Key words: Schizophrenia • Atypical antipsychotics drugs • Clinical relapse • Maintenance phase • Compliance • Quality of life
Correspondence: agalev@pol.net
Introduzione
La schizofrenia è una delle più gravi patologie psichiatriche a causa della sua precocità di esordio che si colloca tra i 15 e i 35 anni, del suo carattere destrutturante in grado di compromettere la maggior parte degli aspetti della vita psichica del soggetto, della gravità del suo quadro clinico e della cronicità del suo andamento. Questi fattori determinano spesso una marcata compromissione delle capacità del soggetto riducendo progressivamente il suo livello di funzionamento sociale e lavorativo.
La storia naturale della schizofrenia prevede diverse fasi, ovvero l’evoluzione della malattia comprende una fase premorbosa, una fase prodromica che si caratterizza fondamentalmente per la presenza di un corredo di sintomi aspecifici ma tali da testimoniare un profondo cambiamento, una fase attiva con la comparsa dei sintomi psicotici positivi e o negativi e una fase di stabilità della malattia o di possibili ricadute (1) (Fig. 1).
Alcuni fattori sembrano influenzare il decorso e l’esito della patologia schizofrenica, in particolare il ritardo nel trattamento del primo episodio di malattia, la sospensione della terapia farmacologia e le conseguenti recidive favoriscono la progressione della malattia verso un decorso cronico (Fig. 2).
Il trattamento precoce del primo episodio psicotico costituisce quindi un aspetto molto rilevante nella cura del paziente schizofrenico, in quanto può determinare una più rapida remissione dei sintomi (2) (3), prevenire le ricadute (4)-(8), ridurre e rallentare il processo di deterioramento del funzionamento cognitivo e psicosociale (9)-(11).
Ogni ricaduta può comportare infatti un decadimento del funzionamento psicocognitivo (12) ed una successiva riduzione del funzionamento globale del paziente.
A tal riguardo vi sono in letteratura alcune evidenze di pazienti schizofrenici che mostrerebbero, a parità di regime terapeutico, tempi di risposta simili tra il primo ed il secondo episodio di malattia, mentre al terzo episodio la risposta terapeutica risulterebbe più lenta (1) (Fig. 3).
In relazione alle considerazioni di cui sopra appare evidente la necessità di individuare delle strategie che consentano un precoce riconoscimento della patologia schizofrenica e la conseguente possibilità di intervenire nelle fasi iniziali della malattia, utilizzando farmaci efficaci non solo sulla sintomatologia positiva ma anche su quella negativa e cognitiva e in grado di favorire il recupero di un buon livello di funzionamento globale.
La terapia della schizofrenia non si limita quindi alla fase acuta ma comporta un trattamento a lungo termine in grado di prevenire le ricadute e quindi di garantire al paziente una migliore qualità di vita.
Il mantenimento della risposta come parametro di efficacia: i dati della letteratura
Una recente meta-analisi, pubblicata sulla prestigiosa rivista Archives of General Psychiatry (13), ha evidenziato come la categoria degli antipsicotici di nuova generazione non sia omogenea in termini di efficacia.
Dallo studio emergerebbe infatti un primo sottogruppo, costituito da clozapina, risperidone, olanzapina ed amisulpride, più efficace degli antipsicotici di vecchia generazione ed un secondo sottogruppo, costituito invece da quetiapina, aripiprazolo e ziprasidone, dove questa superiore efficacia non risulta comprovata.
Diversi studi hanno quindi cercato di verificare se gli antipsicotici di nuova generazione, in particolare l’olanzapina, fossero superiori a quelli tradizionali soprattutto nell’importante parametro della prevenzione delle ricadute.
Uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco della durata di 104 settimane, in cui sono state confrontate l’efficacia e la tollerabilità a lungo termine di olanzapina (5-20mg) ed aloperidolo (2-20mg), ha evidenziato un tasso di remissione superiore nei pazienti trattati con olanzapina e un’incidenza minore di effetti collaterali di tipo extrapiramidale (14). Lo studio ha evidenziato anche come il profilo di tollerabilità di olanzapina semplifichi la gestione clinica del paziente rispetto alle terapie tradizionali.
Altri studi inoltre hanno evidenziato che olanzapina oltre ad essere efficace nel trattamento dei sintomi positivi in modo comparabile rispetto all’aloperidolo (15) lo è in modo superiore nel trattamento dei sintomi negativi e depressivi (16). Inoltre olanzapina è risultata superiore rispetto ad aloperidolo nel mantenere nel tempo la risposta terapeutica come evidenziato da un recente studio condotto da Tran (15) (Fig. 4).
Lo stesso autore, nell’ambito di uno studio prospettico in doppio cieco per gruppi paralleli della durata di 28 settimane che ha visto coinvolti 339 pazienti affetti da schizofrenia, ha confrontato anche olanzapina e risperidone rispetto all’efficacia, alla tollerabilità ed al mantenimento nel tempo della risposta terapeutica. Entrambi i farmaci sono risultati essere efficaci sulla sintomatologia psicotica come rilevato dalla significativa riduzione del punteggio totale della PANSS in entrambi i gruppi; i pazienti trattati con olanzapina hanno però mostrato una maggiore riduzione della sintomatologia negativa, la quale come è noto si associa frequentemente ad una compromissione del funzionamento globale rendendo talvolta difficile l’avvio di un progetto terapeutico-riabilitativo.
Sia olanzapina che risperidone sono inoltre risultati sicuri, sebbene il profilo degli effetti collaterali di olanzapina sembri essere più vantaggioso in quanto comporta una minore incidenza di effetti extrapiramidali, di iperprolattinemia e di problemi relativi alla sfera sessuale.
Infine le curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier, che consentono di analizzare il mantenimento della risposta nel tempo (Figg. 5a e 5b), hanno evidenziato come la percentuale dei pazienti in trattamento con olanzapina che mantengono la risposta terapeutica, rispettivamente a 28 settimane e 12 mesi, sia superiore rispetto a quelle riscontrate nel campione trattato con risperidone (17) (18).
Quest’ultimo aspetto costituisce uno degli elementi più rilevanti da approfondire in relazione alla marcata ricaduta che esercita sull’esito del disturbo.
La dimostrazione infatti della capacità da parte di un antipsicotico di mantenere la risposta nel tempo, e quindi di ridurre il tasso di ricadute, porterebbe tale farmaco ad essere considerato di prima scelta nel trattamento della patologia schizofrenica.
A tale riguardo una revisione della letteratura da parte di Breier e collaboratori sulla efficacia di olanzapina, risperidone e quetiapina nel mantenimento della risposta terapeutica ha evidenziato come olanzapina sia superiore rispetto a risperidone (17) e a quetiapina (19) (Fig. 6) nella prevenzione delle ricadute (20).
Pigott, in un recente lavoro, condotto su un campione di 310 soggetti affetti da schizofrenia, della durata di 26 settimane avente l’obbiettivo di valutare l’efficacia e la tollerabilità dell’aripiprazolo nella prevenzione delle ricadute, ha dimostrato come aripiprazolo sia più efficace del placebo sulla sintomatologia positiva e globale e abbia una capacità superiore rispetto al placebo nella prevenzione delle recidive (Fig. 7).
Lo studio mostra infatti che il 57% dei pazienti in placebo ha presentato una ricaduta nelle 26 settimane mentre tra i soggetti trattati con aripiprazolo solo il 33,8% ha manifestato una riacutizzazione del quadro clinico (21).
Uno studio analogo di Beasley del 2003 (22) conferma peraltro le percentuali di ricaduta a 26 settimane dei pazienti trattati con placebo ma al contempo riscontra una percentuale di ricadute molto inferiore nei soggetti trattati con olanzapina (5,54%) (Fig. 7).
Aderenza alla terapia e Qualità della Vita
Breier e collaboratori, nell’ambito della revisione della letteratura sopra citata, hanno anche osservato che tra i soggetti che avevano risposto alla terapia quelli in trattamento con olanzapina mostravano una minor percentuale di interruzione del trattamento e che le cause della sospensione della terapia erano sostanzialmente le medesime in tutti e tre i gruppi (20).
Tale osservazione potrebbe essere ascrivibile al miglior profilo terapeutico sia in termini di efficacia che di tollerabilità di olanzapina e costituisce un aspetto molto rilevante da approfondire vista la connessione che tali aspetti hanno con la compliance.
Infatti una frequente problematica connessa al trattamento del paziente affetto da schizofrenia è rappresentato dalla assente o parziale compliance nei confronti della farmacoterapia (23) spesso condizionata dalla presenza di effetti collaterali (24).
Numerosi studi evidenziano che l’interruzione della terapia farmacologia incrementa di cinque volte la probabilità di ricaduta, mentre l’assunzione continuativa e regolare della terapia antipsicotica si correla con una prognosi migliore (25)-(28).
La compliance farmacologica costituisce, pertanto, un elemento chiave nel progetto di cura del paziente (29) e quindi è stata oggetto di approfondimento da parte di diversi Autori.
In generale essa sembra essere favorita da terapie farmacologiche tollerate e sicure le quali, a loro volta, favoriscono una migliore aderenza al trattamento ed una qualità della vita migliore (30).
In relazione a tali osservazioni negli ultimi anni è aumentata da parte dei clinici e dei ricercatori l’attenzione sugli aspetti soggettivi della farmacoterapia.
Benessere soggettivo e qualità dalla vita sono divenuti obbiettivi principali del trattamento del paziente psicotico; esso dovrebbe prevedere interventi integrati di tipo farmacologico e riabilitativo che consentano al paziente di recuperare quelle abilità necessarie ad un reinserimento sociale e lavorativo. La qualità della vita rappresenta infatti un indice della percezione soggettiva di benessere e non fa riferimento solo all’assenza dei sintomi della malattia ma anche al livello di funzionamento globale nel contesto socio-culturale in cui il soggetto è inserito.
Gli antipsicotici atipici sembrano essere più efficaci dei tipici nel determinare un miglioramento del senso di benessere soggettivo e della qualità di vita nei pazienti.
A tal riguardo Naber ha recentemente condotto uno studio finalizzato a valutare mediante la somministrazione di una scala di valutazione autosomministrata da lui stesso elaborata (Well Being with Neuroleptics) il vissuto soggettivo di pazienti affetti da schizofrenia in trattamento con antipsicotici atipici e più in particolare con olanzapina, risperidone e clozapina.
Lo studio individua nell’olanzapina l’antipsicotico atipico capace di determinare il maggior miglioramento dello stato di benessere soggettivo dei pazienti (31).
Qualità della vita e funzionamento sono stati studiati anche nell’ambito dello studio prospettico osservazionale SOHO, che si è occupato di descrivere i cambiamenti dello status clinico e funzionale nel periodo relativo ai primi sei mesi di trattamento con antipsicotici al fine di valutare l’andamento dei sintomi della malattia e l’eventuale livello di compromissione sociale e lavorativo (32). Olanzapina è risultata determinare un miglioramento sui sintomi positivi, negativi e cognitivi, ma anche sul funzionamento sociale e globale.
Gli antipsicotici atipici, favorendo un miglior livello di funzionamento globale (33), facilitano lo stabilirsi di una buona alleanza terapeutica, la quale, a sua volta, ha una ricaduta positiva sulla compliance farmacologia e sull’adesione e partecipazione attiva al progetto riabilitativo (34) (35) con conseguente riduzione del rischio di ricadute e miglioramento della qualità di vita (36) (Fig. 8).
La gestione ottimale del paziente schizofrenico dovrebbe quindi avvalersi di interventi personalizzati ed integrati sia di tipo farmacologico che riabilitativo. La terapia farmacologia deve essere quindi efficace sulla sintomatologia positiva, negativa e cognitiva, ben tollerata ed attiva anche sulla prevenzione delle ricadute (Fig. 9).
Si possono così creare le condizioni affinché si instauri una buona e solida alleanza terapeutica che favorisca l’adesione nel tempo al progetto terapeutico facilitando percorsi riabilitativi e psico-sociali che consentano il reinserimento del paziente nel proprio ambito familiare e sociale (Fig. 10).
Il reinserimento di questi soggetti si può misurare anche con parametri oggettivi quali le attività quotidiane o quelle lavorative; il grafico di Figura 11 mostra l’andamento delle ore di impiego/trimestre in una esperienza (37) in cui sono stati comparati due gruppi di pazienti: quelli che iniziano il trattamento con olanzapina e lo mantengono nel tempo ( 
) e quelli che iniziano il trattamento con neurolettici classici ma poi passano ad olanzapina (
).
Entrambi vengono poi paragonati ad un gruppo di controllo (
) costituito da soggetti schizofrenici da lungo tempo in terapia con AP classici.
I risultati mostrano quindi come, rispetto a trattamenti con neurolettici tradizionali, le terapie con AP di nuova generazione, ed in particolare con olanzapina, aumentino il reinserimento sociale ed in particolare le possibiltà lavorative e di impiego dei soggetti trattati.
Fig. 1 – Storia naturale della Schizofrenia – Natural history of schizophrenia.
Fig. 2 – Il “revolving door” e il circolo vizioso si riflettono sul decorso e influenzano il risultato. Revolving door and vicious circle reflect themselves on clinical course and influence the results.
Fig. 3 – Tempo medio di risposta, a successivi episodi psicotici, con lo stesso regime terapeutico. Mean time to response to the same therapeutic regimen in subsequent psychotic episodes.
Fig. 4 – Olanzapina vs Aloperidolo: Tempo di Mantenimento della Risposta. Olanzapine vs. haloperidol: duration of response maintenance.
Fig. 5a – Olanzapina vs Aloperidolo: Tempo di Mantenimento della Risposta. Olanzapine vs. haloperidol in schizophrenia: duration of response maintenance.
Fig. 5b – Olanzapina vs Risperidone in un campione di pazienti schizofrenici stabili, partecipanti a programmi di riabilitazione. Olanzapine vs. haloperidol in a sample of stable schizophrenic patients participating in rehabilitation programs.
Fig. 6 – Olanzapina vs Quetiapina: Tempo di Mantenimento della Risposta. Olanzapine vs. quetiapine: duration of response maintenance.
Fig. 7 – Prevenzione delle ricadute: confronto tra Aripiprazolo e Olanzapina vs placebo a 26 settimane. Relapse prevention: comparison between aripiprazole and olanzapine vs. placebo at 26 weeks.
Fig. 8 – Punteggio Totale alla Quality of Life Scale (QLS) Studio 4: variazione media dal baseline. Total score on the Quality of Life Scale (QLS). Study 4: mean variation from baseline.
Fig. 10 – Affidabilità e alleanza terapeutica. Reliability and therapeutic alliance.
Fig. 11 – Andamento delle ore lavorative per trimestre in un campione di pazienti Schizofrenici rimasti in terapia con Neurolettici tradizionali o passati ad Olanzapina. Plot of working hours per trimester in a sample of schizophrenic patients who stayed on treatment with classical neuroleptics or who switched to olanzapine
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