti studi di brain-imaging con raclopride, corrisponderebbe ad una riduzione dell’attivit� della PLA2Ca-dipendente nello striato, con conseguente sviluppo di sintomi psicotici di tipo delirante. Cos� risulta interessante che lo stress ossidativo, una condizione associata ad un danno ed un aumentato turn-over degli acidi grassi, determina un aumento dell’attivit� della PLA2 Ca-indipendente e non della forma Ca-dipendente; questo, unito ai risultati di un elevato stress ossidativo nella schizofrenia, condurrebbe alla ipotesi che un aumento della PLA2 Ca-indipendente, una diminuzione consistente degli acidi grassi ed un aumentato stress ossidativo sarebbero fenomeni correlati (51)^–(69).

Studi post-mortem, utilizzando la cromatografia, hanno evidenziato livelli ridotti di fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina ed aumentati di fosfatidilinositolo, come pure una riduzione di acido arachidonico, acido linoleico ed acido eicosadienoico in cervelli di schizofrenici (70). Altri, per mezzo della microscopia elettronica, hanno trovato grandi quantit� di materiale simile alle lipofuscine negli oligodendrociti, neuroni abnormemente iperpigmentati e depositi assonali di corpuscoli simili alle lipofuscine. Mentre alcune ricerche hanno riportato fenomeni di gliosi, potenziale risposta alla perdita neuronale, altri no. Comunque la morte cellulare non � la sola conseguenza della tossicit� mediata dai radicali liberi, in quanto � probabile che lo stress ossidativo conduca ad anormalit� di membrana tali da determinare una conseguente disfunzione neuronale (71)^–(74).

Studi sulle implicazioni cliniche dell’azione dei radicali liberi hanno messo in evidenza una correlazione inversa tra l’attivit� piastrinica della GSF-Px e le misurazioni della atrofia cerebrale attraverso la TC in pazienti schizofrenici cronici, specificatamente in quelli con diagnosi di schizofrenia non-paranoidea e con una predominanza di sintomi negativi ^{(75) (76)}. Altri hanno riportato una relazione inversa tra l’attivit� della SOD globulare e la severit� dei soft neurological signs in pazienti affetti da schizofrenia cronica ⁽⁷⁷⁾. Anche in pazienti mai trattati farmacologicamente le misure plasmatiche della perossidazione lipidica sono state correlate con la severit� dei sintomi negativi e con un peggioramento dei soft neurological signs con il trattamento neurolettico ^{(47) (78)}.

Differenti livelli plasmatici dei prodotti della perossidazione lipidica sono stati riscontrati in pazienti con schizofrenia nucleare (livelli pi� alti) in confronto con quelli affetti dalla forma processuale ⁽⁷⁹⁾. Utilizzando la Risonanza Magnetica Spettroscopica, diminuiti livelli di fosfomonoesteri e aumentati livelli di fosfodiesteri sono stati dimostrati nella corteccia prefrontale, frontale e temporale di pazienti schizofrenici, includendo anche pazienti mai trattati, con i conseguenti deficit delle funzioni neuropsicologiche e la predominanza di sintomi negativi ^{(3) (80)– (83)}. Questo � compatibile con una diminuita sintesi ed una aumentata degradazione dei fosfolipidi di membrana nella schizofrenia ed � anche evidente che questo indice di aumentata degradazione correla con la gravit� dei sintomi ^{(81) (84)}. Keshevan et al. hanno trovato significative correlazioni tra le concentrazioni della fosfodiesterasi ed il volume complessivo del corpo calloso utilizzando la RMN (85). Una diminuita risposta al test di provocazione della vasodilatazione cutanea con la niacina, una vitamina del complesso B, sarebbe correlata a sintomi negativi e deficit cognitivi ed � stata riscontrata nell’83% degli schizofrenici e solo nel 23% dei controlli sani (86); in particolare la niacina induce un enorme aumento della PGD2, un secondo messaggero di derivazione lipidica, che a sua volta induce la vasodilatazione attraverso un aumento della produzione di AMPc intracellulare e siccome una risposta positiva al test richiede intatti meccanismi di trasduzione del segnale fosfolipidi-dipendente, una alterata risposta ad una determinata dose di niacina rifletterebbe disturbi in questi processi di trasmissione di segnale ^(87)-(92). Sebbene in maniera speculativa, tali risultati presi nel loro insieme suggeriscono che la patologia mediata dai radicali liberi � associata a quelle caratteristiche della malattia schizofrenica che fanno protendere verso una prognosi peggiore.

I pochi studi condotti che hanno esaminato gli effetti dei neurolettici sulle attivit� dei sistemi antiossidanti in pazienti schizofrenici hanno riportato risultati variabili. Mentre alcuni autori sostengono che il trattamento con neurolettici aumenta la produzione di radicali liberi, altri sostengono propriet� di scavengers per alcuni farmaci come la clorpromazina. Altri studiosi hanno proposto che le anormalit� di membrana riportate in pazienti schizofrenici sono pi� probabilmente causate dalla malattia schizofrenica piuttosto che dai trattamenti con farmaci neurolettici (93). Una particolare menzione riguarda gli antipsicotici atipici: in uno studio su 8 pazienti schizofrenici che presentavano ridotti livelli eritrocitari di AA e DHA il trattamento con clozapina per 8-16 settimane ha determinato un incremento significativo dei valori degli acidi grassi studiati (94); l’olanzapina d’altro canto ha determinato una aumentata espressione genica del SOD ed una ridotta del recettore per il NGF (p75), agendo in questo modo come potenziale agente neuroprotettore nei confronti della degenerazione neuronale che accompagna la schizofrenia (95).

I radicali liberi sarebbero implicati anche nello sviluppo della Discinesia Tardiva (DT) in quanto alti livelli di coniugati dienici, prodotti di derivazione dalla perossidazione dei lipidi, sono stati ritrovati nel LCS di pazienti schizofrenici con DT; si � inoltre dimostrato che la gravit� della DT era correlata positivamente alla quantit� dei dieni coniugati ritrovati (96). L’ipotesi dei radicali liberi formulata da Cadet, Lohr e Jeste nel 1986 nella spiegazione della patofisiologia della DT proponeva che il trattamento con neurolettici attiverebbe i processi ossidativi nell’encefalo. Tali farmaci aumenterebbero la formazione di radicali liberi e potrebbero causare un danno ossidativo a livello di membrana e a livello subcellulare. I gangli della base sono particolarmente vulnerabili a questo effetto portando allo sviluppo di movimenti discinetici. Il trattamento con antiossidanti potrebbe quindi prevenire o ribaltare sia la patologia che la sintomatologia (97).

Stress ossidativo e disturbi dell’umore

Lo stress ossidativo � dunque in grado di modificare le propriet� delle membrane cellulari, modificandone il contenuto in acidi grassi e colesterolo. In particolare, il cervello dei mammiferi adulti ha un alto contenuto di DHA, un acido grasso polinsaturo a lunga catena, particolarmente suscettibile al danno ossidativo, ed il deficit di questo PUFA nel corso dello sviluppo intrauterino � correlato a disturbi neurologici e della vista (98). Nella vita adulta il contenuto di DHA si riduce significativamente con l’invecchiamento e con l’esposizione ai radicali liberi dell’ossigeno (99).

Osservazioni epidemiologiche e dati clinici suggeriscono che una variazione nella composizione in PUFA delle membrane cellulari possa essere correlato anche con la Depressione Maggiore. Alcuni fattori ambientali possono essere coinvolti in tali fenomeni: in particolare, consumiamo con l’alimentazione una quantit� maggiore di acidi grassi saturi, piuttosto che insaturi e l’equilibrio dei PUFA � spostato verso un maggior consumo di n-6, che hanno spesso un effetto opposto sulla fisiologia di membrana, piuttosto che n-3. Si pensa che tali cambiamenti nella dieta possano essere fattori sottostanti al notevole aumento della malattia coronarica. In questo contesto, vari studi hanno mostrato che la Depressione Maggiore sarebbe un forte predittore di malattia coronarica.

Studi recenti hanno focalizzato l’attenzione sulla deplezione di PUFA n-3 (particolarmente EPA e DHA) nelle membrane cellulari di pazienti depressi, rispetto a soggetti sani. Gli acidi grassi insaturi n-3 e DHA sono risultati significativamente ridotti nei pazienti depressi rispetto ai relativi controlli in numerosi studi (100). Adams et al. hanno studiato la composizione in acidi grassi polinsaturi delle membrane dei globuli rossi in 20 pazienti affetti da depressione maggiore unipolare, quasi tutti drug-free, valutando l’introito di lipidi con la dieta nei tre mesi precedenti mediante un apposito questionario. Il livello plasmatico di PUFA non era significativamente diverso da quello riscontrato in un gruppo di soggetti sani, ma vi erano correlazioni negative significative fra i livelli eritrocitari di EPA ed i punteggi di gravit� dei sintomi depressivi della Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), fra i livelli di DHA plasmatico ed i suddetti punteggi, correlazione positiva significativa fra il rapporto acido arachidonico/EPA negli eritrociti e nel plasma. Nei pazienti arruolati nello studio la perdita dell’appetito non era una caratteristica prominente, dunque gli autori propongono che lo squilibrio eritrocitario fra AA (ubiquitari negli alimenti) ed EPA (molto meno rappresentati nella maggior parte degli alimenti) non sia comunque dovuto al basso introito calorico (101).

Maes et al. hanno studiato il contenuto in w-3 negli esteri colesterilici plasmatici in 36 pazienti affetti da depressione maggiore, 14 pazienti affetti da depressione minore e 24 controlli. I soggetti con depressione maggiore hanno mostrato un rapporto w-6/w-3 ed un contenuto totale di w-3 negli esteri colesterilici e nei fosfolipidi significativamente pi� alto rispetto ai controlli ed ai pazienti con depressione minore (102).

Peet et al. hanno studiato il contenuto in w-3 delle membrane eritrocitarie in 15 pazienti affetti da depressione maggiore unipolare, drug-free da almeno una settimana, e 15 controlli sani. Nei pazienti depressi il contenuto eritrocitario di n-3 totale e di DHA era significativamente ridotto, rispetto ai soggetti di controllo, con un aumento compensatorio di acidi grassi monoinsaturi. Non sono riportate analisi correttive che tengano conto di fattori confondenti come il fumo e la dieta, tuttavia nel campione di pazienti studiati non emergono correlazioni fra la perdita di peso ed i livelli di PUFA (103).

Edwards et al. hanno stabilito il contenuto di w-3 nelle membrane eritrocitarie e l’introito con la dieta di PUFA in 10 soggetti affetti da depressione maggiore e 14 controlli appaiati per et� e sesso. � emersa una significativa riduzione dei livelli eritrocitari di w-3 che non era dovuta alla riduzione dell’apporto calorico globale. La gravit� della depressione correlava negativamente con i livelli eritrocitari e con l’introito alimentare di w-3. Il numero dei pazienti � limitato, ma � stata posta attenzione ad eliminare i possibili fattori di confondimento, cos� da rendere i risultati altamente significativi (104).

Ancora Maes et al. hanno indagato la composizione in acidi grassi saturi (SFA), acidi grassi monoinsaturi (MUFA) e PUFA in soggetti affetti da depressione maggiore e controlli sani, la relazione fra tali acidi grassi e la diminuita concentrazione sierica di zinco, un marker di risposta infiammatoria nella depressione e gli effetti del trattamento antidepressivo prolungato sugli acidi grassi. Gli Autori hanno trovato una deficienza di w-3 ed un aumento compensatorio di MUFA e di w-6 nei fosfolipidi dei pazienti depressi rispetto ai controlli, una correlazione positiva significativa fra lo zinco sierico ed il rapporto w-6 w-3 e nessuna variazione significativa negli acidi grassi dopo trattamento antidepressivo (105).

La composizione in acidi grassi delle membrane cellulari ne determina la fluidit�. Le propriet� fisiche dei recettori e degli enzimi, come l’adenilato ciclasi e la fosfolipasi, sono influenzate dalla fluidit� delle membrane cellulari e questi effetti hanno rilevanza nella Depressione, in quanto la risposta finale alla stimolazione neurotrasmettitoriale dipende dall’equilibrio di membrana. Infatti, in virt� della presenza di doppi legami nella loro molecola, gli acidi grassi w-3 hanno una struttura ripiegata, occupano un maggior volume e rendono le membrane pi� fluide. Tale aspetto spiega in parte anche il razionale con cui questi composti avrebbero efficacia come antidepressivi e stabilizzanti dell’umore. Questo dato si collega inoltre con le teorie neurochimiche della patologia depressiva, che vedono coinvolti diversi sistemi neurotrasmettitoriali. Alcuni recenti studi hanno focalizzato l’attenzione sui possibili effetti della carenza di w-3 sulla neurotrasmissione dopaminergica e serotoninergica e sulla conseguente alterata funzione di aree cerebrali coinvolte nella regolazione del comportamento e della vita emotiva.

Chalon et al. hanno ipotizzato che gli effetti dei PUFA sul comportamento possano essere dovuti ad effetti sulla neurotrasmissione dopaminergica mesocorticale e mesolimbica. Gli Autori hanno infatti rilevato, su ratti nutriti cronicamente con una dieta povera di acido alfa-linolenico (precursore degli w-3), una drastica riduzione del pool dopaminergico stoccato nelle vescicole presinaptiche. Il sistema mesocorticale � apparso globalmente ipofunzionante (ridotto rilascio basale di dopamina, ridotti livelli di recettori D2 dopaminergici), mentre il sistema mesolimbico � apparso iperfunzionante (106). I meccanismi ipotizzati per gli effetti dei PUFA sulla neurotrasmissione sono modificazioni delle propriet� fisiche delle membrane neuronali, effetti sulle proteine di trasporto e recettori annessi alle membrane, ma anche effetti sull’espressione e/o trascrizione genica.

Anche Zimmer et al. hanno studiato gli effetti della carenza cronica di w-3 sul sistema dopaminergico della corteccia frontale del ratto. Mediante analisi di micrografia elettronica hanno rilevato che la densit� di vescicole sinaptiche � simile nei ratti carenti di PUFA e nei controlli. Tuttavia, l’esame condotto con anticorpi marcati ha rilevato una significativa riduzione del numero delle vescicole nei terminali presinaptici dopaminergici nei ratti con carenza di PUFA. In particolare, gli Autori hanno trovato una ridotta trasmissione dopaminergica nella corteccia frontale dei ratti carenti, per effetto sia sul metabolismo della dopamina, che su bersagli molecolari, come recettori e trasportatori, mentre � aumentata l’attivit� dopaminergica nel nucleo accumbens, che appartiene al sistema dopaminergico mesolimbico, rivestendo un ruolo importante nelle funzioni cognitive e affettive. � possibile che la diminuzione dei livelli totali e dello stoccaggio di dopamina nella corteccia frontale �allenti� l’inibizione sul nucleo accumbens, cos� da spiegare l’aumentato rilascio di dopamina in questa formazione (107).

Anche la trasmissione serotoninergica � influenzata dalla carenza di PUFA. Hibbeln et al. hanno dosato l’acido omovanillico e l’acido 5-idrossi-indol-acetico nel liquor, il colesterolo plasmatico totale e la concentrazione plasmatica di PUFA, in 49 volontari sani, 88 alcolisti con insorgenza precoce e 39 alcolisti di recente insorgenza. In ciascuno di questi gruppi, i livelli di acidi grassi polinsaturi correlavano sia con l’acido omovanillico che con l’acido 5-idrossi-indol-acetico ed i gruppi di pazienti differivano significativamente dai controlli (108).

Nuove ricerche potrebbero evidenziare che lo sbilanciamento coinvolge le funzioni recettoriali e dei secondi messaggeri intracellulari.

L’efficacia degli agenti antiossidanti nelle patologie psichiatriche

Le alterazioni patologiche dovute all’azione dei radicali liberi dell’ossigeno possono essere migliorate attraverso due meccanismi: 1) l’inattivazione degli ossiradicali per mezzo di antiossidanti introdotti con la dieta (e.g. vitamine E e C, ubichinoni e �-carotene); 2) la sostituzione degli acidi grassi essenziali polinsaturi persi dalle membrane con la integrazione dietetica di EFA. Un controllo migliore dello stress ossidativo potrebbe contribuire ad evitare un decorso deteriorante o uno stato clinico refrattario della malattia psichiatrica. � ben documentato che la dieta tipica americana � gravemente deficitaria di composti antiossidanti; inoltre una dieta altamente calorica ed un elevato consumo di carni rosse incrementerebbero il tasso ossidativo e di conseguenza lo stress ossidativo. Anche un elevato consumo di sigarette ed un’eccessiva assunzione di bevande alcoliche, che allo stesso modo sono implicate nell’aumentare il tono ossidativo, sono comuni nei pazienti affetti da schizofrenia e disturbi dell’umore (109).

La vitamina E da sola � stata utilizzata nel trattamento della DT, con alcuni risultati confortanti, quando somministrata per un lungo periodo di tempo (almeno 6 mesi) al fine di poter aumentare i suoi livelli nel cervello e reintegrare i PUFA delle membrane neuronali. Peet et al. hanno trovato risposte clinicamente significative con 1200/UI di vitamina E al giorno, con un effetto terapeutico mantenuto per i successivi 7-13 mesi dall’interruzione del trattamento (110). Un totale di 15 studi sono stati condotti utilizzando vitamina E (800-1600 UI/die) in pazienti schizofrenici con DT (111). In un lavoro il trattamento con vitamina E ha determinato il controllo di alcuni sintomi di DT ed il miglioramento psicopatologico: Adler et al. hanno verificato attraverso l’utilizzo della AIMS una differenza significativa nei punteggi finali medi in favore del gruppo trattato con vitamina E rispetto al placebo dalla decima settimana di trattamento e per le 26 settimane successive, dimostrando chiaramente che dosi giornaliere di 800-1600 UI sono efficaci se somministrate a pazienti giovani adulti entro 5 anni dall’insorgenza della DT (112). Un trattamento antiossidante aggiuntivo dovrebbe comprendere l’utilizzo combinato di un agente idrofobico quale la vitamina E, per proteggere le membrane, e di un agente idrofilico come la vitamina C (1000 mg/die) al fine di ottenere una protezione intracellulare. Inoltre considerata la diminuita capacit� di riparazione da parte del DNA in pazienti schizofrenici, si otterrebbe una normalizzazione di tale capacit� dopo trattamento con vitamina C ed E ^{(113) (114)}.

Il beneficio degli antiossidanti pu� essere ottimizzato attraverso l’uso aggiuntivo di EFA. Gli EFA utilizzati nel trattamento della DT si sono dimostrati di limitato valore (115). Comunque se i ridotti livelli di EFA nelle membrane sono di qualche significato eziologico, ogni procedura designata a correggere tale anormalit� dovrebbe essere di beneficio terapeutico. Cos� Christensen e Christensen hanno investigato la correlazione tra la prognosi della schizofrenia della WHO e le caratteristiche dietetiche nazionali relativamente al consumo di grassi. Essi hanno trovato che i paesi con migliori risultati clinici della schizofrenia erano quelli nei quali la dieta nazionale presentava una pi� alta razione di grasso di pesce e di tipo vegetale (116). In un altro studio che includeva un’analisi dietetica giornaliera per un gruppo di 20 pazienti schizofrenici ospedalizzati � stato osservato che c’era una relazione significativa tra il consumo di acidi grassi n-3 e la gravit� della sintomatologia schizofrenica o della DT. Essenzialmente i pazienti che consumavano usualmente maggiori quantit� di acidi grassi del tipo n-3 presentavano sintomi meno gravi; inoltre tale trattamento era associato con un aumento significativo nella quantit� di acidi grassi n-3 nelle membrane dei globuli rossi ed una significativa diminuzione della quantit� degli acidi grassi n-6. Il miglioramento dei sintomi schizofrenici era significativamente associato con l’incremento di acidi grassi n-3 globulare, nel senso che i pazienti con il maggiore aumento di tali acidi grassi presentavano il pi� elevato miglioramento clinico, mentre il miglioramento della DT era relazionato ai cambiamenti nel contenuto di acidi grassi n-6, nel senso di una maggiore diminuzione dei movimenti discinetici corrispondente alla pi� alta diminuzione degli acidi grassi n-6 (^117)-(119).

Il trattamento con EPA o EPA e DHA in studi clinici condotti in doppio cieco e confrontati con placebo � risultato pi� efficace del trattamento con w6-EPUFA nel ridurre i punteggi della Positive And Negative Schizophrenic Symptoms (PANSS) e SAPS/SANS in pazienti schizofrenici cronici trattati con neurolettici (120) ⁽¹²¹⁾. Questi trattamenti supplementari incrementavano i livelli di EPUFA nelle membrane dei globuli rossi e determinavano un miglioramento psicopatologico, particolarmente dei sintomi negativi; risultato importante se si considerano gli studi precedenti che hanno evidenziato livelli di DHA pi� bassi nei pazienti con prevalente sintomatologia negativa (87). Trials clinici condotti su pazienti drug-free con recente esordio psicotico hanno mostrato che il trattamento con 2 g di EPA comparato con 1 e 4 g/die per 12 settimane era pi� efficace nel migliorare i risultati alla PANSS, con un 40% di pazienti che non necessitavano di farmaci al termine dello studio (122). Un lavoro pi� recente in aperto condotto da Peet et al. sull’efficacia degli acidi grassi n-3 nel trattamento della schizofrenia ha condotto a due studi pilota in doppio cieco. Il primo condotto su 45 pazienti mantenuti a dosi stabili di neurolettici e trattati con EPA (2 g) o DHA (2 g) o placebo per 3 mesi ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo dei punteggi della PANSS totale e della sottoscala per i sintomi positivi per il gruppo trattato con EPA. Il secondo che prevedeva il trattamento con EPA (2 g) o placebo per tre mesi senza nessuna terapia neurolettica in atto in un gruppo di 26 pazienti ha mostrato pure la riduzione dei sintomi psicotici positivi e negativi nel gruppo trattato con EPA, con 8 dei 14 soggetti sottoposti a trattamento attivo e tutti i componenti del gruppo trattato con placebo che a fine studio hanno richiesto l’introduzione di farmaci antipsicotici (123) (Tab. II–III).

Se gli agenti antiossidanti possono concorrere a bloccare il danno mediato dai radicali liberi, il trattamento con EPUFA potrebbe restaurare la struttura cellulare, per cui l’utilizzo di una terapia combinata composta di antiossidanti ed EFA, insieme ai consigli accurati sui fattori dietetici e sullo stile di vita capaci di ridurre il tono ossidativo e fornire una pi� bilanciata composizione di acidi grassi essenziali, potrebbe influenzare la prognosi della schizofrenia (124).

Le nuove frontiere delle ricerca dovranno prendere in considerazione l’aggiunta di w-3 e di altre sostanze anti-ossidanti nella dieta anche per il trattamento dei disturbi dell’umore. � stato ipotizzato che gli acidi grassi w-3 abbiano propriet� stabilizzanti dell’umore con un meccanismo simile a quello del litio e dell’acido valproico modificando le vie di trasduzione del segnale neuronale. Nella loro azione sui disturbi bipolari, gli w-3 somigliano molto alla lamotrigina, cio� sembrano avere propriet� stabilizzanti ed antidepressive (125). I meccanismi d’azione possono essere vari, ma non � tuttora chiaro se si tratti di un effetto farmacologico specifico o di un compenso di deficit alimentari. Il razionale per il loro utilizzo come stabilizzanti prende spunto dal modello della soppressione dei meccanismi di trasduzione del segnale neuronale. Studi biochimici hanno rivelato che una somministrazione orale di alte dosi di w-3 porta alla loro incorporazione nelle membrane. Gli w-3 occupano pi� spazio rispetto agli acidi grassi con minor numero di doppi legami e questo ingombro sterico pu� produrre alterazioni strutturali di macromolecole adiacenti. Un altro meccanismo proposto � quello di calcio-antagonista, mediante blocco dei canali L per il calcio. Studi su questo effetto ci derivano dalla letteratura cardiologica. Estrapolando i dati sul meccanismo cardiaco al SNC, si pu� supporre un’aumentata attivit� della fosfolipasi nel cervello durante le fasi maniacali, con aumentato rilascio di acidi grassi come secondi messaggeri, che innesca una cascata di eventi culminante con la liberazione di calcio dai depositi cellulari e la conseguente attivazione di proteine chinasi, che attivano a loro volta vari enzimi, fra i quali quelli deputati alla trascrizione genica. Il blocco da parte degli w-3 dei canali del calcio potrebbe ridurre un processo di trasduzione del segnale iperattivato (antikindling?). Studi in vitro hanno dimostrato che sia DHA che EPA inibiscono l’attivit� della proteina chinasi C fosfotransferasi (bersaglio del litio e dell’acido valproico) (126). L’aumento della concentrazione di w-3 nelle membrane sembra sopprimere le vie di trasduzione del segnale associate alla produzione di inositolo-3-fosfato, che � il secondo messaggero associato a numerosi sistemi neurotrasmettitoriali, come quello serotoninergico (recettore 5HT2). Infine gli w-3 inibiscono la produzione di citochine pro-infiammatorie. L’assunzione concomitante di vitamine antiossidanti (vitamine C ed E) ottimizzerebbe l’effetto degli w-3, prevenendone l’ossidazione. Uno studio clinico di 4 mesi in doppio cieco ha paragonato in 30 pazienti con disturbo bipolare l’efficacia degli w-3 nei confronti di un placebo (olio di oliva) in aggiunta alle terapie usuali. Il gruppo di pazienti trattato con w-3 ha avuto un periodo di remissione significativamente pi� lungo rispetto al gruppo placebo ^{(127) (128)}. La terapia integrata � stata studiata, in via preliminare, anche per i disturbi dell’umore unipolari, in pazienti che presentavano ricadute depressive nonostante il trattamento antidepressivo di mantenimento. Uno studio in doppio cieco con l’aggiunta di omega-3 o placebo al trattamento convenzionale ha mostrato risultati significativamente superiori nel gruppo trattato con omega-3 in sole tre settimane (129).

Anche la melatonina sembra avere attivit� di scavenger nei confronti dei radicali idrossilici oltre alle note propriet� di regolazione della funzione gonadica e dei ritmi biologici. Questo dato suggerisce che la melatonina potrebbe interferire con i processi neurodegenerativi che coinvolgono la formazione di radicali liberi e il rilascio di amminoacidi eccitatori (130).

Conclusioni

I dati empirici sul rapporto fra processi ossidativi e anomalie di membrana cos� come i tentativi di trattamento con acidi grassi e agenti antiossidanti nei disturbi psichiatrici derivano da una serie di studi condotti nel corso delle ultime due decadi. Alterazioni della composizione di membrana e dell’attivit� degli enzimi antiossidanti in alcuni disturbi mentali sono stati evidenziati in vari studi, anche se � opportuno tenere in considerazione la serie di problemi metodologici legati ad un eccesso di variabili (ad esempio il fumo, lo stress, il consumo di alcool, il tipo di dieta, ecc.), che possono correlarsi con il danno ossidativo e, pi� in generale, con l’equilibrio di membrana. Le anomalie nel metabolismo degli acidi grassi non sono specifiche della schizofrenia e dei disturbi dell’umore (pi� estesamente studiati), ma sono stati riportati anche per l’alcolismo, disturbi del movimento, retinite pigmentosa, malattie degenerative del sistema nervoso centrale.

Dal momento che AA e DHA sono costituenti importanti nello sviluppo e nella funzione del cervello, per il loro ruolo primario nei meccanismi di trasduzione del segnale a livello della membrana, alterazioni di tali EPUFA potrebbero spiegare il vasto spettro di anomalie strutturali e comportamentali, correlate alle alterate funzioni multitrasmettitoriali e alla complessa psicopatologia. La deplezione degli EPUFA di membrana, mediata da meccanismi di perossidazione, potrebbe essere prevenuta con l’impiego di antiossidanti (ad es. vitamina E e C), mentre i livelli degli EPUFA di membrana potrebbero essere ripristinati attraverso una opportuna integrazione dietetica.

Studi preliminari sul trattamento integrato a base di farmaci convenzionali e vitamina E, EPA e DHA, attuato in fase precoce nel decorso del disturbo, indicano la possibilit� di prevenire il danno ossidativo di membrana e ristrutturare la sua funzionalit�, migliorando l’outcome dei disturbi psicotici e dell’umore.
Tab. I. Livelli di acidi grassi esterificati (EFA) nei differenti tessuti dei pazienti schizofrenici. Esterified fatty acid (EFA) levels in various tissues of schizophrenic patients.��������

AL: Ac. Linoleico; DGLA: Ac. Diomogammalinoleico; AA: Ac. Arachidonico;
EPA: Ac. Eiposapentaenoico; DHA: Ac. Docosaesaenoico.

Tab. II. Trials clinici sul trattamento con omega-6 condotti su pazienti schizofrenici. Clinical trials with omega-6 conducted on schizofrenic patients.

Tab. III. Trials clinici sul trattamento con omega-3 condotti su pazienti schizofrenici. Clinical trials with omega-3 conducted on schizofrenic patients.

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