Ipercontrollo esecutivo nella sindrome ossessivo-compulsiva: indici neuropsicofisiologici

U. Volpe, A. Mucci, A. Bernardo, F.M. Caputo, S. Galderisi

Istituto di Psichiatria, Università di Napoli, SUN

Parole chiave: Sindrome ossessivo-compulsiva • EEG quantitativo • Neuropsicologia
Key words: Obsessive-compulsive disorder • Quantitative EEG • Neuropsychology

Introduzione

Numerosi studi hanno riscontrato la presenza di anomalie neurofisiologiche nei soggetti con sindrome ossessivo-compulsiva (SOC). Gli studi di analisi qualitativa dell’elettroencefalogramma (EEG), basati sull’ispezione visiva del tracciato, hanno fornito dati di non sempre univoca interpretazione (1-2) ;tra questi, quelli più consistenti includono la possibile presenza in questi pazienti di un’attività teta diffusa aspecifica (3) e di grafoelementi simili a quelli riscontrati in pazienti epilettici (4-7) .Alcune evidenze cliniche (presenza di “pensiero forzato involontario” o di sintomi ossessivo-compulsivi) hanno fatto ipotizzare una relazione tra SOC ed epilessia del lobo temporale sinistro (8-11) ;tuttavia, non esiste accordo in letteratura sull’eventuale presenza di un pattern epilettiforme in associazione con la SOC (12-14) .

Per quel che concerne i dati ottenuti dalla valutazione quantitativa dell’EEG dei pazienti OC, uno dei primi studi condotto da Flor-Henry et al. (15) ha riportato una ridotta variabilità temporale sinistra per le frequenze comprese tra i 13 ed i 50 Hz (quando la registrazione EEG veniva effettuata ad occhi chiusi) ed un relativo aumento medio della variabilità parietale destra per le frequenze tra 13 e 20 Hz, nei pazienti OC. Gli autori ponevano in relazione tali differenze con alterazioni dell’emisfero dominante nella SOC. Più recentemente, alcuni autori hanno riportato, nei soggetti con SOC rispetto ai controlli sani, una diminuzione della potenza relativa per la banda teta sulle regioni fronto-centrali (16-18) ,mentre altri hanno riscontrato un aumento della potenza relativa delle bande delta e teta sulle regioni frontali e della sola banda delta sulle parietali, insieme con una diminuzione delle bande alfa e beta1 sulle regioni parietali e frontali di sinistra (19) .Kuskowski et al. (20) hanno descritto un aumento dell’alfa nei pazienti ossessivi, rispetto ai controlli. Secondo Mas et al. (21) e Prichep et al. (22) ,tale aumento si riscontrerebbe solo sulle regioni anteriori e solo nei soggetti che rispondono favorevolmente al trattamento farmacologico con clorimipramina, fluoxetina o fluvoxamina, facendo ipotizzare un’eterogeneità biologica nell’ambito della sindrome.

Nel complesso, gli studi elettrofisiologici nei soggetti con SOC, probabilmente in relazione con limiti metodologici di varia natura (quali comorbidità per patologia depressiva, esiguità dei campioni sperimentali, eterogeneità dei trattamenti farmacologici), non chiariscono ancora in maniera definitiva i correlati neurofisiologici della SOC, lasciando il campo aperto ad ulteriori indagini.

Allo scopo di approfondire tali correlati è stato effettuato dal nostro gruppo uno studio che si proponeva i seguenti obiettivi:

a) verificare, in un gruppo di pazienti drug-free diagnosticati come ossessivo-compulsivi secondo i criteri del DSM-IV (23) ,la presenza di anomalie quantitative dell’EEG e definirne le caratteristiche e la localizzazione;

b) indagare le relazioni tra le caratteristiche quantitative dell’EEG di questi pazienti, alcuni aspetti del quadro clinico e la prestazione ad alcuni test neuropsicologici che indagano le funzioni esecutive, l’attenzione, la memoria a breve termine e la capacità di apprendere sequenze ricorrenti verbali e spaziali.

Materiali e metodi

Soggetti

I pazienti inclusi nello studio sono stati reclutati tra quelli ricoverati o afferenti alle strutture ambulatoriali della Clinica Psichiatrica della Seconda Università di Napoli, mentre il gruppo dei controlli è stato reclutato tra il personale della stessa clinica e tra gli studenti della Facoltà di Medicina e Chirurgia dello stesso Ateneo.

I criteri di inclusione dei pazienti valutati in tale studio sono stati: 1) diagnosi di sindrome ossessivo-compulsiva secondo i criteri del DSM-IV; 2) età compresa tra i 16 ed i 50 anni; 3) esame neurologico negativo; 4) anamnesi negativa per ritardo mentale, disturbi mentali organici, alcolismo, abuso di sostanze, disordini neurologici, traumi cranici, coma insulinico, leucotomia ed elettroshock; 5) consenso informato per le procedure previste dal protocollo sperimentale.

I controlli, appaiati ai pazienti per sesso e dominanza manuale, e confrontabili per età e scolarità, sono stati selezionati in base ai seguenti criteri: 1) assenza di storia personale o familiare di disordini psichiatrici; 2) esame neurologico negativo; 3) anamnesi negativa per tutte le condizioni elencate al punto 4 per i pazienti; 4) volontà di partecipare alle procedure sperimentali.

In base a tali criteri, sono stati reclutati 26 pazienti OC e 23 controlli sani. Prima di iniziare le procedure previste dal protocollo sperimentale, tutti i pazienti completavano un periodo di sospensione della terapia psicofarmacologica di almeno 15 giorni.

Il campione sperimentale dei pazienti risultava composto da 14 maschi e 12 femmine con età variabile tra i 17 ed i 44 anni (media � DS, 27,5 � 6,6) e con un livello d’istruzione compreso tra i 5 ed i 18 anni (media � DS, 9,9 � 4,1). Il gruppo di controllo è risultato costituito da 12 maschi e 11 femmine con età variabile tra i 16 ed i 38 anni (media � DS, 27,2 � 5,8) e con scolarità tra gli 8 ed i 18 anni (media � DS, 14,5 � 3,1).

Tutti i soggetti erano destrimani, come è risultato dall’Edinburgh Inventory (24) .

Valutazione neurofisiologica

Per tutti i soggetti reclutati, la registrazione dell’EEG è stata effettuata in condizioni di riposo psicosensoriale. A ciascun soggetto è stata illustrata l’intera procedura, comprendente la tecnica di montaggio degli elettrodi e di registrazione; l’applicazione degli elettrodi è stata eseguita in una stanza attigua a quella di registrazione. Gli elettrodi in oro sono stati applicati sullo scalpo ed ai lobi auricolari; il posizionamento degli elettrodi sullo scalpo è stato effettuato secondo il Sistema Internazionale 10-20. Gli elettrodi sono stati riempiti con pasta elettroconduttrice e posizionati sulle seguenti derivazioni: FP1, FP2, F3, F4, C3, C4, P3, P4, O1, O2 (paramediane), F7, F8, T3, T4, T5, T6 (laterali); tali derivazioni erano riferite ai lobi auricolari connessi mediante l’interposizione di una resistenza di 10 Kohms; la terra è stata posta al centro della fronte.

Mediante il sistema HZI (25) ,i segnali provenienti dai 16 canali EEG sono stati sottoposti alla conversione analogico-digitale, con frequenza di campionamento di 104 punti al secondo, e quindi all’analisi spettrale “on line”, mediante la Fast Fourier Transform. Successivamente, l’ispezione visiva del tracciato ha consentito di identificare ed escludere tutte le epoche contaminate da artefatti, nonché singoli canali con artefatti strettamente locali (ad esempio, attività muscolare, piccoli ammiccamenti e artefatti da elettrodo). Sono state incluse nello studio solo le registrazioni con almeno 25 epoche prive di artefatti, di 5 secondi ciascuna. Le derivazioni Fp1, Fp2, F7, F8 sono state sistematicamente escluse dall’analisi, in quanto in oltre la metà dei pazienti hanno presentato un’elevata frequenza di artefatti locali.

Sono state calcolate la potenza assoluta e la potenza relativa per ciascuna delle seguenti 8 bande di frequenza: delta (da 1,3 a 3,5 Hz), teta1 (da 3,7 a 5,5 Hz), teta2 (da 5,7 a 7,5 Hz), alfa1 (da 7,7 a 9,5 Hz), alfa2 (da 9,7 a 12,5 Hz), beta1 (da 12,7 a 15 Hz), beta2 (da 15,2 a 26 Hz) e beta3 (da 26,2 a 35 Hz).

Le mappe sono state costruite con il metodo dell’interpolazione lineare dei quattro punti più vicini: con questa tecnica, a ciascun punto da calcolare viene attribuito un valore corrispondente alla media ponderata dei valori registrati dagli elettrodi più vicini, in cui il peso di ciascun valore è proporzionale alla distanza del punto che si vuole calcolare (26) .In questo modo, dunque, è stato possibile visualizzare in un’unica mappa l’attività elettrica registrata da tutti gli elettrodi impiegati, nonché quella di tutti i punti interposti calcolata per interpolazione.

Per ulteriori dettagli sulla metodologia si rinvia ai lavori di Kemali et al. (27) e di Galderisi et al. (28-29) .

Valutazione neuropsicologica

I test sono stati somministrati a ciascun paziente da un unico esaminatore in un’unica sessione, al termine del periodo di wash-out. La valutazione neuropsicologica veniva eseguita mediante test che esplorano le funzioni esecutive, l’attenzione/memoria a breve termine e la capacità di apprendere sequenze ricorrenti verbali e spaziali.

I test utilizzati per esplorare le funzioni esecutive sono stati lo Spatial e il Non-Spatial Conditional Associative Learning Task (rispettivamente SCAL e NSCAL) (30) e il Self-Ordered Pointing Task per disegni e parole (rispettivamente SOPT-d e SOPT-p) (31) .Per valutare l’attenzione/memoria a breve termine spaziale e verbale sono stati utilizzati il Block Span e il Digit Span, rispettivamente. Per valutare la capacità di apprendere sequenze ricorrenti spaziali e verbali sono stati utilizzati, rispettivamente, il Corsi’s Block Tapping Task (CBTT) e l’Hebb’s Recurring Digit Task (HDRS) (30-31) .

Lo SCAL e il NSCAL valutano la capacità di apprendere, in presenza di un feedback da parte dell’esaminatore, associazioni tra coppie di stimoli e di selezionare, nell’ambito di una serie di risposte possibili, quella di volta in volta appropriata allo stimolo proposto. Nella versione spaziale (SCAL), vengono utilizzate sei lampadine bianche e altrettanti cartoncini bianchi. La posizione di ciascuna luce è associata ad una carta. L’esaminatore accende una luce per volta ed il soggetto deve inizialmente indovinare e quindi imparare per tentativi ed errori, qual è il cartoncino giusto da associare ad ogni luce accesa dall’esaminatore. In ciascun trial tutte le luci vengono accese, una dopo l’altra, con un ordine diverso da trial a trial. Se il soggetto completa tre trials consecutivi senza errori, il test viene interrotto.

Nella versione non spaziale (NSCAL) la procedura di somministrazione è la medesima ad eccezione del fatto che vi sono sei luci di diverso colore e ad ogni luce si associa una diversa posizione delle mani (ad esempio, rosso-palme in alto).

Sia per lo SCAL che per il NSCAL gli indici di accuratezza dell’esecuzione comprendono il numero totale di errori, la percentuale di trials corretti, il numero di associazioni apprese (si è considerata appresa un’associazione individuata correttamente in tre trials consecutivi). L’indice di velocità per entrambi i test era rappresentato dal tempo medio impiegato per completare un trial.

Il SOPT-p ed il SOPT-d valutano la capacità del soggetto di iniziare, organizzare e monitorare una sequenza autogenerata di risposte. In entrambi i test vengono forniti al soggetto quattro set di fogli; il primo set è costituito da 6 fogli, contenenti ciascuno 6 items, disposti in ordine differente su ciascun foglio; il secondo set è formato da 8 fogli, ciascuno contenente 8 items; il terzo set comprende 10 ed il quarto 12 fogli, contenenti rispettivamente 10 e 12 items per foglio; nel SOPT-d gli items sono disegni astratti, mentre nel SOPT-p sono parole concrete. Dunque, in entrambe le versioni il numero di items è lo stesso per ogni foglio dello stesso set, mentre la posizione delle parole o dei disegni varia da foglio a foglio. Il compito assegnato al soggetto consiste nell’indicare un item differente su ogni foglio. Per ogni set (da 8, 10 e 12 items) sono state somministrate tre serie di fogli. Poiché gli items hanno una posizione diversa su ogni foglio, al soggetto non è consentito di toccare la stessa posizione su fogli differenti. L’esercizio ha termine quando il soggetto ha indicato tutte le parole o i disegni inclusi in quel set. Gli indici di accuratezza comprendono il numero medio di errori e omissioni per ogni set di fogli e l’indice di perseverazione. Quest’ultimo è una misura di accuratezza rappresentata dal rapporto tra la media degli items omessi e di quelli ripetuti; quanto minore è il valore di questo indice tanto più perseverativa è la performance al test. L’indice di velocità è rappresentato dal tempo medio impiegato dal soggetto per completare l’esercizio.

Il Digit Span (DS) ed il Block Span (BS) consistono nella determinazione dello span del soggetto rispettivamente per sequenze di cifre e cubi. Al soggetto viene chiesto di ripetere una sequenza base di tre cifre per il DS e di tre cubi per il BS, immediatamente dopo che gli è stata presentata dall’esaminatore; la lunghezza di tale sequenza viene progressivamente aumentata di un’unità nel corso dell’esercizio. Per ciascuna lunghezza, le sequenze sono in numero di cinque e sempre differenti. La lunghezza della sequenza per la quale sono state ripetute correttamente almeno tre sequenze è considerata lo span del soggetto.

Nell’Hebb’s Digit Recurring Sequences (HDRS) e nel Corsi’s Block Tapping Task (CBTT) al soggetto vengono presentate 24 sequenze, rispettivamente di cifre e di cubi, la cui lunghezza eccede di un’unità il corrispondente span del soggetto. All’insaputa del soggetto, la stessa sequenza si ripete ogni terzo trial. La prova richiede l’immediata ripetizione della sequenza presentata. Le sequenze che ricorrono (RS), poiché creano una traccia più consolidata in memoria, dovrebbero mostrare una performance più accurata rispetto alle sequenze che non ricorrono (NRS). Sono stati considerati come indici di accuratezza la percentuale di RS corrette, la percentuale di NRS corrette ed il rapporto tra la percentuale di RS corrette e la percentuale di NRS corrette. Gli indici di velocità sono rappresentati dal tempo medio per le RS.

Valutazione psicopatologica

Nello stesso giorno in cui veniva registrato il tracciato EEG, sono state eseguite, per i pazienti, le valutazioni psicometriche per le quali sono state utilizzate la “Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale” (Y-BOCS), il “Maudsley Obsessional Compulsive Inventory” (MOCI) e la “Hamilton Psychiatric Rating Scale for Depression” (HAM-D).

La HAM-D (32) è stata utilizzata allo scopo di valutare la severità dei sintomi depressivi eventualmente concomitanti, e le altre scale per valutare la sintomatologia ossessivo-compulsiva.

Il MOCI (33) è un test autosomministrato che valuta la sintomatologia ossessiva suddivisa in quattro aree sintomatologiche fondamentali: il controllo (C), la pulizia (P), la lentezza (L) e il dubbio (D); il paziente risponde ad una serie di items, indicando l’affermazione propostagli come vera (V) o falsa (F); il test fornisce un punteggio totale (T) per ciascuna area.

La Y-BOCS (34) è una scala eterosomministrata, suddivisa in due parti: la prima (YB-1) valuta la sintomatologia ossessiva e la seconda (YB-2) valuta quella compulsiva; la somma dei totali delle due scale viene indicata come Y-B3.

Analisi dei dati

L’analisi descrittiva preliminare dei parametri EEG ha rivelato che nessuno di essi presentava una distribuzione normale. Per ottenere una migliore approssimazione a tale distribuzione, la potenza assoluta è stata sottoposta a trasformata logaritmica (LAP). Per la potenza relativa si è utilizzato il seguente algoritmo: x = log(y/1-y), dove x rappresenta il valore ottenuto dopo la trasformata logaritmica (LRP) ed y la potenza relativa di una determinata banda.

L’analisi statistica delle differenze tra pazienti e controlli è stata effettuata seguendo le raccomandazioni della Società Internazionale di Farmaco-EEG per l’analisi statistica esplorativa dei dati topografici (35) .Sono state quindi prese in esame soltanto le variazioni significative che costituiscono nel loro insieme un pattern coerente dal punto di vista dell’ipotesi scientifica di partenza (per esempio un aumento significativo della potenza in una determinata banda di frequenza in più derivazioni).

Per i confronti tra gruppi è stato utilizzato un test non parametrico (Mann-Whitney U-test). Anche per gli indici di velocità ottenuti ai test neuropsicologici è stato calcolato il logaritmo allo scopo di ottenere una migliore approssimazione ad una distribuzione normale. Per l’analisi delle correlazioni tra i parametri EEG, gli indici neuropsicologici e quelli psicopatologici è stato usato il test di Spearman.

Risultati

Caratteristiche demografiche e psicopatologiche

Le caratteristiche demografiche e psicopatologiche dei pazienti sono descritte nella Tabella I. Poiché alcuni pazienti presentavano un punteggio alla HAM-D uguale o superiore a 16, tutti i test statistici sono stati effettuati anche dopo l’esclusione di tali soggetti, allo scopo di escludere la possibilità che il maggior carico di sintomi depressivi inficiasse i risultati.

Confronto tra le caratteristiche quantitative dell’EEG dei pazienti e dei controlli

Il confronto tra il gruppo dei pazienti e quello dei controlli mostrava una riduzione del logaritmo della potenza sia assoluta, che relativa. Tuttavia tali differenze non erano statisticamente significative nel gruppo totale.

Il confronto eseguito escludendo i pazienti con punteggio alla HAM-D maggiore di 16 ed i rispettivi controlli ha mostrato, nei primi rispetto ai secondi, una riduzione dell’alfa1 significativa sulla maggior parte delle derivazioni esaminate, sia per il LAP che per l’LRP (Fig. 1).

Correlazioni degli indici neurofisiologici con quelli neuropsicologici e psicopatologici

La nostra analisi ha rivelato una correlazione negativa, statisticamente significativa, tra il tempo medio del SOPT (sia disegni che parole) ed i valori della banda alfa1 (LRP), sia includendo i pazienti con punteggio alla HAM-D ≥ 16, sia a seguito della loro esclusione dall’analisi. In quest’ultimo caso si è mostrata significativa anche la correlazione tra i risultati ai test sopraindicati e l’incremento relativo della banda beta2 (LRP) e della banda beta1 (LRP) per il solo SOPT-d.

Tale correlazione indica che sia la diminuzione dell’alfa1 che l’incremento del beta1 e del beta2 si associano a tempi più lunghi di svolgimento dei test che esplorano le funzioni esecutive dei soggetti presi in esame.

Non sono state osservate correlazioni significative tra gli indici neuropsicofisiologici ed i punteggi alla Y-BOCS e al MOCI.

Discussione

I principali risultati di questo studio includono una diminuzione della banda alfa1 (sia per il LAP che per l’LRP) su tutte le derivazioni considerate nei pazienti con SOC, rispetto ai controlli, e una correlazione negativa statisticamente significativa tra tale anomalia ed il tempo medio all’esecuzione del test SOPT (sia nella versione per parole che in quella per disegni).

I nostri risultati inerenti la diminuzione dell’alfa lento sono in accordo con quelli riportati da altri autori che hanno dimostrato un significativo decremento dell’alfa nei pazienti ossessivi (36-41) ;tuttavia, non sono mancati lavori nei quali tale osservazione non è stata confermata (13,15,16,20,42) .La discrepanza tra i vari lavori potrebbe essere in relazione con alcuni problemi metodologici, come suggerito dai nostri stessi risultati. Infatti, nel nostro studio la riduzione dell’alfa1 è risultata statisticamente significativa solo dopo l’esclusione dei pazienti con HAM-D maggiore di 16 dal confronto con i controlli. La presenza di una rilevante sintomatologia depressiva può, quindi, oscurare l’anomalia neurofisiologica e in diversi studi tale variabile di confondimento non è stata adeguatamente considerata. Un ulteriore problema metodologico è rappresentato dalla mancata suddivisione dell’alfa in due bande distinte in alcuni degli studi prima citati. Una riduzione della sola porzione lenta del ritmo alfa può non essere rilevata quando si misuri la potenza globale dell’ampio intervallo di frequenze compreso tra i 7 ed i 13 Hz. D’altra parte, numerose evidenze (43-44) suggeriscono che l’alfa lento (7-10 Hz) ha generatori distinti e funzioni diverse rispetto al ritmo alfa rapido (11-13 Hz).

Per quel che concerne l’interpretazione dell’anomalia neurofisiologica osservata nei pazienti con SOC, va ricordato che diversi studi hanno evidenziato un rapporto tra la riduzione dell’alfa lento durante l’esecuzione di un compito e i processi di attenzione selettiva (45-47) .In particolare è stato osservato che maggiore è la difficoltà del compito (e, quindi, maggiore è la necessità di allocazione di risorse attentive), tanto più si riduce l’alfa lento. Alla luce di tali osservazioni, la riduzione dell’alfa lento nei pazienti con SOC, in condizioni di base, potrebbe essere in relazione con un’iperattività dei circuiti alla base dell’attenzione selettiva.

La correlazione riportata nel presente studio tra il tempo medio al SOPT e la diminuzione dell’alfa1 potrebbe essere in linea con tale interpretazione. La prestazione accurata ma lenta a tali test può essere in relazione con una strategia cognitiva che privilegia l’attenzione selettiva ed il controllo esecutivo a scapito di meccanismi di selezione più automatici. Utilizzando una batteria di test che permette la valutazione indipendente dell’accuratezza e della velocità della prestazione, alcuni ricercatori (48-49) hanno riportato che i pazienti con SOC sono confrontabili ai controlli sani per l’accuratezza, ma impiegano più tempo nell’esecuzione dei test che valutano le funzioni esecutive. Tali risultati sono stati ritenuti in accordo con le evidenze di “brain imaging” che indicano un’iperattività dei circuiti fronto-striato-talamici nei soggetti con SOC (50-52) .Inoltre, va sottolineato come sia i risultati che l’interpretazione degli studi neuropsicologici e di “brain imaging” prima citati siano in accordo con il modello di Tallis (53) ,in cui la SOC è considerata il risultato dell’iperattività del “supervisory attentional system”, con ricorso ai meccanismi dell’attenzione e del controllo esecutivo come modalità centrale di funzionamento cognitivo dei soggetti con tale sindrome.

In conclusione, la correlazione osservata tra la riduzione dell’alfa1 e l’aumento dei tempi di esecuzione ai test per le funzioni esecutive è in linea con l’ipotesi di un’iperattività dei meccanismi di attenzione/controllo esecutivo nei pazienti con SOC. Tale interpretazione è ulteriormente rafforzata dalla correlazione osservata tra aumento delle bande beta e aumento dei tempi di esecuzione agli stessi test. L’aumento dell’attività beta è, infatti, ritenuto un indice di attivazione dei network neuronali corticali, riscontrabile durante l’esecuzione di diversi compiti cognitivi (54) .

L’assenza di correlazioni tra le anomalie neurofisiologiche ed i sintomi OC suggerisce che le prime rappresentino una caratteristica stabile dei soggetti con SOC.

Tab. I. – Variabili cliniche nei pazienti con disturbo ossessivo-compulsivo.
Clinical variables in patients with obsessive-compulsive disorder.

Fig. 1. Riduzione dell�attività alfa 1 nei pazienti ossessivo-compulsivi (OC), con punteggio alla Hamilton Depression Rating Scale < 16, rispetto ai controlli sani.
a) Mappe medie del logaritmo della potenza assoluta (LAP) e della potenza relativa (LRP) dell�attività alfa1 nei pazienti OC e nei controlli sani; b) mappe dei valori di probabilità statistica per il confronto tra i due gruppi.
I valori della scala di colore per le mappe medie sono rappresentati da unità logaritmiche; a ciascun valore della scala di colore delle mappe statistiche corrisponde il valore della p moltiplicato per 100.
Reduction of alpha1 activity in obsessive-compulsive (OC) patients with Hamilton Depression rating Scale < 16, when compared to healthy controls.
a) Mean maps of the logarithm of alpha1 absolute power (LAP) and relative power (LRP) in OC patients and in healthy controls; b) maps showing results of the statistical comparison between the two groups.
Color codes for the mean maps represent logarithmic units; the color codes for the statistical maps correspond to the p-value multiplied by 100.

1 Pacella B, Polatin P, Nagler SH.
Clinical and EEG studies in obsessive compulsive states.
Am J Psychiatry 1944;100:830-8.

2 Rockwell F, Simons D.
The electroencephalogram and personality organization in the obsessive-compulsive reactions.
Arch Neurol Psychiatry 1947;57:71.

3 Insel TR, Donelly E, Lalakea ML, Alterman IS, Murphy DL.
Neurological and neuropsychological studies of patients with obsessive-compulsive disorder.
Biol Psychiatry 1983;18:741-51.

4 Perris C, D�Elia G.
Manifestazioni ossessivo-ansiose con reperti elettroencefalografici di tipo epilettico.
Rass Neuropsichiatr 1960;14:264-8.

5 Geshwind N, Shader RI, Bear DM.
Behavioural changes with temporal lobe epilepsy: assessment and treatment.
J Clin Psychiatry 1980;41:89-94.

6 Murray GB.
Complex partial seizures.
In: Manschreck TC, Murray GB, eds. Psychiatric Medicine Update. New York: Elsevier 1981:103-18.

7 Jenike MA, Brotman AW.
The EEG in obsessive-compulsive disorder.
J Clin Psychiatry 1984;45:122-4.

8 Hill D, Mitchell W.
Epileptic amnesia.
Folia Psychiatr 1953;56:718.

9 Bear DM, Fedio P.
Quantitative analysis of interictal behaviour in temporal lobe epilepsy.
Arch Neurol 1977;34:454-67.

10 Ward C.
Transient feeling of compulsion caused by hemispheric lesions: three cases.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:266-8.

11 Levin B, Duchowny M.
Childhood obsessive-compulsive disorder and cingulate epilepsy.
Biol Psychiatry 1991;30:1049-55.

12 Ingram IM, Mc Adam WA.
The electroencephalogram, obsessional illness and obsessional personality.
J Ment Sci 1960;106:686-91.

13 Bingley T, Persson A.
EEG studies on patients with chronic obsessive-compulsive neurosis before and after psychosurgery (stereotaxic bilateral anterior capsulotomy).
Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1978;44:691-6.

14 Rapoport JL, Elkins R, Langer DH.
Childhood obsessive-compulsive disorders.
Am J Psychiatry 1981;138:1545-54.

15 Flor-Henry P, Yeudall LT, Koles ZJ, Howarh BG.
Neuropsychological and power spectral EEG investigations of obsessive-compulsive disorder.
Biol Psychiatry 1979;14:119-30.

16 Khanna S.
Obsessive-compulsive disorder: Is there a frontal lobe dysfunction?
Biol Psychiatry 1988;24:602-13.

17 Knolker U.
EEG-frequenzanalysen bei Kindern und Jugendlichen mit Zwangsneurosen.
Z Kinder-Jugendpsychiatr 1988;16:180-5.

18 Perros P, Young E, Ritson JJ, Price GW, Mann P.
Power spectral EEG analysis and EEG variability in obsessive-compulsive disorder.
Brain Topography 1992;4:187-92.

19 Mc Carthy PR, Ray WJ, Foa EB.
Cognitive influences on electrocortical and heart rate activity in obsessive-compulsive disorder.
Int J Psychophysiol 1995;19(3):215-22.

20 Kuskowski MA, Malone SM, Kim SW, Dysken MW, Okaya AJ, Christensen KJ.
Quantitative EEG in obsessive-compulsive disorder.
Biol Psychiatry 1993;33:423-30.

21 Mas F, Prichep LS, John ER, Levine R.
Neurometric quantitative electroencephalogram subtyping of obsessive-compulsive disorder.
In: Maurer K: Imaging of the brain in Psychiatry and related fields. Berlin: Springer Verlag 1993.

22 Prichep LS, Mas F, Hollander F, Liebowitz M, John ER, Almas M, et al.
Quantitative electroencephalographic subtyping of obsessive-compulsive disorder.
Psychiatry Res Neuroimaging 1993;50:25-32.

23 American Psychiatric Association (APA).
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th edition.
Washington, DC: American Psychiatric Association 1994.

24 Oldfield RC.
The assessment and analysis of handedness. The Edinburgh Inventory.
Neuropsychologia 1971;6:97-113.

25 Itil TM, Mucci A, Eralp E.
Dynamic brain mapping methodology and application.
Int J Psychophysiol 1991;10:281-91.

26 Buchsbaum MS, Rigal F, Coppola R, Cappelletti J, King C, Johnson J.
A new system for grey-level surface distribution maps of electric activity.
Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1982;53:237-42.

27 Kemali D, Galderisi S, Maj M, Mucci A, Di Gregorio M, Bucci P.
Computerized Eeg topography findings in schizophrenics before and after haloperidol treatment.
Int J Psychophysiol 1992;13(3):283-90.

28 Galderisi S, Maj M, Mucci A, Bucci P, Kemali D.
QEEG alpha1 changes after a single dose of high-potency neuroleptics as a predictor of short term response to treatment in schizophrenic patients.
Biol Psychiatry 1994;35(6):367-74.

29 Galderisi S, Mucci A, Bucci P, Mignone ML, Maj M.
Multilead quantitative profile of clozapine in resting and vigilance-controlled conditions.
Psychiatry Res 1996;67(2):113-22.

30 Petrides M.
Deficits on conditional associative-learning tasks after frontal and temporal lobe lesions in man.
Neuropsychologia 1985;23:601-14.

31 Petrides M, Milner B.
Deficits on subject-ordered tasks after frontal and temporal lobe lesions in man.
Neuropsychologia 1982:20:249-62.

32 Hamilton M.
The assessment of anxiety states by rating.
Br J Medical Psychol 1959;32:50-5.

33 Hodgson RJ, Rachman S.
Obsessional-compulsive complaints.
Behav Res Therapy 1977;15:389-95.

34 Goodman WK, Price LH, Rasmussen SA, Mazure C, Fleischmann RL, Hill CL, et al.
The Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale, I: development, use and reliability.
Arch Gen Psychiatry 1989;46:1006-11.

35 Abt K.
Descriptive data analysis (DDA) in quantitative EEG studies.
In: Samson-Dollfus D, Guien JD, Gotman J, Etevenon P, eds. Statistic and topography in quantitative EEG. Amsterdam: Elsevier, 1988: 150-160.

36 Furst C.
EEG asymmetry and visuospatial performance.
Nature 1976;260:254-5.

37 Glass A, Butler S.
Alpha EEG asymmetry and speed of left hemisphere thinking.
Neuroscience Letters 1977;4:231-5.

38 Davidson RJ.
Anterior cerebral asymmetry and the nature of emotion.
Brain Cogn 1992;20:125-51.

39 Galderisi S, Mucci A, Bernardo A, Maj M.
QEEG mapping in obsessive-compulsive patients.
Neuropsychopharmacology 1994;10:23-5.

40 Locatelli M, Bellodi L, Grassi B, Scarone S.
EEG power modification in obsessive-compulsive disorder during olfactory stimulation.
Biol Psychiatry 1996;39:326-31.

41 Drake ME Jr, Pakalnis A, Newell SA.
EEG frequency analysis in obsessive-compulsive disorder.
Neuropsychobiology 1996;33:97-9.

42 Molina V, Montz R, Perez-Castejon MJ, Martin-Loeches M, Carreras JL, Calcedo A, et al.
Cerebral perfusion, electrical activity and effects of serotoninergic treatment in obsessive-compulsive disorder.
Neuropsychobiology 1995;32:139-48.

43 Lehmann D, Koenig T.
Spatio-temporal dynamics of brain electrical fields, and cognitive modes.
Int J Psychophysiology 1997;26:99-112.

44 Klimesh W.
EEG-alpha rhythms and memory processes.
International J Psychophysiology 1997;26:319-40.

45 Klimesh W, Pfurtscheller G, Shimke H.
Pre and poststimulus processes in category judgement tasks as measured by event related desynchronization (ERD).
J Psychophysiology 1992;6:86-203.

46 Klimesh W, Schimke H, Pfurtscheller G.
Alpha frequency, cognitive load and memory performance.
Brain Topography 1993;5:1-11.

47 Klimesh W, Schimke H, Schwaiger J, Doppelmayer M, Ripper B, Pfurtscheller G.
Event-related desynchronization (ERD) and the Dm-effect: Does alpha desynchronization during encoding predict later recall performance?
Int J Psychophysiology 1996;24:47-60.

48 Galderisi S, Mucci A, Catapano F, Colucci D�Amato A, Maj M.
Neuropsychological slowness in obsessive-compulsive patients. Is it confined to tests involving the fronto-subcortical systems?
Br J Psychiatry 1995;167:394-8.

49 Veale DM, Sahakian BJ, Owen AM, Marks IM.
Specific cognitive deficits in tests sensitive to frontal lobe dysfunction in obsessive-compulsive disorder.
Psychol Med 1996;26:1261-9.

50 Baxter L, Schwartz J, Mazziotta JC, Phelps ME, Pahl JJ, Guze BH, et al.
Cerebral glucose metabolic rate in non depressed obsessive-compulsives.
Am J Psychiatry 1988;145:1560-3.

51 Nordahl TE, Benkelfat C, Semple WE, Gross M, King AC, Cohen RM.
Cerebral glucose metabolic rates in obsessive-compulsive disorder.
Neuropsychopharmacology 1989;2:23-8.

52 Swedo S, Shapiro M, Grady CL, Cheslow DL, Leonard HL, Kumar A, et al.
Cerebral glucose metabolic rate in childhood-onset obsessive-compulsive disorder.
Arch Gen Psychiatry 1989;46:518-23.

53 Tallis F.
Obsessive-Compulsive Disorder – A Cognitive Neuropsychological Perspective.
Chichester: John Wiley e Sons Ltd 1995:164-72.

54 Lopes da Silva F.
Neural mechanisms underlying brain waves: from neural membranes to networks.
Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1991;76:81-93.