La Dislessia quale possibile elemento di alterazione cognitiva della Schizofrenia: uno studio neuropsicologico

M.L. MANESCHI, C. LEONE, G. BERSANI

III Clinica Psichiatrica dell�Università di Roma "La Sapienza"; Dipartimento di Scienze Psicosomatiche e Psicofarmacologia Clinica

Key words: Dyslexia � Schizophrenia � Cognitive disease � Sartori�s test

Correspondence: Dr. Giuseppe Bersani, viale dell�Università 30, Roma, Italy – Tel. +39 6 4454765 E-mail: Bersani@uniroma1.it

Introduzione

L�ambito della conoscenza sulla frequenza dei deficit cognitivi nei pazienti affetti da schizofrenia ha accentuato l�interesse circa la stretta connessione esistente tra patologie differenti, facendo emergere una possibile associazione tra il fenomeno della “Dislessia” ed alcuni correlati sintomatologici e strutturali della Schizofrenia.

La Dislessia è definita dalla Federazione Internazionale di Neurologia come: “Un disordine che si manifesta con difficoltà nell�apprendimento della lettura nonostante un insegnamento convenzionale, un�intelligenza adeguata e buone opportunità socio-culturali. È causata da disabilità cognitive fondamentali che sono spesso di origine costituzionale” (29). Essa può, soprattutto nei gradi più severi del disturbo, essere seguita da alterazioni del linguaggio, con coinvolgimento dei differenti elementi della sfera cognitiva, ed in special modo l�attenzione, la memoria e la percezione, importanti, principalmente, per il corretto sviluppo delle relazioni esistenti tra l�individuo e l�ambiente.

Segni rivelatori dell�esistenza di un possibile deficit a carico dell�emisfero sinistro, deputato sia alla motricità sia al linguaggio, sono: sviluppo tardivo del linguaggio (2), tendenza a commettere errori di espressione e maggiori difficoltà nel ripetere parole di grande lunghezza (3), a tali segni si possono accompagnare alterazioni della motricità, quali la difficoltà di coordinamento, ed alterazioni della percezione tridimensionale dello spazio, come la goffaggine.

Segni altrettanto importanti sono l�integrità della capacità di denominazione degli oggetti e l�integrità della memoria verbale a breve termine (4) (6) (5); mentre abilità quali il completamento di disegni ed il raggruppamento di oggetti permangono integre.

Studi di letteratura hanno individuato l�esistenza di lesioni a carico delle strutture nervose, in adulti che avevano già appreso tali abilità.

La dislessia acquisita fu studiata, per la prima volta verso la fine del XIX secolo, da neurologi come Carl Wernicke.

Coltheart (7), Patterson (9), Newcombe e Marshall(8) hanno operato una classificazione delle differenti modalità di presentazione di tale deficit. Partendo da conoscenze neurofisiologiche e neuroanatomiche è possibile inquadrare i traumi a carico dell�emisfero dominante del linguaggio (solitamente il sinistro), corredati da un�ampia gamma di disordini che sono raggruppati sotto il termine di “dislessie acquisite“, caratterizzate dall�interessamento delle distinte componenti, fra cui il sistema visivo, il sistema di riconoscimento uditivo delle parole, i processi di assemblaggio fonico ecc.

Tali alterazioni sono state osservate associate ad alterazioni della citoarchitettura neuronale, rapportabili a diverse ipotesi eziologiche, che possono trovare il loro incipit in fattori genetici e o ambientali. In modo analogo, l�ulteriore approfondimento della ricerca nell�ambito puramente cognitivo ha evidenziato la frequenza con cui alterazioni della maturazione neuronale o lesioni di ordine neurologico legate al deficit cognitivo ricorrono in patologie psichiatriche, in particolare nella Schizofrenia.

È stato considerato anche il peso dell�influenza genetica sullo sviluppo della dislessia; sono state individuate brevi sequenze geniche e differenti loci cromosomici, che sembrerebbero coinvolti nella genesi della patologia; il più studiato al momento attuale è situato sul cromosoma 6, rappresentato dal linkage 6p22-3 � 6p21-3.

Tale sequenza genica è stata studiata da Vita L. Goei et al. (10), con analisi del locus genetico 6p21.3 implicato nell�eziopatogenesi della schizofrenia, della mioclonia giovanile, dell�epilessia e della dislessia; che suggerisce l�importanza del ruolo svolto dal recettore B del GABA

Annett (11) ha proposto per la dislessia la teoria del “right shift gene“, accostandosi agli studi condotti da Crow (12), il quale aveva ipotizzato che la schizofrenia potesse essere imputabile ad anomalie dello sviluppo della fisiologica asimmetria cerebrale, non rilevando la labilità alle mutazioni del gene RS + I.

Jones (30), Zornberg (32), Rice e Barone (13) hanno studiato le complicanze ostetriche quale fattore predisponente all�insorgenza di deficit cognitivi e disturbi psichiatrici.

Lo studio della letteratura evidenzia numerosi studi condotti in merito alle alterazioni cognitive pertinenti i disturbi dello spettro Schizofrenico, i quali dimostrano uno stretto legame tra le alterazioni della sfera cognitiva e le manifestazioni più propriamente patologiche della Schizofrenia.

Nel corso degli anni sono state individuate differenti alterazioni coinvolgenti le strutture del Sistema Nervoso Centrale (SNC) deputate ai processi di apprendimento ed elaborazione dati, alla percezione, all�elaborazione degli stimoli visivi ed alla loro codificazione in input di facile richiamo mnesico.

Diverse linee di studio concordano nell�ipotesi che i deficit dell�apprendimento siano strettamente correlati ad una non meglio definita alterazione del normale sviluppo neurobiologico cerebrale in epoca fetale e perinatale, potenzialmente ascrivibile a fattori di natura sia genetica sia non genetica.

Saugstad (14) ha esaminato, in soggetti schizofrenici, le anomalie dello sviluppo del sistema nervoso centrale, soprattutto indirizzando la sua attenzione verso un prematuro arresto del suo sviluppo, con conseguenti anomalie a carico della sinaptogenesi, della neuronogenesi, delle connessioni inter/intra-emisferiche, dell�incrementata eccitabilità cerebrale derivante da una riduzione delle sinapsi inibitorie.

Livingston et al. (15) e Galaburda et al. (16) hanno rilevato in soggetti dislessici problemi della percezione visiva ed uditiva, morfologicamente rappresentati da una riduzione delle dimensioni dei neuroni dei nuclei sottocorticali dei corpi genicolati laterali e mediali del talamo; tali dati trovano riscontro con l�ectopia neuronale osservata nella schizofrenia, riconducibile ad un�alterata migrazione neuronale.

Jenner e Galaburda hanno condotto studi in merito all�analisi dei potenziali deficit del sistema visivo su soggetti dislessici, attraverso lo studio delle anomalie dei potenziali evocati visivi nell�attivazione cerebrale in seguito a stimoli condotti sui circuiti magnocellulari verso il corpo genicolato laterale, con risalto di un�asimmetria neuronale in favore della corteccia visiva primaria (31).

Tali studi si collegano alle ricerche condotte da Facoetti e Turatto (18) e da Goldberg (17), a sostegno della teoria magnocellulare, in merito ai processi nervosi implicati nella ritenzione mnesica, attuati mediante l�elaborazione degli input visivi e sensoriali; tali input operano quale matrice di consolidamento per l�organizzazione e la ritenzione dei singoli dati costituenti l�informazione, ed attuano la possibilità di un successivo richiamo mnesico di ogni singola componente che costituisce l�unità dell�informazione memorizzata. L�eventuale presenza di un�asimmetria dei campi visivi, con una importante componente di distraibilità e di disattenzione, supporta l�ipotesi in merito ad un�eziopatogenesi della dislessia in rapporto alla presenza di un�anomalia delle funzioni parietali di destra.

A sostegno di tali teorie esiste il riscontro di alterazioni strutturali del SNC presupponenti quale aspecifico primum movens un�alterazione del neurosviluppo, che in particolari periodi della crescita fetale dell�individuo potrebbe determinare una vulnerabilità con conseguente debolezza di funzioni psichiche superiori, per alterazioni dei circuiti neuronali deputati alla percezione ed alla elaborazione delle informazioni.

Ulteriori studi comprendono un�analisi riguardante i possibili correlati neurobiologici in comune alle due patologie, tramite studi di neuroimaging condotti con metodiche di RMN e TC.

Rumsey et al. (19) hanno condotto uno studio, in pazienti dislessici, tramite l�utilizzo della Tomografia ad Emissione di Positroni (PET), volto all�osservazione diretta dell�attivazione delle strutture encefaliche in risposta al riconoscimento di parole ed all�esecuzione di processi fonologici, in seguito a somministrazione di test neuropsicologici. La pronuncia dei fonemi corrispondeva all�attivazione delle strutture temporo-parietali, mentre il riconoscimento dei fonemi sul piano lessicale corrispondeva all�attivazione delle strutture frontali inferiori; alla conclusione di tale indagine risultava deficitaria l�attivazione della corteccia dell�insula, importante connessione tra le strutture frontali e temporo-parietali, durante lo svolgimento di compiti di tipo fonologico.

Lambe (20) ha studiato le modalità di attivazione del piano temporale sinistro e della corteccia uditiva primaria del giro di Heschl�s, in conseguenza di stimoli acustici in soggetti dislessici, considerando sia il sesso di appartenenza sia le immagini estrapolate da analisi RMN. Ha confrontato i suoi dati con studi post-mortem delle possibili alterazioni evidenziabili in tali strutture nervose in soggetti dislessici, localizzando l�eventuale lesione, per alterazione vascolare o per alterazione della struttura del piano temporale, come anteriore al solco di Rolando nelle donne, e posteriore al solco negli uomini.

Weinberger (3) ha orientato i suoi studi sul versante cerebellare, in accordo con i più recenti modelli che attribuiscono a questa struttura un importante ruolo nell�ambito della sfera cognitiva. Ha dimostrato, attraverso uno studio morfologico post-mortem, una riduzione della corteccia cerebellare in pazienti affetti da schizofrenia, di grado variabile, dovuta a riduzione delle cellule di Purkinje e ad assottigliamento degli strati granulari e molecolari a livello del verme cerebellare. Ha descritto, inoltre, un�atrofia del cervelletto, mediante l�utilizzo di Tomografia Computerizzata (TC).

Obiettivo dello studio è stata un�analisi in soggetti affetti da schizofrenia delle alterazioni cognitive connesse alla dislessia, mediante l�utilizzo di una batteria di test psicometrici di tipo flessibile, indaganti, nello specifico, le alterazioni riguardanti la sfera mnesica, l�attenzione, la percezione visiva ed uditiva e l�integrità dell�abilità del riconoscimento fonemico dei soggetti facenti parte del campione.

Materiale e metodo

Lo studio è stato condotto su di un campione di 35 pazienti, con diagnosi di disturbo dello spettro Schizofrenico secondo i criteri diagnostici del DSM-IV (1), tutti di sesso maschile e ricoverati successivamente presso il reparto degenza uomini della III Clinica Psichiatrica dell�Università di Roma “La Sapienza”. Nello studio sono stati inclusi soltanto soggetti che non presentavano, in base ai criteri d�inclusione, sintomi psicotici attivi di gravità tale da invalidare l�esito degli esami neuropsicologici.

Le caratteristiche relative alle diagnosi del campione in esame ed all�età anagrafica sono riportate in Tabella I.

È stata operata una raccolta delle variabili demografiche, quali l�età anagrafica, il livello di istruzione, la storia dell�apprendimento scolastico del soggetto in esame e, soprattutto, le modalità di presentazione dei deficit cognitivi e l�età d�esordio della patologia psichiatrica.

La batteria di test utilizzata nell�indagine è stata composta da: (1) la Wechsler-Bellevue Intelligence Scale; (2) Il Benton-Visual Retention Test in associazione con il (3) Rey-Auditory Verbal Learning Test; (4) il Sartori-Auditory Visual Learning Test.

La Wechsler-Bellevue Intelligence Scale è stata utilizzata per la valutazione del livello intellettivo, somministrata in forma di WAIS. Sono state utilizzate entrambe le scale del test, la scala verbale e la scala di performance o non verbale, per un totale di 11 subtest. È stato così indagato anche il quoziente di deterioramento mentale, inteso come una diffusa diminuzione dei vari ambiti cognitivi.

Il Benton-Visual Retention Test prevede, come campo di applicazione, l�esame delle capacità di discriminazione visiva elementare, con classificazione dei deficit di tipo percettivo e di tipo mnesico, ed è più sensibile alla presenza di un danno cerebrale; una cattiva prestazione depone per la presenza, da sola o in associazione, di deficit percettivo. Una corretta esecuzione richiede, peraltro, un�adeguata analisi visuo-percettiva del disegno, la conservazione in memoria dell�engramma visivo, l�indennità della coordinazione visuo-motoria per la riproduzione del disegno. Tuttavia, una prestazione inadeguata può essere imputabile anche ad un atteggiamento di scarso impegno, ad una simulazione, alla presenza di uno stato depressivo, ad un ritardo mentale, ad un quadro schizofrenico a prevalente sintomatologia negativa con la presenza di produzioni “autistiche”, ossia di elementi bizzarri con scarso rapporto con i modelli originali.

Il Rey-Auditory Verbal Learning Test è un test per la valutazione della memoria a breve e lungo termine. Tale associazione di test è stata operata per meglio indagare i due distinti campi pertinenti la sfera mnesica, basati sia sull�integrità dei circuiti visivi, importanti vie per la fissazione della parola; sia sull�integrità delle vie sottese al riconoscimento dei termini proposti nella lista di parole per un loro successivo richiamo mnesico. Inoltre era necessario introdurre un test, il Benton-Visual Retention, che operasse quale componente di distraibilità per il soggetto, nei 15′ d�intervallo previsti nel test di Rey.

Per quanto concerne l�ambito puramente dislessico, è stato adottato il Sartori-Auditory Visual Learning Test, composto da dodici subtest diretti ad analizzare i diversi meccanismi preposti: ai processi implicati nell�apprendimento, al richiamo semantico dei singoli fonemi, al riconoscimento delle parole e delle non-parole, e pertanto, alla loro comprensione.

Risultati

I valori ottenuti nell�elaborazione del test WAIS sono descritti in Tabella II.

Emergono dati interessanti confrontando i subtest pertinenti la scala non verbale o di performance ed i subtest relativi alla scala verbale, evidenziando un�alterazione a carico dei circuiti sottesi all�elaborazione del pensiero astratto.

Dati interessanti, descritti in Tabella III, sono, inoltre, emersi dall�elaborazione dei risultati ottenuti dalle somministrazioni dei test attinenti la sfera mnesica e nello specifico il Benton-Visual Retention Test ed il Rey-Auditory Verbal Learning Test per la memoria visuo-spaziale. Ai fini di una corretta analisi dei risultati ottenuti è importante la correzione dei dati del Rey-Auditory Verbal Learning Test in base ai cut-off, che si avvalgono quali indici di correzione dell�età e della scolarità del soggetto.

Per quanto concerne il Benton-Visual Retention Test è valutato, quale indice di deterioramento dell�abilità di ritenzione mnesica, un punteggio superiore a 5 errori.

Per la sfera dislessica, indagata attraverso l�utilizzo del Sartori-Auditory Visual Learning Test su 34 pazienti, 23 di questi (67,65%) hanno evidenziato alterazioni a carico del riconoscimento fonemico; sono apparsi maggiormente implicati i processi alla base dell�integrità del codice semantico e della via fonologica, con un�evidente percentuale di positività per dislessia superficiale fonologica, di tipo attenzionale, semantica e profonda (Tab. IV).

Discussione

L�ipotesi di una possibile relazione esistente tra la Schizofrenia e la Dislessia vede a supporto i numerosi studi condotti in merito a fattori di rischio genetici e non genetici e ad alterazioni anatomiche, sia cerebrali sia cerebellari, indagate mediante l�ausilio delle tecniche di neuroimaging, quali RMN, PET e TC.

Una delle ipotesi finora più accreditate consiste nella “teoria del neurosviluppo“, elaborata da Jones et al. (1991), la quale postula che processi di alterazione a carico del SNC siano attribuibili a numerosi fattori potenzialmente attivi nelle fasi di sviluppo fetale.

Secondo le teorie di Horrobin et al. (28), concorrerebbero, in vario modo, fattori ambientali, agenti nel periodo perinatale, che interverrebbero nella fisiologica composizione delle strutture fosfolipidiche delle membrane cellulari, importanti componenti per la trasmissione di segnali dall�ambiente intra-extracellulare. Nei soggetti dislessici, esaminati nel suo studio, era evidente una ridotta incorporazione di ac. dodecaesanoico e di ac. arachidonico nella struttura delle membrane cellulari; mentre nei soggetti affetti da schizofrenia era, al contrario evidente, un�incrementata incorporazione di ac. dodecaesanoico e di ac. arachidonico, dovuto ad un�incrementata attività della fosfolipasi A2. Horrobin ha postulato l�esistenza di un ipotetico gene, agente differentemente nelle due patologie la Dislessia e la Schizofrenia, il quale agisce di concerto alle anomalie della struttura delle membrane cellulari, manifestando la sua attività nella ridotta asimmetria del planum temporale, sia nei soggetti dislessici sia negli schizofrenici; nella caratteristica personalità schizotipica dei soggetti dislessici; nell�aumento della probabilità di rischio, in una famiglia comprensiva di un individuo affetto da schizofrenia, di avere un componente affetto da dislessia; un rischio aumentato di sviluppare un disturbo bipolare o un disturbo schizoaffettivo, per le famiglie comprensive di un soggetto schizofrenico.

A supporto di tali ipotesi gli studi di Goodman (21), il quale ha ipotizzato il ruolo svolto da un deficit d�incorporazione, in epoca gestazionale, di vitamine, tra cui la vitamina A e gli acidi grassi polinsaturi (PUFA), soprattutto l�Ac. dodecaesanoico (DHA), quale fattore di rischio per una possibile alterazione a carico dello sviluppo del Sistema Nervoso Centrale, imputandolo all�allattamento artificiale. Goodman ha considerato, peraltro, un deficit d�incorporazione esteso ad altre vitamine solubili ed a catena costituita da ac. grassi nell�eziologia della schizofrenia, le quali quasi sempre risultano essere riscontrate diminuite nei loro fisiologici valori.

Recentemente sono stati presentati importanti dati, in soggetti dislessici, riguardo a linkage inerenti i cromosomi 11, 14 e 15. Di maggior interesse il locus 15q11-q13, codificante per il recettore GABA-B3, ed il locus 15q13-q15, deputato alla sintesi del recettore a7 nicotinico. Inoltre, due regioni del cromosoma 11, 11p15 codificante per il gene della tiroxina idrossilasi, e la regione 11q22-q23 codificante per il DRD2, sembrano essere coinvolte nell�eziologia della dislessia (22).

Altrettanti importanti gli studi di neuroimaging, che contribuiscono a mostrare le possibili alterazioni della normale morfologia del SNC, quali fattori implicati nei deficit a carico della sfera cognitiva.

Uno studio condotto da Andreasen (23), attraverso l�utilizzo di PET su 14 pazienti schizofrenici, riferisce un importante ruolo svolto dal cervelletto nell�integrità delle funzioni cognitive, evidenziando, nei pazienti affetti da “dismetria cognitiva”, una disfunzione del circuito prefrontale-talamico-cerebellare, che si manifesterebbe con difficoltà nella categorizzazione, processamento, coordinamento e risposta alle informazioni. Tale alterazione della normale fisiologia del circuito prefrontale-talamico-cerebellare vede implicata l�aumentata attività del nucleo del fastigium, per un�alterata inibizione ad opera delle cellule del Purkinje del verme, in accordo con la teoria dopaminergica della schizofrenia. Le proiezioni eccitatorie fastigiale verso i neuroni dopaminergici mesencefalici sono disinibite, causando un�aumentata concentrazione dopaminergica nella corteccia frontale. Il fastigium proietterebbe anche vie nervose serotoninergiche, noradrenergiche e colinergiche, ipoteticamente coinvolte nella patogenesi di disturbi dello spettro schizofrenico.

Hazlett et al. (24) i quali hanno operato un�analisi strutturata sull�utilizzo di RMN e PET per indagare alterazioni di volume, morfologia e funzioni delle strutture talamiche in soggetti affetti da patologie attinenti lo spettro schizofrenico. Hanno osservato alterazioni quali una significativa riduzione della regione anteriore sinistra e del nucleo mediodorsale destro; hanno ipotizzato una alterazione e/o diminuzione del metabolismo di tali aree, le quali contraggono rapporto con le strutture limbiche e prefrontali.

T.L.S. Sanderson et al. (25), hanno analizzato la possibilità di una contemporanea presenza, nei soggetti schizofrenici, di difficoltà nella lettura tramite studi di RMN, mirati all�analisi delle strutture encefaliche coinvolte in tale attività. Oltre ad un allargamento dei ventricoli laterali e ad una riduzione del volume cerebrale, riproponendo gli studi di Lewis (27) e di Ward et al. (26), hanno riscontrato una riduzione di volume dell�amigdala e dell�ippocampo, oltre ad una riduzione generale di volume dell�encefalo. Tale anomalia si accompagnava ad una maggiore dilatazione delle incisure della corteccia. L�analisi degli studi condotti tramite l�utilizzo delle neuroimaging, sia sui soggetti con alterazioni della lettura sia sui soggetti schizofrenici, ha evidenziato un�elevata frequenza di alterazioni della sfera cognitiva comuni ai due gruppi, sottolineando, in tal modo, l�ipotetico rapporto che sussiste tra le due patologie.

La dislessia risulta, dai dati ottenuti dalla letteratura, una delle possibili forme di presentazione dei deficit della sfera cognitiva, potenzialmente presenti in patologie pertinenti sia l�ambito psichiatrico e neurologico.

Dall�analisi dei dati raccolti dalla nostra indagine è emersa un�elevata frequenza di alterazioni a carico del riconoscimento fonemico in soggetti con diagnosi di Schizofrenia, associata ad alterazioni delle capacità pertinenti le funzioni “astratte”, indagate dalla WAIS, e deficit della sfera mnesica, con una maggiore incidenza a carico della memoria a breve termine. Tali risultati sarebbero riconducibili ad un�alterazione a carico della corteccia prefrontale, con conseguente interferenza nelle attivazioni dei circuiti neurologici implicati nell�attuazione della Ritenzione Immediata della lista di parole somministrata al test di Rey; questo trova conferma nello studio di T.E. Goldberg et al. (17), in cui è dimostrata un�alterazione della Ritenzione Immediata, paragonabile ai deficit evidenti in pazienti affetti da un danno a carico del lobo temporale medio.

La molteplicità dello spettro di presentazione della Schizofrenia, la variabilità del suo decorso e le numerose ipotesi circa le sue origini, sembrano suggerire l�esistenza di una molteplicità di meccanismi implicati.

Dai dati presenti in letteratura e dai risultati ottenuti dal nostro studio risulta evidente il ruolo svolto da svariati meccanismi patogenetici, che possono intervenire in più aspetti nella fisiologica attività delle strutture del SNC. È ipotizzabile una loro influenza nei processi di sviluppo dei circuiti neurali e specificamente nei processi di neuronogenesi, di sinaptogenesi e di alterazione delle connessioni tra i differenti distretti cerebrali.

La Dislessia e la Schizofrenia potrebbero essere, pertanto, manifestazioni potenzialmente sovrapposte dell�effetto di medesimi processi patogenetici e delle corrispondenti alterazioni morfoevolutive.

Tab. I. Diagnosi ed caratteri anagrafici del campione in esame (N = 35).
Diagnosis and sociodemographic parameters of the sample.

Tab. II. Wechsler-Bellevue Intelligence Scale (WAIS). Punteggi verbale, non-verbale e totale.
Wechsler-Bellevue Intelligence Scale (WAIS). Verbal, nonverbal and total scores.

Tab. III. Risultati ottenuti dal Benton-Visual Retention Test e dal Rey-Auditory Verbal Learning Test (correzione attuata in base ai cut-off).
Results obtained with the Benton-Visual Retention and Ray Auditory Verbal Learning Tests (correction based on cut-offs).

Tab. IV. Risultati ottenuti dall�analisi dei singoli subtest del Sartori.
Results obtained from individual subtest analysis of Sartori�s test.

1 AAVV. Diagnostic criteria from DSM-IV TM. I Edizione. Washington DC: American Psychiatric Association 1994.

2 Ingram TTS. The associations of speech retardation and educational difficulties. Proceed Royal Soc Med 1963;56:199-203.

3 Miles TR, Ellis NC. A lexical encoding deficiency II : clinical observation. In: Pavlidis GTh, Miles TR, eds. Dyslexia research and its applications to education. Chichester: John Wiley 1981.

4 Warrington EK. The incident of verbal disability associated with reading retardation. Neuropsychologia 1967;5:175-9.

5 Jorm AF. The cognitive and neurological basis of developmental dyslexia: a theorical framework and review. Cognition 1979;7:19-32.

6 Denckla MB. Childhood learning disabilities. In: Helman KM, Valenstein E, eds. Clinical neuropsychology. New York: Oxford university press 1979.

7 Coltheart M. Disorders of reading and their implications for models of normal reading. Visible language 1981;15:245-86.

8 Newcombe F, Marshall JC. On psycholinguistic classifications of tha acquired dyslexias. Bull Oprton Soc 1981;31:29-46.

9 Patterson KE. Neuropsychological approaches to the study of reading. Br J Psychology 1981;72:151-84.

10 Goei VL, Choi J, Ahn J, Bowlus CL, Raha-Chowdhury R, Gruen JR. Human gamma-aminobutyric acid B receptor gene: complementary DNA cloning, expression, chromosimal location, and genomic organization. Biological Psychiatry 1998;44:659-66.

11 Annett M. The theory of an agnostic right shift gene in schizophrenia and autism. Schizophrenia research 1999;19:177-82.

12 Crow TJ, Colter N, Frith CD, Johnstone EC, Owens DGC. Developmental arrest of cerebral asymmetries in early onset schizophrenia. Psychiatry Res 1989;29:247-53.

13 Rice D, Barone S Jr. Critical periods of vulnerabilità for the developing nervous system: evidence from humans and animal models. Environ Health Perspect 2000;108(Suppl):511-33.

14 Saugstad LF. A lack cerebral lateralization in schizophrenia is within the nornal variation in brain maturatio but indicates late, slow maturation. Schizophr Res 1999;39:183-96.

15 Livingston MS, Rosen GD, Drislano PW. Physiological and anatomical evidence for a magnocellular defect in developmental dyslexia. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88:7943-7.

16 Galaburda AM, Menard MT, Rosen GD. Evidence for aberrant anatomy in developmental dyslexia. Proc N Acad Sci USA 1994;91:8010-3.

17 Goldberg TE, Egan MF, Elvevåg B. Paired-associate learning and memory interference in schizoprenia. Neuropsychologia 2000;38:1565-75.

18 Facoetti A,Turatto M. Asymmetrical visual fields distribuition of attention in dyslexic children: a neuropsychological study. Neuroscience lett. 2000;290:216-8.

19 Rumsey JM, Donohue BC, Brady DR, Nace K, Giedd JN, Andreason P. A magnetic resonance imaging study of planum temporale asymmetry in men with developmental dyslexia. Arch Neurol 1997;54:1481-9.

20 Lambe EK. Dyslexia, gender, and brain imaging. Neuropsychologia 1999;37:521-36.

21 Goodman AB. Chromosomal locations and modes action of the genes of the retinoid (Vitamin A) system support, their involvment in the etiology of schizophrenia. Am J Med Genet 1995;60:335-48.

22 Craddock N, Lendon C. Chromosome Workshop: chromosome 11, 14, and 15. Am J Med Genet 1999;88:244-54.

23 Andreasen CA, O�Leary DS, Cizadlo T, Arndt S, Rezai K, Boles Pnto LL, et al. Schizophrenia an cognitive dismetria: a positron-emission tomography study of dysfunctional prefrontal-thalamic-cerebellar circuitry. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:9985-90.

24 Hazlett EA, Buchsbaum MS, Byne W, Wei TC, Spiegel-Cohen J, Geneve C, et al. Three-dimensional with MRI and PET of the size, shape, and function of the thalamus in the schizophrenia spectrum. Am J Psychiatry 1999;156:1190-9.

25 Sanderson TLS, Best JJ, Doody GA, Cunningham Owens DG, Johnstone C. Neuroanatomy of comorbid of schizophrenia and learning disability: a controlled study. The Lancet 1999;354:1867-71.

26 Ward KE, Friedman L, Wise A, et al. Meta-analysis of brain and cranial size in schizophrenia. Schizophrenia Res 1996;21:197-213.

27 Lewis SW. Computerised tomography in schizofrenia: 15 years on. Br J Psychiatry 1990;157(Suppl 9):16-24.

28 Horrobin DF, Glen AI, Hudson CJ. Possible relevance of phospholipid abnormalities and genetic interactions in psychiatric disorders: the relationship between dyslexia and schizophrenia. Med Hypotheses 1995;45:605-13.

29 Critchley M. Specific developmental dyslexia. In: Lenneberg EH, Lenneberg E, eds. Foundation of language development. New York: Academic press 1975;vol. 2.

30 Jones PB, Rantakallio P, Hartikalnen AL, Isohanni M, Sipila. Schizophrenia as a long-term outcome of pregnancy, delivery and perinatal complications: a 28-year follow-up of the 1966 north Finland general population birth cohort. Am J Psychiatry 1998;155:355-64.

31 Jenner AR, Rosen GD, Galaburda AM. Neuronal asymmetries in primary visual cortex of dyslexic and nondyslexic brains. Ann Neurol 1999;46:189-96.

32 Zorneberg GL. The problem of obstetrical complications and schizophrenia. Schizophrenia Bull 2000;26:249-56.

33 Weinberger DR, Kleinman JE, Luchins DJ, Bigelow LB, Wyatt RJ. Cerebellar pathology in schizophrenia: a controlled post-mortem study. Am J Psychiatry 1980;137:359-61.