Neurological soft signs e psicopatologia nella schizofrenia

S. GHERARDELLI, G. BERSANI

III Clinica Psichiatrica, Università di Roma "La Sapienza"

Key words: Schizophrenia • Neurological Soft Signs • Neurological Evaluation Scale • Psychopathology • Negative symptoms • Positive symptoms

Correspondence: Dr. G. Bersani, III Clinica Psichiatrica, Università “La Sapienza”, viale dell’Università 30, 00185 Roma, Italy – Tel. +39 06 49914591. E- mail: bersani@uniroma1.it.

Introduzione

L’eterogeneità delle manifestazioni sintomatologiche della Schizofrenia e la variabilità del suo decorso clinico hanno rappresentato il maggior ostacolo alla comprensione della patofisiologia che sottende tale disturbo. Fin dalle prime descrizioni della malattia, diversi Autori hanno suggerito l’esistenza di un insieme di patologie, manifestantesi in modo simile a livello psicopatologico, piuttosto che di un’unica malattia. Nel 1994 Buchanan e Carpenter (1) hanno proposto la definizione di tre sindromi cliniche, o dimensioni psicopatologiche, indicate come “impoverimento ideoaffettivo e motorio”, caratterizzato da appiattimento affettivo e povertà d’eloquio, “disorganizzazione” con disturbi del pensiero, povertà di contenuto del discorso ed affetti inappropriati, e “distorsione della realtà”, con deliri ed allucinazioni.

Nel tentativo di trovare markers biologici che potessero essere utili ad una miglior caratterizzazione delle dimensioni psicopatologiche della Schizofrenia, una linea di ricerca si è mossa nella direzione dei correlati neurologici, in particolare i Neurological Soft Signs (NSS), riscontrati significativamente prevalenti in pazienti schizofrenici quando comparati a soggetti con altra patologia psichiatrica (2)-(7).

La presenza di NSS nella Schizofrenia è interpretata come un indice aspecifico di alterazione cerebrale diffusa (7) non ancora localizzabile in precise strutture encefaliche, ma verosimilmente attribuibile ad anomalie del neurosviluppo. Nel manifestarsi di NSS sembrano prevalentemente implicati il lobo frontale per le alterazioni evidenziabili nel portare a termine atti motori complessi in sequenza prestabilita, il lobo parietale per gli aspetti disfunzionali dell’integrazione sensoriale ed il cervelletto per le alterazioni della coordinazione motoria.

Diversi studi hanno sottolineato come esistano positive correlazioni tra le alterazioni neurologiche “soft” e disturbi formali del pensiero, bizzarria, distraibilità, basso QI, risultati inferiori alla media ottenuti al Mini Mental Status Exam ed alla batteria Bender-Gestalt (7) (8), suffragando l’ipotesi che i NSS possano, in qualche modo, contribuire ad identificare una specifica tipologia di pazienti caratterizzata dalla prevalenza di deficit cognitivi (9)-(12).

Studi recenti riportano, inoltre, che i deficit mnemonici (valutati in molte scale cliniche per i NSS) siano molto frequenti nei soggetti schizofrenici e che non siano ristretti a singoli elementi di memoria ma colpiscano diversi sistemi mnestici come la memoria dichiarativa, procedurale e la “working memory” (13)-(15).

I deficit mnemonici sembrano completamente indipendenti dalla terapia neurolettica (13) (16) e sono stati osservati in gemelli monozigoti sani di pazienti schizofrenici. Da questi studi emerge, inoltre, una significativa correlazione tra i deficit di memoria e la sintomatologia negativa, tra l’ideazione delirante e la memoria dichiarativa, tra NSS e deficit di “working memory” in pazienti con disorganizzazione. In questi ultimi si osservano, inoltre, correlazioni significative tra alti punteggi per i NSS e disturbi formali del pensiero, suggerendo che i NSS potrebbero essere un marker di deficitaria attivazione della corteccia motoria proprio in pazienti disorganizzati (15) (17).

Molti studi hanno affrontato il problema della relazione tra aree specifiche di segni neurologici “soft” e dimensioni psicopatologiche (1) (17)-(22).

Secondo gli Autori, alterazioni a livello della corteccia dorso-laterale prefrontale (più evidenti a sinistra) sarebbero in relazione con la dimensione “povertà psicomotoria” e con i segni extrapiramidali, la dimensione “distorsione della realtà” sarebbe associata ad alterazioni della regione temporale sinistra, mentre la “disorganizzazione” ad alterazioni della corteccia orbito-frontale. Gli studi disponibili in letteratura, dunque, da un lato supportano l’esistenza di tre “sottosindromi” nell’ambito della Schizofrenia cronica e dall’altro suggeriscono che il danno neurocognitivo potrebbe riflettere un sistema non specifico di deficit globale.

Significative associazioni tra NSS di deficit prefrontale e sintomatologia negativa sono riportate da diversi studi (20) (23)-(27) e sembrano non influenzate dalle variabili età, durata di malattia, livello culturale, QI, deficit neuropsicologico globale, dosaggio di neurolettici e sintomi extrapiramidali. Risultati controversi e comunque discordanti con i precedenti si hanno nello studio di King et al. (10), che suggerisce positive associazioni anche con la sintomatologia positiva, ed in quelli di Kolakowska et al. (28) e Chen et al. (29) che non riportano correlazioni significative con nessuna dimensione sintomatologica.

Malla et al. (20) riportano correlazioni tra indici neurologici (items appartenenti all’integrazione sensoriale, coordinazione motoria e sequenziamento di atti motori complessi) e sintomi negativi, che appare tra l’altro maggiore nei soggetti di sesso maschile.

Si è già sottolineato come i segni neurologici “soft” possano venir considerati come un indice aspecifico di sofferenza diffusa a carico del Sistema Nervoso Centrale. Questo concetto lascia presupporre l’esistenza di un possibile substrato neurofisiologico almeno in parte comune alle manifestazioni sintomatologiche della Schizofrenia. In altri termini tali segni permetterebbero di valutare in maniera non invasiva la presenza di una disfunzione cerebrale diffusa, la cui caratterizzazione e conoscenza è ancora lontana dall’essere completa. Secondo l’ipotesi attualmente ben formalizzata di Crow (30) ed Andreasen (31), tale disfunzione rappresenterebbe il substrato biologico della Schizofrenia con sintomi negativi, mentre la sindrome positiva sarebbe legata ad uno squilibrio neurotrasmettitoriale in cui le alterazioni strutturali a carico del SNC sarebbero meno evidenziabili. Il presente lavoro s’inserisce in questo filone di ricerca e si propone di verificare ipotesi sulla presenza di un substrato neurobiologico alla base di diverse aree sintomatiche, da inquadrarsi verosimilmente quale espressione di anomalie di natura neuroevolutiva.

A tale scopo, obiettivo dello studio è stato di indagare l’associazione tra Neurological Soft Signs e dimensioni psicopatologiche nella Schizofrenia.

Materiale e metodi

Nello studio sono stati inclusi 94 soggetti di sesso maschile ricoverati successivamente presso il reparto degenza uomini della III Clinica Psichiatrica dell’Università di Roma “La Sapienza”. Tutti i pazienti reclutati avevano ricevuto diagnosi di disturbo di tipo schizofrenico (Tab. I) secondo i criteri diagnostici del DSM IV (32) e, in base ai criteri d’inclusione, non avevano storia di abuso di sostanze psicoattive, ritardo mentale o malattie neurologiche conosciute.

L’età media dei pazienti al momento dello studio era di 32,7 � 9,01 anni. L’età media di esordio di malattia era di 20,97 � 6,16 anni e la durata media di malattia, a partire dal primo episodio psicotico, era di 12,01 � 8,83 anni. Il livello d’istruzione è stato stimato in base al numero di anni di studio (media = 9,8, � 3,28 anni) (Tab. II).

Tutti i pazienti erano in trattamento neurolettico stabilizzato da almeno sei mesi e considerati in grado di fornire il proprio consenso informato alla partecipazione allo studio.

Il campione è stato valutato per i Neurological Soft Signs utilizzando una versione italiana della Neurological Evaluation Scale (NES) di Buchanan e Heinrichs (33), validata dagli stessi Autori. La somministrazione della scala richiede trenta-quaranta minuti per ciascun paziente ed è stata eseguita da uno stesso esaminatore precedentemente addestrato alla valutazione neurologica.

La scala è composta da una batteria di 26 items di cui 14 valutano separatamente la parte destra e sinistra del corpo con una scala di valutazione a tre punti: 0 = nessuna anomalia; 1 = presenza lieve della anomalia; 2 = presenza marcata della anomalia. Per le sole valutazioni del riflesso del muso e della suzione i punteggi sono soltanto 0 (assenza) e 2 (presenza).

Nello studio la NES è stata utilizzata secondo le istruzioni fornite dagli Autori. Sono stati, quindi, esaminati i singoli punteggi di frequenza ottenuti agli items e distinti per lateralità – quando previsto dalla scala –, il punteggio totale ottenuto alla scala (indice di gravità globale dei NSS) ed i punteggi di gravità ottenuti per le singole aree funzionali di interesse: Integrazione Sensoriale (il cui punteggio è la somma degli items estinzione tattile su stimolo bilaterale, agrafestesia, astereognosia, confusione destra/sinistra ed integrazione audio-visiva); Coordinazione Motoria (il cui punteggio è la somma degli items camminata a tandem, prova indice-naso, opposizione indice-pollice e adiadococinesia), Atti motori complessi sequenziati (il cui punteggio è la somma degli items prova pugno-anello, prova pugno-bordo-palmo e prova di Ozeretski) ed altri items relativi ai riflessi primitivi, alla dominanza emisferica ed alla memoria a breve e brevissimo termine.

Per la valutazione psicopatologica sono state impiegate scale in grado di valutare la sintomatologia in termini di sindrome positiva e negativa. Pertanto sono state compilate da un altro esaminatore SANS e SAPS. La SANS (Scale for Assessment of Negative Symptoms) fornisce la valutazione della sintomatologia negativa ed è suddivisa in cinque sottoscale riguardanti appiattimento affettivo, alogia, apatia, anedonia e compromissione dell’attenzione (34). La SAPS (Scale for Assessment of Positive Symptoms) valuta, invece, la sintomatologia positiva ed è suddivisa in quattro sottoscale riguardanti allucinazioni, deliri, comportamento bizzarro e disturbo formale positivo del pensiero (35).

L’analisi statistica dei dati è stata condotta utilizzando il programma SPSS (Statistical Package for Social Sciences). Sono state condotte analisi di correlazione per tutte le variabili considerate nello studio. Pertanto correlazioni di Pearson sono state eseguite sia per il punteggio totale alla NES che per le tre aree d’interesse funzionale, per le variabili demografiche (età e livello d’istruzione), le variabili cliniche (età d’esordio di malattia, durata di malattia e livello d’istruzione) e le misurazioni psicopatologiche (SANS, SAPS).

Il livello di significatività è stato fissato per valori di p <,05 in ipotesi bidirezionale.

Risultati

I valori medi ottenuti al total score della NES e sue sottoscale nel campione di pazienti sono descritti in Tabella III. I valori medi dei punteggi totali e parziali di SANS e SAPS sono descritti in Tabella IV.

Dal calcolo delle correlazioni tra punteggi di singoli segni neurologici “soft” e di variabili psicopatologiche sono state evidenziate correlazioni significative per le scale che misurano la dimensione negativa della sintomatologia (Tab. V). In particolare, per quanto riguarda le aree d’interesse funzionale, risultano significativamente correlati il punteggio totale della SANS con l’area della Coordinazione Motoria (p = 0,021) e con quella dell’Integrazione Sensoriale (p = 0,017); il punteggio dell’Appiattimento affettivo con l’area della Coordinazione Motoria (p = 0,046); il punteggio dell’Alogia con l’area della Coordinazione Motoria (p = 0,026) e con quella dell’Integrazione Sensoriale (p = 0,007); il punteggio dell’Apatia con l’area dell’Integrazione Sensoriale (p = 0,037) ed il punteggio dell’Anedonia con l’area della Coordinazione Motoria (p = 0,019). Soltanto una correlazione, peraltro inversa, è stata evidenziata per la dimensione positiva Disturbi formali del pensiero con la sottoscala NES Atti Motori Complessi Sequenziati (p = 0,048).

Per quanto riguarda le correlazioni dei NSS con le variabili di decorso, non sono state trovate associazioni significative con l’esordio e la durata di malattia, mentre correlazioni emergono tra età ed Atti Motori Complessi (p = 0,05), movimenti riflessi casuali a sinistra (p = 0,49), prova di Ozeretski (p = 0,014), opposizione indice pollice a destra (p = 0,01) e sinistra (p = 0,025) ed estinzione bilaterale (p = 0,039). Inoltre il livello d’istruzione del campione di soggetti schizofrenici è risultato correlato, anche se inversamente, con il punteggio totale NES (p = 0,20), l’Integrazione audio-visiva (p = 0,17), la prova pugno-bordo palmo a destra (p = 0,040) e sinistra (0,046), il riflesso glabellare (0,03) e quello di prensione a destra (p = 0,000) (Tab. VI).

Discussione

I risultati sembrano evidenziare chiare correlazioni tra segni di disfunzione cerebrale aspecifica, quali appunto i segni neurologici “soft” e dimensione psicopatologica negativa, che si inseriscono nell’ipotesi proposta da Crow nel 1980 (30) di due sindromi cliniche che sottendono una patofisiologia cerebrale diversa ed in cui la sindrome negativa è caratterizzata da una maggior compromissione cerebrale. In particolare, dai risultati emersi sembrerebbe manifestarsi sul piano neurologico una maggior frequenza e gravità di NSS in soggetti con preponderante sintomatologia negativa; in altri termini i NSS varierebbero al variare della sintomatologia negativa.

In questo senso i NSS potrebbero considerarsi come una manifestazione funzionale delle stesse alterazioni strutturali all’origine della Schizofrenia negativa. Anche i dati di letteratura suggeriscono associazioni tra i NSS ed i deficit cognitivi (9)-(12) (33), peraltro tipicamente descritti in schizofrenici con preponderante sintomatologia negativa.

I risultati dello studio sembrano, inoltre, inserirsi nel filone di ricerca che suppone alla base di un particolare tipo di Schizofrenia le alterazioni del neurosviluppo. Secondo la teoria di Murray et al. (36), infatti, esisterebbero due forme di Schizofrenia: una con caratteristiche per così dire genetiche ed una ad esordio tardivo, caratterizzate da meccanismi eziopatogenetici diversi. Quella ad esordio tardivo si manifesterebbe più frequentemente nel sesso femminile con caratteristiche di decorso remittente, sintomatologia produttiva e scarse evidenze neuroanatomiche. La forma congenita, invece, sarebbe legata ad un difetto genetico da potersi considerare come una predisposizione ereditaria alla malattia che, manifestandosi solo in caso di particolari condizioni come la sovrapposizione con insulti ambientali, complicanze ostetriche, alterazioni cerebrali precoci e malattie infettive contratte in età fetale o neonatale, sarebbe caratterizzata da ridotto volume corticale cerebrale e deficit a carico delle strutture temporali, esordio precoce, personalità premorbosa disturbata, sintomatologia prevalentemente negativa, deficit cognitivi e decorso cronico. Alla luce dei nostri risultati i NSS sembrano correlarsi con questa forma di Schizofrenia e potrebbero essere utilizzati in futuro come indicatori di una sfumata disfunzione neurologica associata ad una particolare forma di malattia, alla cui definizione più esatta potrebbe contribuire l’uso stesso della NES nella pratica clinica.

Per quanto riguarda le analisi di correlazione condotte per ciascuna delle variabili epidemiologiche, i risultati dello studio concordano, ancora una volta, con i dati di letteratura. L’età d’esordio e la durata di malattia risultano essere variabili indipendenti dalla presenza di alterazioni neurologiche “soft” (24) (37), mentre le correlazioni tra età ed area degli Atti Motori Complessi ed età e singoli items sono sostanzialmente in accordo con i dati di un recente lavoro di Chen et al. (29), in cui i NSS sembrerebbero aumentare in modo direttamente proporzionale all’età sia nei sani che nei malati. Il risultato può essere interpretato come un indice di evoluzione naturale della malattia, in cui una condizione di deterioramento cerebrale progressivo predisporrebbe ad una maggior incidenza di NSS. Per quanto riguarda il livello d’istruzione, le correlazioni inverse con il punteggio totale della NES e con alcuni riflessi primitivi (glabellare e di prensione) sembrano decisamente interessanti anche se non concordano pienamente con i dati della letteratura. Infatti, mentre Manschreck et al. (38) suggeriscono correlazioni inverse simili a quelle da noi riscontrate, la maggior parte dei lavori propenderebbe per una assenza di correlazioni (12) (24) (39). La presenza di riflessi primitivi è documentata nella primissima infanzia, oltre che nel neonato (riflesso del muso, riflesso di suzione), e può essere presente in soggetti con maggior incidenza di NSS, quale indice di un alterato sviluppo cerebrale diffuso. Pertanto il riscontro di tali riflessi in soggetti adulti schizofrenici potrebbe essere interpretato come espressione di un deficit di maturazione organizzativa, o anche di un’alterazione funzionale dei circuiti cerebrali, probabilmente indotta dal decorso di malattia. Le correlazioni inverse che emergono nello studio con il livello d’istruzione sono sostanzialmente in accordo con questa ipotesi. Infatti, la presenza di riflessi primitivi potrebbe rappresentare un epifenomeno di deficit cognitivi da alterato funzionamento cerebrale, probabilmente su base neurobiologica. Tra l’altro, deficit cognitivi sono ampiamente descritti in pazienti schizofrenici e risultano, in alcuni studi, associati ai NSS (9) (18).

I risultati dello studio potrebbero costituire un contributo al chiarimento nel campo delle relazioni reciproche tra segni neurologici “soft” e psicopatologia della Schizofrenia e sembrano in accordo con le evidenze fornite dalla letteratura internazionale sull’argomento, confermando l’ipotesi che le alterazioni neurologiche, seppur aspecifiche, possano essere legate, in qualche modo, alla dimensione psicopatologica negativa nelle sue molteplici manifestazioni sintomatologiche.

Tab. I. Caratteristiche diagnostiche del campione esaminato secondo il DSM IV (1994). Descriptive statistics of the sample.

Tab. II. Statistica descrittiva del campione in studio. Descriptive statistics of the sample.

Tab. III. “Neurological Evaluation Scale” (NES) di Buchanan and Heinrichs (1989). Punteggio totale e delle tre aree funzionali d�interesse. Buchanan and Heinrichs� (1989) “Neurological Evaluation Scale” (NES). Total score and scores on its three functional areas of interest.

Tab. IV. Punteggi medi di SANS, SAPS e relative sottoscale. Mean scores of the SANS and SAPS and their relative subscales.

Tab. V. Correlazioni statisticamente significative tra scale psicopatologiche e Neurological Soft Signs (Pearson Correlation). Statistically significant correlations between psychopathological scales and neurological soft signs (Pearson�s correlation).

Tab. VI. Correlazioni statisticamente significative tra le variabili epidemiologiche e Neurological Soft Signs (Pearson Correlation). Statistically significant correlations between epidemiological variables and neurological soft signs (Pearson�s correlation.

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