La menopausa come valore predittivo del pattern di risposta alla terapia antidepressiva con inibitori selettivi del reuptake della serotonina

L. Franchini, M. Gasperini, D. Dotoli, E. Smeraldi

Istituto Scientifico H. "San Raffaele", Dipartimento di Scienze Neuropsichiche, Università di Milano

Parole chiave:
Menopausa � Depressione � Fluvoxamina � Terapia ormonale sostitutiva
Key words:
Menopause � Depression � Fluvoxamine � Hormonal replacement therapy

Introduzione

Studi epidemiologici (1,2) hanno evidenziato che la prevalenza della malattia depressiva è ad appannaggio del sesso femminile con una frequenza doppia rispetto al sesso maschile, soprattutto in riferimento al periodo fertile della donna; tale prevalenza, infatti, diventa sovrapponibile, fra i due sessi, nei periodi pre-menarca e post-menopausa.

Inoltre, esistono quadri clinici ben definiti, quali la Sindrome Disforica Pre-mestruale, la Depressione Post-partum e la Sindrome Climaterica, che insorgono in concomitanza di importanti variazioni ormonali (3-5) .

In particolare, l’età della menopausa, con la cessazione dell’attività ovarica, comporta per la donna una serie di problemi di origine fisica e psicologica. Infatti, nella grande maggioranza dei casi tale evento si accompagna ad un insieme di manifestazioni il cui complesso viene denominato “Sindrome Climaterica”, caratterizzata da modificazioni, talora assai profonde, del comportamento e del tono dell’umore. Pertanto numerosi Autori (6-14) hanno condotto svariati studi sull’associazione tra la depressione e la menopausa. Già nella metà del diciannovesimo secolo, diversi medici avevano ipotizzato l’esistenza di una sindrome depressiva peculiare della menopausa, caratterizzata da depressione con aumentata ansia associata a disturbi della sfera neurovegetativa. Kraepelin la chiamò “depressione involutiva” (7) .Successivamente l’ipotesi di un’entità nosologica discreta all’interno del Disturbo dell’Umore non era stata confermata né dallo stesso Kraepelin (8) ,né da altri Autori (9,10) .In realtà tale quadro clinico non è altro che un episodio depressivo: tale considerazione è stata supportata da studi epidemiologici e familiari (11-14) .Pearlstein (14) ,infatti, in uno studio condotto su donne con un precedente episodio di Disturbo dell’Umore, ha concluso che la menopausa è una situazione a rischio dove più facilmente può verificarsi una ricorrenza della malattia affettiva.

Da queste considerazioni risulta evidente che, oltre ad esservi una maggior frequenza di malattia depressiva nel sesso femminile, vi è anche una maggior frequenza di ricorrenze di malattia in specifiche condizioni di assetto ormonale come nella tarda fase luteinica, nel postpartum e nella menopausa. Questo ci ha fatto ipotizzare che ci possa essere un’associazione tra queste specifiche situazioni all’interno dei Disturbi dell’Umore ed un’alterazione del sistema di regolazione neuroendocrina ed in particolare dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (15) .Inoltre, poiché recentemente le ricerche sulla biologia e sul trattamento della depressione hanno focalizzato la loro attenzione sulla disfunzione all’interno del sistema serotoninergico (16) si è ipotizzato che l’attività del sistema endocrino-riproduttivo e di quello centrale serotoninergico siano legate in vari modi, ed entrambi coinvolti nella regolazione dell’umore.

Svariati studi (17-19,15) ,condotti nell’animale da esperimento, documentano la convergenza tra il sistema endocrino-riproduttivo e il sistema serotoninergico centrale e, in particolare, mettono in evidenza che gli estrogeni, avendo un effetto sulla sintesi dei neurotrasmettitori, sul numero dei recettori, sulla sensibilità e sulla eccitabilità dei neuroni, possono modulare la funzione serotoninergica. È stato infatti osservato che la concentrazione di serotonina, dei sottotipi di recettori serotoninergici e la risposta agli agonisti serotoninergici variano in modo concomitante con le variazioni dei livelli di steroidi riproduttivi.

Sono tuttavia numerose le difficoltà metodologiche nel tentativo di capire il ruolo degli estrogeni nel modulare la funzione serotoninergica. Tali difficoltà metodologiche hanno reso sinora non comparabili e pertanto non conclusivi i risultati ottenuti. Comunque, anche se il preciso rapporto tra estrogeni e funzione serotoninergica deve ancora essere pienamente delineato, molti ricercatori (17-19,15) sono d’accordo sul fatto che la diminuzione degli effetti neuromodulatori degli estrogeni può contribuire ad aumentare il rischio di depressione nelle donne e può indicare una via per l’utilizzo di terapie ormonali nelle donne con Disturbi dell’Umore.

In questo lavoro abbiamo voluto valutare un eventuale effetto predittivo di un differente pattern ormonale sulla risposta clinica durante un trattamento antidepressivo con un inibitore selettivo del reuptake della serotonina, quale la fluvoxamina, in un campione di donne affette da Disturbo dell’Umore in fase depressiva.

Materiale e metodo

Tra i soggetti di sesso femminile afferenti al Centro per i Disturbi Affettivi e ricoverati presso la Clinica Psichiatrica dell’Ospedale San Raffaele di Milano, sono state selezionate le pazienti che presentavano un episodio depressivo maggiore senza manifestazioni psicotiche con un punteggio minimo alla scala di Hamilton 21-item (20) per la valutazione della sintomatologia depressiva (HAM-D) uguale o superiore a 18.
Sono state considerate in menopausa tutte le donne di età superiore ai 45 anni, che avevano cessato il ciclo da almeno 12 mesi e che avevano un livello medio di FSH di 40 IU/L. Per quanto riguarda le donne in età fertile, sono state incluse nel campione solo le donne con età massima di 45 anni: al fine di escludere tentativamente le pazienti in fase perimenopausale (21) .
Venivano escluse dallo studio anche le pazienti che presentavano una codiagnosi sull’Asse I e/o un ritardo mentale, le pazienti con importanti problemi fisici che controindicavano l’assunzione di fluvoxamina, e le pazienti in gravidanza, allattamento o con disendocrinie documentate.
Le pazienti risultate idonee allo studio sono state 183, 74 in età fertile e 109 in menopausa. Tra le pazienti in menopausa, 24 assumevano, al momento dell’arruolamento, terapia ormonale sostitutiva (coniugata estro-progestinica).
Le diagnosi di Asse I erano: Depressione Maggiore Ricorrente (N = 48), Disturbo Bipolare (N = 26) nel campione di pazienti in età fertile e Depressione Maggiore Ricorrente (N = 84), Disturbo Bipolare (N = 25) nel campione di pazienti in menopausa.
A tutti i soggetti è stato richiesto un consenso informato per partecipare allo studio.
Lo studio ha avuto una durata di otto settimane, durante le quali è stata somministrata, in aperto, fluvoxamina seguendo il seguente schema di incremento:

– dal primo al terzo giorno: 100 mg/die in un’unica somministrazione serale;

– dal quarto al sesto giorno: 200 mg/die in due somministrazioni;

– dal settimo giorno in poi: 300 mg/die in tre somministrazioni.

Il dosaggio è stato mantenuto stabile dal settimo giorno fino al termine dello studio. L’unica terapia aggiuntiva consentita era il flurazepam, a scopo ipnoinducente, sino a 45 mg/die; le pazienti con terapia stabilizzante con Sali di Litio e le pazienti con terapia ormonale sostitutiva già in corso al momento del ricovero l’hanno mantenuta per tutta la durata dello studio. Le pazienti potevano uscire dallo studio, in qualsiasi momento, in caso di effetti collaterali o di peggioramento della sintomatologia.

Tutte le pazienti sono state valutate mediante la somministrazione settimanale della scala di Hamilton a 21-item per la valutazione della sintomatologia della depressione (HAM-D). Sono state considerate responder al trattamento le pazienti che, dopo otto settimane di trattamento, raggiungevano alla scala di Hamilton per la depressione un punteggio uguale o inferiore a 8.

Sull’intero campione è stata condotta analisi logistica mediante un modello statistico di regressione lineare allo scopo di testare le relazioni intercorrenti tra la risposta al trattamento, considerata la variabile dipendente dell’analisi, e le caratteristiche clinico-demografiche del campione (età corrente, età di esordio, indice di ricorrenza di malattia, durata episodio indice, Hamilton basale, polarità, presenza/assenza terapia di mantenimento, presenza/assenza di menopausa) come variabili indipendenti. La medesima analisi è stata condotta sul solo campione di donne in menopausa, utilizzando, oltre alle variabili suddette, la presenza/assenza di terapia ormonale sostitutiva concomitante come ulteriore variabile indipendente.

Risultati

Al termine delle otto settimane di trattamento, tutte le pazienti avevano terminato la terapia in assenza di effetti collaterali significativi. Infatti 15 pazienti (8%) avevano manifestato nausea e 10 (5%) cefalea, nel corso della prima settimana di trattamento; tuttavia entrambi gli effetti collaterali, di grado moderato, si erano risolti spontaneamente nel prosieguo della terapia farmacologica e non avevano reso necessaria una modifica dello schema terapeutico.

La Tabella I descrive le caratteristiche cliniche e demografiche del campione di pazienti, suddivise in accordo alla presenza/assenza di menopausa. Non erano presenti nei due gruppi differenze significative, eccetto per l’età corrente che risultava ovviamente maggiore nel campione di donne in menopausa

La Tabella II mostra i risultati dell’analisi di regressione lineare effettuata sull’intero campione. La variabile “menopausa” condizionava significativamente la risposta al trattamento antidepressivo: t = -3,50 p ≤ 0,0006. Infatti, al termine dello studio 63/74 pazienti in età fertile (85%) vs 85/109 pazienti in menopausa (78%) erano risultati responder alla terapia con fluvoxamina. Escludendo dal campione delle donne in menopausa le donne in terapia ormonale sostitutiva, la percentuale di responder al trattamento si riduceva ulteriormente rispetto alle donne in età fertile: 85% vs 71%.

Anche il punteggio basale alla scala di Hamilton per la depressione è risultato condizionare l’andamento clinico in corso di trattamento: t = -2,32 p ≤ 0,02. Infatti le pazienti (N = 148) che al termine delle otto settimane di trattamento risultavano responder alla terapia con fluvoxamina mostravano un punteggio basale alla Scala di Hamilton di 27,6 � 5,14, inferiore a quello delle pazienti (N = 35) che alla fine delle otto settimane di trattamento non presentavano una risposta clinica : 30 � 5,4.

La Tabella III mostra i risultati dell’analisi logistica condotta sul solo campione di donne in menopausa. È stata considerata come variabile dipendente la risposta al trattamento farmacologico, mentre tra le variabili indipendenti, oltre alle già utilizzate variabili cliniche, è stata analizzata la presenza/assenza della terapia ormonale sostitutiva e l’età di ingresso in menopausa. Il risultato dell’analisi ha suggerito che all’interno del campione di donne in menopausa la presenza di un trattamento ormonale sostitutivo condizionava la risposta al trattamento antidepressivo significativamente: t = 5,05 p ≤ 0,00001. Infatti tutte le donne (N = 24) in trattamento ormonale sostitutivo erano risultate responder alla terapia. Si manteneva infine, anche nel campione di sole donne in menopausa, la significatività del punteggio iniziale alla Scala di Hamilton per la depressione nel predire la risposta alla terapia antidepressiva: t = -3,03 p ≤ 0,003. Infatti, nel campione in menopausa, le pazienti non responder al trattamento presentavano un punteggio alla Hamilton basale maggiore rispetto al punteggio basale delle pazienti in menopausa responder: 29,7 � 5,3 vs 27,6 � 5,3.

Nella Tabella IV sono indicate la frequenza in percentuale dell’item-11 della Scala di Hamilton per la Depressione riferito all’ansia somatica, compresi i sintomi vasomotori: come è possibile verificare, all’interno del campione di donne in menopausa responder alla terapia con fluvoxamina tale item era maggiormente e significativamente rappresentato rispetto alle donne responder alla fluvoxamina in età fertile: 22% vs 19% (Chi-quadrato 13,73 p ≤ 0,0002). Inoltre all’interno del campione in menopausa la concomitante assunzione di terapia ormonale sostitutiva riduceva la frequenza di tale item: 4,1% vs 25% (Chi-quadrato 48,17 p ≤ 0,0001).

Discussione

La percentuale globale di risposta alla fluvoxamina in questo campione risulta particolarmente elevata, a conferma di quanto da noi riscontrato in precedenti lavori (22) .Tuttavia dai risultati del nostro studio emerge che un differente pattern ormonale condizionava una differente risposta al trattamento con fluvoxamina. Infatti le donne in età fertile trattate con fluvoxamina mostravano una percentuale di risposta dell’85%, mentre la percentuale di risposta della donne in menopausa era del 78%, inferiore rispetto al gruppo di confronto, ma comunque estremamente positiva. Inoltre, all’interno del campione in menopausa, la potenza di risposta all’antidepressivo serotoninergico era aumentata dalla concomitante assunzione di una terapia ormonale sostitutiva. Infatti l’esclusione dal gruppo in menopausa delle 24 donne in terapia ormonale sostitutiva riduceva la percentuale di responder al trattamento dal 78% al 71%. Quest’ultimo dato necessita di una replica su un campione più ampio. Tuttavia, l’importanza del risultato risiede nel fatto che tale differenza di risposta sembra poter essere legata all’assetto ormonale più che ad un parametro clinico anagrafico. Infatti la variabile “età corrente” non è risultata significativa nel condizionare la risposta al trattamento farmacologico, nonostante il fatto che, come è ovvio, il campione delle donne in menopausa presentasse un’età corrente maggiore rispetto al campione in età fertile: 60,4 � 7,8 vs 40,5 � 4,5.

In Letteratura esistono dati controversi sul possibile ruolo che l’età corrente gioca nella risposta al trattamento farmacologico nei pazienti depressi. In particolare Keller e Shapiro in uno studio naturalistico del 1981 (23) avevano identificato una relazione negativa tra l’età dei pazienti e la risposta alla terapia antidepressiva con imipramina. Infatti in questo studio solo il 59% dei pazienti analizzati (N = 101) era andato incontro alla remissione della sintomatologia dell’episodio indice. La conclusione degli Autori era tuttavia che la ridotta percentuale di pazienti responder al trattamento poteva essere correlata, più che ad un effetto dell’età in sé, ad un uso scorretto degli antidepressivi condizionato dall’età dei pazienti.

Nel nostro campione, la percentuale di risposta nel gruppo in menopausa senza terapia ormonale sostitutiva (71%) è sovrapponibile a quella del 72% riportata da Hinrichsen (24) in uno studio replicativo di quello di Keller e Shapiro, condotto su una popolazione di pazienti di età compresa tra i 60 ed i 72 anni.

La nostra osservazione di un potenziamento della risposta clinica agli inibitori selettivi del reuptake della serotonina con l’utilizzo di una terapia ormonale sostitutiva conferma quanto già riportato nell’unico lavoro presente in Letteratura, in cui un campione di donne in menopausa è stato trattato con fluoxetina (25) .In tale studio si otteneva un aumento della percentuale di responder alla terapia inserendo un trattamento ormonale sostitutivo. Viceversa, per quanto riguarda gli antidepressivi triciclici, si è visto, in un altro lavoro (26) ,che l’aggiunta, per due settimane, di etinil-estradiolo o di placebo all’imipramina nel trattamento delle donne con depressione maggiore non migliorava l’efficacia rispetto all’imipramina da sola, mostrando che non c’era un potenziamento della risposta clinica all’antidepressivo triciclico, dopo somministrazione di estrogeni. In Letteratura sono presenti altri studi (27-29) che hanno cercato di dimostrare l’efficacia degli estrogeni nella terapia antidepressiva sia da soli, sia come potenziante degli antidepressivi. Sebbene, da tali studi, appaia evidente che nel trattamento della depressione maggiore la terapia ormonale sostitutiva, da sola, è meno efficace del trattamento antidepressivo tradizionale, c’è la possibilità che la terapia ormonale sostitutiva potenzi la risposta clinica agli antidepressivi e in particolare agli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (ISRS) (27-29) .

Gli ISRS devono essere somministrati per periodi di tempo prolungati prima di portare a miglioramenti significativi dello stato clinico di pazienti depressi. La necessità di questo periodo di latenza per l’effetto antidepressivo suggerisce la presenza di meccanismi neurobiologici adattativi responsabili della loro azione clinica. A questo proposito, studi elettrofisiologici (30) condotti nell’animale da esperimento hanno evidenziato che la somministrazione acuta, o a breve termine, di ISRS, riduce l’attività di scarica dei neuroni serotoninergici e che dopo trattamento prolungato si ha il completo ristabilirsi di tale attività. È stato mostrato che questo processo potrebbe essere dovuto alla desensibilizzazione degli autorecettori somatodendritici 5-HT1A, presenti sui neuroni serotoninergici. In base a queste osservazioni è stato quindi ipotizzato che se all’inizio del trattamento con un ISRS si associa un antagonista dei recettori somatodendritici 5-HT1A, ne dovrebbe risultare un aumento dell’effetto antidepressivo. Questa ipotesi è stata in effetti supportata da diverse evidenze cliniche accumulate di recente (30) .Studi condotti nell’animale da esperimento (19) hanno mostrato che gli estrogeni regolano i livelli di espressione dell’mRNA degli autorecettori somatodendritici 5-HT1A e quindi, in teoria, gli estrogeni potrebbero potenziare così la risposta clinica agli ISRS.

Un’altra interessante osservazione è quella relativa al riscontro di una differente distribuzione dell’item della Scala di Hamilton per la depressione riferito ai sintomi d’ansia somatica tra cui sintomi vasomotori. Infatti nel campione di donne responder alla terapia, tale item era maggiormente rappresentato tra le pazienti in menopausa rispetto alle donne non in menopausa; inoltre tale sintomo era ancora più rappresentato nel campione in menopausa non in trattamento ormonale sostitutivo. La persistenza di tale sintomo può essere indicativa di una disregolazione del sistema di termoregolazione mediato dagli estrogeni e può determinare, anche in normotimia, un disagio ed un maladattamento alla nuova condizione fisica da parte delle pazienti, condizionando negativamente la qualità di vita delle donne in menopausa. È stato inoltre riportato (4) che le donne con sindrome premestruale e con una maggiore suscettibilità a risentire delle alterazioni ormonali presentano frequentemente tali sintomi vasomotori residui dopo la remissione dell’episodio depressivo maggiore.

Quindi, i risultati del nostro studio, per quanto preliminari, supportano l’importante ruolo degli estrogeni nella regolazione dell’umore, e ci indicano che la condizione di menopausa potrebbe essere considerata come un fattore predittivo di risposta in corso di trattamento antidepressivo con un inibitore selettivo del reuptake della serotonina. La nostra osservazione di un potenziamento della risposta clinica agli inibitori selettivi del reuptake della serotonina con l’utilizzo di una terapia ormonale sostitutiva, anche se richiede una conferma su un campione più ampio, ci può dare delle specifiche indicazioni per la pratica clinica nel trattamento delle donne con Disturbi dell’Umore, quando esse entrano nel periodo della menopausa.

Tab. I.
Caratteristiche cliniche e demografiche del campione.
Clinical and demographic characteristics of the sample.

Tab. II.
Analisi di regressione lineare sul campione globale*.
Regression analysis on the whole sample*.

Tab. III.
Analisi di regressione lineare sul campione in menopausa*.
Regression analysis on the menopausal group*.

Tab. IV.
Distribuzione di frequenza dell’item-11 della scala di Hamilton finale nelle pazienti responder.
Final frequency distribution of item 11 of the Hamilton rating scale.