“Neurological Soft Signs” in rapporto a frequenza e gravità di complicanze ostetriche in pazienti schizofrenici maschi

S. Gherardelli, L. Ramieri, I. Taddei, G. Bersani

III Clinica Psichiatrica, Università di Roma "La Sapienza"

Parole chiave: Schizofrenia • Neurological Soft Signs • Neurological Evaluation Scale • Complicanze ostetriche • Obstetric Complication Scale • Complicanze perinatali • Midwife Protocol
Key words: Schizophrenia • Neurological Soft Signs • Neurological Evaluation Scale • Obstetric complications • Obstetric Complication Scale • Perinatal complications • Midwife Protocol

Introduzione

Dalla raccolta anamnestica di pazienti schizofrenici emerge frequentemente l’evidenza di complicanze ostetriche occorse durante la gravidanza e/o il travaglio. Il dato ha supportato l’ipotesi di diversi autori secondo la quale anomalie del neurosviluppo, iniziate durante la vita intrauterina e/o nel periodo perinatale, avrebbero un ruolo nel predisporre il soggetto a sviluppare schizofrenia nell’adolescenza o in età adulta. Il riscontro di una maggior frequenza di complicanze ostetriche in pazienti schizofrenici, comparati a soggetti non affetti da patologia od a pazienti con altre patologie psichiatriche, ha condotto alla inclusione di queste tra i fattori di rischio non-genetici della schizofrenia.

Studi sperimentali confermano l’ipotesi di una relazione, non del tutto chiarita, tra fattori di rischio non genetici quali le complicanze della gravidanza, difficoltà di travaglio, carenza di ossigeno durante il parto, apnea postpartum, basso peso alla nascita, prematurità, etc., con la presenza di anomalie comportamentali ed alterazioni neurologiche (1,2). Tra queste ultime il frequente riscontro in pazienti schizofrenici di “Neurological Soft Signs” (NSS) è stato interpretato come un indice, seppur aspecifico, di “disfunzione cerebrale diffusa” (3) da attribuire in larga misura ad anomalie del neurosviluppo.

I NSS possono rinvenirsi in numerose sindromi cliniche, rappresentando un fenomeno eterogeneo osservabile in ogni forma di psicosi endogena, oltre che in soggetti esenti da patologia psichiatrica, ma la maggioranza degli autori è in accordo nel ritenere questi segni come maggiormente evidenziabili in disturbi dello spettro schizofrenico (4-10,3). NSS sono, inoltre, presenti in parenti sani di soggetti affetti da schizofrenia; tale risultato supporta l’evidenza che NSS e schizofrenia possano potenzialmente essere un epifenomeno dello stesso fattore genetico.

Secondo alcuni Autori i NSS rappresenterebbero un tratto caratteristico di malattia in pazienti cronicizzati (3,11), ma tali segni si riscontrano anche in pazienti schizofrenici non trattati e/o al primo episodio di malattia. Il dato suggerisce che queste anomalie neurologiche possano essere relativamente stabili nel tempo e, dunque, indipendenti sia dal decorso clinico della malattia che dal trattamento farmacologico in atto (12).

La presenza di NSS è stata descritta anche in bambini a rischio per schizofrenia (13-17) e studi su bambini affetti da malattia hanno mostrato che le alterazioni neurologiche riscontrate, così come i disturbi psichiatrici stessi, potrebbero essere correlati a complicanze ostetriche e perinatali (18,19). Molti studi suggeriscono, inoltre, che traumi perinatali da soli o associati ad una predisposizione genetica, potrebbero giocare un ruolo importante nell’eziologia delle alterazioni neurologiche e del disturbo mentale correlato ma, allo stato attuale, la relazione non è ancora del tutto chiara.

Scopo di questo studio è verificare se i NSS nella schizofrenia dell’adulto possano essere considerati espressione di alterazioni del neurosviluppo dovute a fattori non-genetici, come le complicanze ostetriche (CO). Poiché i risultati della letteratura internazionale sull’argomento indicano un’incidenza più elevata sia di NSS che di complicanze ostetriche in pazienti schizofrenici di sesso maschile (20,21), sono stati inclusi nello studio soltanto soggetti di sesso maschile. È stata inoltre esaminata la possibile associazione tra NSS e variabili cliniche e demografiche quali l’età, l’età d’esordio, la durata di malattia ed il livello d’istruzione.

Materiale e metodi

Nello studio sono stati inclusi 32 pazienti maschi ricoverati successivamente presso il reparto degenza uomini della III Clinica Psichiatrica dell’Università di Roma “La Sapienza”, tutti con diagnosi di Schizofrenia Cronica secondo i criteri del DSM IV (22). Nel campione sono stati inclusi pazienti senza storia di abuso di sostanze psicoattive, ritardo mentale o malattie neurologiche conosciute e solo quelli con madre biologica in vita.

L’età media dei pazienti al momento dello studio era di 30,37 � 7,93 anni. L’età media di esordio di malattia era di 20,15 � 4,04 anni e la durata media di malattia, a partire dal primo episodio psicotico, era di 10,06 � 7,28 anni (Tab. I). Il livello di studio è stato stimato in base al numero di anni di studio (media = 9,97, DS � 3,10).

Tutti i pazienti erano in trattamento neurolettico stabilizzato e considerati in grado di fornire il proprio consenso informato alla partecipazione dello studio.

Il campione è stato valutato per i NSS utilizzando una versione italiana della Scala di Valutazione Neurologica (NES) di Buchanan e Heinrichs (23). Lo strumento consta di una batteria di 26 items di cui 14 valutano separatamente la parte destra e sinistra del corpo. Ciascun item, eccetto quello del riflesso del muso e del riflesso di suzione (valutati con un punteggio sia di 0 che di 2) ha un punteggio graduato in tre punti: 0 = nessuna anomalia; 1 = presenza lieve della anomalia; 2 = presenza marcata della anomalia.

La NES è stata impiegata seguendo le istruzioni fornite dagli autori. Pertanto abbiamo esaminato i punteggi ottenuti ai singoli items, distinti per lateralità – quando previsto – il punteggio totale ottenuto alla scala ed i punteggi ottenuti alle singole aree funzionali di interesse: Integrazione Sensoriale (il cui punteggio è la somma degli items estinzione tattile su stimolo bilaterale, agrafestesia, astereognosia, confusione destra/sinistra ed integrazione audio-visiva); Coordinazione Motoria (il cui punteggio è la somma degli items camminata a tandem, prova indice-naso, opposizione indice-pollice e adiadococinesia), Atti motori complessi sequenziati (il cui punteggio è la somma degli items prova pugno-anello, prova pugno-bordo-palmo e prova di Ozeretski) (Tab. II).

Le informazioni relative alle complicanze ostetriche in anamnesi sono state ottenute da un’intervista semistrutturata alle madri biologiche dei pazienti. Le interviste sono state eseguite dallo stesso esaminatore, non a conoscenza della diagnosi del paziente.

Per una valutazione completa della frequenza e della gravità degli eventi ostetrici e perinatali sono state utilizzate la Scala delle Complicanze Ostetriche (SCO) di Lewis et al. (24) ed il Midwife Protocol (MP) di Parnas et al. (25).

La SCO valuta la presenza di 14 potenziali anomalie, in termini di assenza o presenza definita di complicanze ostetriche. Studi precedenti hanno però considerato come presenza positiva di CO sia la presenza definita che quella equivoca ed il metodo è stato ripetuto in questo studio ottenendo, pertanto, 3 possibili risultati: 2 = presenza definita, 1 = presenza equivoca, 0 = assenza di CO.

Per l’analisi statistica dei dati, avendo così ottenuto 3 gruppi di numerosità non comparabile, abbiamo effettuato due analisi distinte per confrontare la frequenza di complicanze ostetriche, valutate tramite la SCO (Lewis el al. 1987) e la loro possibile correlazione con la presenza di segni neurologici “soft“. Per le analisi di confronto è stato applicato il test del 2, dapprima confrontando il gruppo con assenza di CO (N = 18) verso quello con presenza definita di CO (N = 11), successivamente il gruppo con assenza di CO verso quello con presenza definita ed equivoca di CO (N = 14) (Tab. III).

Il MP analizza, invece, una sequenza di 26 potenziali anomalie della gravidanza e del travaglio. Il punteggio di ciascuna anomalia è calcolato con una scala guida che va da 0 a 4. Tramite il MP si ottengono un punteggio di frequenza, un punteggio di gravità ed un punteggio totale fornito dalla somma dei singoli items.

In accordo con la maggior parte degli studi è stato preso in considerazione soltanto il punteggio totale in quanto considerato rappresentativo della gravità di complicanze perinatali.

Per la correlazione del punteggio totale valutato tramite il MP e la gravità di NSS, è stato usato il test di correlazione di Pearson per il punteggio totale ottenuto alla NES e per i punteggi delle tre aree funzionali d’interesse (Integrazione Sensoriale, Coordinazione Motoria, Atti motori complessi sequenziati), mentre è stata applicata la correlazione di Spearman per ciascun item della NES ed il punteggio totale del MP.

Tutte le altre variabili (età, esordio e durata di malattia, livello d’istruzione) sono state correlate con i punteggi della NES mediante analisi statistiche di Spearman e di Pearson.

Il livello di significatività statistica è stato fissato con p ≤ 0,05.

Risultati

I risultati ottenuti dalla prima analisi di confronto della frequenza delle complicanze ostetriche, effettuata comparando il gruppo con presenza definita contro quello con assenza di complicanze ostetriche, hanno mostrato una maggior frequenza degli items movimenti speculari a sinistra (p = .034) ed opposizione indice-naso a sinistra (p = .034) nel gruppo di pazienti con assenza di complicanze ostetriche (Tab. IV).

Risultati significativi sono stati sottolineati nella seconda analisi delle CO (gruppo con presenza definita ed equivoca contro gruppo con assenza di complicanze ostetriche). Nel gruppo con presenza definita ed equivoca di complicanze ostetriche è emerso un risultato interessante per la lateralità emisferica, con significativa predominanza di mancinismo (p = .032). Il gruppo con assenza di complicanze ostetriche, come nella prima analisi, ha mostrato una frequenza elevata all’item movimenti speculari a sinistra (p = .055) (Tab. V).

La correlazione di Spearman non ha rilevato alcuna correlazione significativa tra il punteggio totale del MP ed il punteggio totale e/o i punteggi delle aree funzionali della NES. Soltanto una correlazione significativa è emersa per l’item prova indice-naso a sinistra (p = .032).

Nessuna correlazione è risultata significativa tra il punteggio totale della NES e le variabili demografiche (età, livello d’istruzione) e cliniche (età di esordio, durata di malattia) esaminate nello studio. Una sola correlazione positiva è emersa per l’area della Coordinazione Motoria con la durata di malattia (p = .020), che è risultata essere, però, correlata con diversi items della NES: test di Romberg (p = .0026), memoria a breve termine (p = .020), memoria a brevissimo termine (p = .032), convergenza oculare a destra (p = .018), ed a sinistra (p = .015), movimenti speculari a sinistra (p = .042) (Tab. VI).

I risultati hanno mostrato, inoltre, una correlazione positiva tra la variabile età ed il test di Romberg (p = .030), mentre significative correlazioni inverse sono emerse tra il livello di istruzione e la prova pugno-bordo-palmo a destra (p = .009) ed il riflesso glabellare (p = .026) (Tab. VII).

Discussione

I risultati ottenuti dalla prima analisi delle complicanze ostetriche suggeriscono la presenza di sottili alterazioni neurologiche che sarebbero maggiormente presenti nella metà sinistra del corpo, rispetto alla controlaterale, in pazienti senza storia di complicanze ostetriche in anamnesi. Il dato è del tutto sovrapponibile a quello riportato di recente in un lavoro di Niethammer et al. (26), in cui viene sottolineata l’ipotesi che i NSS possano essere, in parte, espressione di altri fattori di rischio, come ad esempio l’influenza genetica.

Di particolare interesse è poi il risultato ottenuto per l’item movimenti speculari a sinistra, sempre nel gruppo di pazienti con assenza di CO. Il risultato ricorre, peraltro, in entrambe le analisi di confronto suggerendo l’ipotesi di un disturbo della distribuzione dei circuiti cerebrali a livello delle connessioni interemisferiche, almeno nel nostro campione di pazienti schizofrenici. Il dato mostrerebbe una decisa indipendenza dell’alterazione neurologica in esame dalla presenza di CO in anamnesi e potrebbe rappresentare un tratto caratteristico della malattia (3,23).

Nella seconda analisi di confronto tra frequenza di complicanze ostetriche, è emersa la predominanza di mancinismo in pazienti con presenza equivoca e definita, se comparati a quelli senza storia di CO. In passato è stata data molta importanza al danneggiamento emisferico sinistro evidenziabile nella schizofrenia. Recentemente, tuttavia, alcuni studi suggeriscono una implicazione anche dell’emisfero destro (26,27), come i risultati del presente studio sembrerebbero confermare. La predominanza di mancinismo conduce all’ipotesi di una potenziale maggior sensibilità dell’emisfero destro alle CO. Sarebbe interessante verificare il dato in soggetti con mancinismo familiare da paragonare ad altri senza storia di mancinismo in famiglia.

Non sono state trovate correlazioni significative né nell’analisi di correlazione tra le complicanze perinatali (MP punteggio totale) ed il punteggio totale alla NES, né in quella tra punteggio totale ottenuto al MP ed i punteggi delle tre aree funzionali di interesse. Il risultato potrebbe portarci ad escludere un’influenza delle complicanze perinatali sullo sviluppo di alterazioni neurologiche in età adulta. L’unico dato che potrebbe interpretarsi come conseguente al danno perinatale è la correlazione con l’item opposizione indice naso a sinistra. La ragione di tale maggior sensibilità del cervelletto alle complicanze perinatali non è al momento del tutto chiara, ma potrebbe essere confermata ed approfondita in successivi campioni di pazienti.

La correlazione tra la gravità di NSS ed età e tra gravità di NSS e durata di malattia potrebbe essere spiegata, più verosimilmente, come un indice d’evoluzione naturale della malattia, anche se non può essere esclusa la possibile influenza del trattamento neurolettico in questo campione di pazienti cronici (durata media di malattia = 10,06 � 7,28).

La correlazione inversa tra gravità di NSS e livello d’istruzione suggerisce una possibile implicazione di deficit cognitivi, ampiamente descritti in pazienti schizofrenici e precedentemente trovati in associazione con NSS (28).

Il significato aspecifico della natura dei NSS rende di difficile interpretazione la loro potenziale correlazione con specifici fattori patogenetici quali le CO. Tuttavia è possibile che alterazioni del neurosviluppo, come quelle probabilmente indotte dalle CO, possano contribuire ad una condizione di disfunzione cerebrale diffusa che si esprimerebbe, fenomenologicamente, con la presenza di NSS.

In alcuni studi precedenti, è stato proposto il ruolo del danno ipossico cerebrale per spiegare l’associazione tra complicanze della gravidanza e/o del travaglio con la schizofrenia. Attualmente il risultato di non correlazione tra il punteggio totale del MP ed il punteggio totale della NES non sembra in accordo con questo punto di vista. L’effetto additivo di più di una complicanza ostetrica, che ci si aspetterebbe considerando un fattore come l’ipossia (non solo alla base della frequenza di CO, ma anche delle loro conseguenze anatomiche e cliniche), non emerge come correlato alle manifestazioni disfunzionali neurologiche. Va inoltre sottolineato che i NSS vengono considerati espressione di un’eventuale alterazione cerebrale indotta dalle CO, ma la relazione tra stato funzionale in atto ed i fattori attivi nel passato è soltanto indiretta e verosimilmente mascherata dall’effetto di molteplici fattori interagenti in tempi successivi.

È degno di nota il fatto che la gran parte degli items trovati significativamente diversi nella comparazione tra soggetti con e senza CO, come anche quelli correlati a qualche variabile clinica della malattia, appartengano all’area funzionale della Coordinazione Motoria. Risultati simili ricorrono in uno studio di Cantor-Graee (29), condotto su coppie di gemelli discordanti per schizofrenia, in cui emerge che la presenza di alterazioni della coordinazione motoria sembrerebbe influenzata da fattori genetici e/o ambientali. Ciò potrebbe suggerire una maggior sensibilità del cervelletto a fattori che influenzano lo sviluppo della schizofrenia, parzialmente indicati anche in studi di neuroimaging (30), in cui vengono riportati aspetti atrofici del cervelletto, in particolare a carico della regione del verme. Il correlato funzionale di queste alterazioni, cosi come le alterazioni neurologiche evidenziabili alla coordinazione motoria, restano ancora, in larga misura, da chiarire.

I risultati dello studio sembrano indicare una sottile ed indiretta relazione tra le CO ed il danneggiamento neurologico “soft” in pazienti maschi con schizofrenia, anche se la prevalenza di mancinismo in soggetti con storia di CO in anamnesi sembra indicativa di un inequivocabile effetto sull’organizzazione cerebrale.

Tab. I. Statistica descrittiva del campione in esame (32 pazienti schizofrenici).
Sample characteristics (32 male schizophrenic patients).

Tab. II. Punteggio totale e punteggi ottenuti alle tre aree d�interesse funzionale mediante la “Neurological Evaluation Scale” di Buchanan ed Heinrichs (1989) nel campione esaminato.
Scores obtained on Buchanan and Heinrichs� Neurological Evaluation Scale (1982) (total score and sensory integration, motor coordination, and sequential complex motor actions subscales).

Tab. III. Frequenza di complicanze ostetriche, valutate tramite la OCS (Lewis et al. 1982).
Frequency of obstetric complications, as assessed through the OCS (Lewis et al., 1982).

Tab. IV. Risultati significativi nel confronto tra il gruppo con presenza definita di CO versus il gruppo con assenza di CO (test c2).
Statistical significance obtained on the chi-square test when comparing the group with definite presence of OCs with the OC-negative group.

Tab. V. Risultati significativi nel confronto tra il gruppo con presenza definita e/o equivoca versus il gruppo con assenza di CO (test c2).
Statistical significance obtained on the chi-square test when comparing the group with definite and/or equivocal presence of OCs with the OC-negative group.

Tab. VI. Correlazioni significative (correlazione di Pearson) tra durata di malattia e punteggi alle aree funzionali e ai singoli items della NES. (Buchanan and Heinrichs 1989).
Statistically significant correlations obtained on Pearson�s test when plotting disease duration against scores on functional areas and individual items of the NES (Buchanan and Heinrichs, 1989).

Tab. VII. Correlazioni significative (correlazione di Pearson) tra le variabili età e livello d�istruzione e i singoli punteggi degli items della NES (Buchanan and Heinrichs 1989).
Statistically significant correlations obtained on Pearson�s test when plotting age and educational level against scores on functional areas and individual items of the NES (Buchanan and Heinrichs, 1989).

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