Key words: Opioid antagonists • Naltrexone • Drug Addiction • Psychiatric Illness
Correspondence: Dr. Matteo Pacini, Dipartimento di Psichiatria, Neurobiologia, Farmacologie, Biotecnologie, Clinica Psichiatrica, Università di Pisa, Italy – Tel. +39 050 835409 – Fax +39 050 21581.
Il naltrexone è un farmaco utile in molte patologie psichiatriche. Classicamente è stato ed è utilizzato nella terapia a lungo termine della dipendenza da eroina. Recentemente ne è stato proposto l’uso nell’alcolismo, ma osservazioni aneddotiche e dati di ricerca ne prospettano l’uso anche in numerose patologie psichiatriche. In questo articolo saranno velocemente ricordate le indicazioni del naltrexone nella dipendenza da eroina e nell’alcolismo per passare poi più diffusamente in rassegna il possibile impiego degli antagonisti degli oppiacei in psichiatria.
Il naltrexone nella dipendenza da oppiacei
Secondo l’ipotesi di Wikler (106)-(110) l’oppiaceo è una sostanza che, per i suoi effetti, esplica una azione di rinforzo sul comportamento. Aboliti questi effetti il comportamento si estingue in modo graduale. Questa ipotesi è stata utilizzata come base dell’intervento con antagonisti a lunga emivita (naltrexone) nella cura per la dipendenza da eroina. Dopo un periodo di induzione di sette giorni, tre somministrazioni alla settimana offrono una sicura copertura verso gli effetti di una dose di eroina. Il naltrexone, tuttavia, presta il fianco ad alcune critiche. Il completo blocco farmacologico annulla l’effetto degli oppiacei e spinge il soggetto a non assumere più la droga, in quanto non ne esperimenta gli effetti positivi. In questo modo, tuttavia, viene ad essere vanificata la possibilità che si instauri il fenomeno dell’”estinzione” del comportamento. Infatti, a causa del persistere del craving, il paziente non può collegare l’interruzione dell’uso di eroina ad una sensazione di benessere. Il blocco dei recettori per gli oppioidi non è, inoltre, resistente a massicce dosi di sostanza per cui esso può essere in un certo senso “forzato” creando una situazione di estrema pericolosità, in quanto la conseguente over-dose è difficilmente controllabile da ulteriori somministrazioni di antagonisti.
Recentemente è stata proposta l’associazione Naltrexone-Fluoxetina nel controllo delle recidive nell’uso di eroina; pazienti ben selezionati se trattati con la combinazione dei due farmaci presentano un tasso di sopravvivenza in trattamento a tre e sei mesi nettamente superiore ai soggetti trattati con solo antagonisti degli oppiacei. Possibili spiegazioni possono essere l’azione anticraving della fluoxetina, ma anche il semplice effetto antidepressivo del farmaco che potrebbe antagonizzare il disconfort legato al blocco oppioide (30) (64) (95).
Paragonando l’azione terapeutica di un programma con agonisti degli oppiacei nei confronti di uno con antagonisti si può affermare che nei confronti degli antagonisti il metadone ha il vantaggio di non poter essere interrotto all’improvviso e all’insaputa degli operatori, di ridurre, per le sue proprietà agoniste, l’appetizione verso l’eroina e di provocare l’estinzione del comportamento attraverso una complessa interazione farmaco-comportamento.
Il Naltrexone è stato utilizzato anche in associazione alla clonidina per la disintossicazione rapida dagli oppioidi in 4-5 giorni. Recentemente sono stati proposti metodi ultrarapidi (naloxone-naltrexone, sintomatici) in sedazione profonda che nel giro di 24 ore disintossicano il paziente senza l’esperienza della sindrome d’astinenza (UROD). Questi tipi di intervento sono da consigliare nei primi tentativi di disintossicazione o quando i pazienti in Mantenimento Metadonico debbano per qualsiasi motivo abbandonare celermente il programma; il metodo UROD è, comunque, difficilmente applicabile a pazienti in metadone in ragione della lunga durata d’azione del farmaco.
Il naltrexone per ridurre il “bere problematico”
Storicamente i trattamenti farmacologici e psicosociali dell’alcolismo hanno mostrato pochi effetti significativi nel ridurre il consumo volontario di alcool nell’uomo, tuttavia la recente approvazione del naltrexone per la cura dell’alcolismo da parte della Americana Food and Drug Administration offre un presidio sicuro ed efficace per la prevenzione della ricaduta nell’alcool dopo la disintossicazione.
Il sistema oppioide è ampiamente implicato nella dipendenza da alcool (33) (57) (75).
Gli antagonisti degli oppioidi (naltrexone, naloxone e nalmefene) riducono l’assunzione di alcool nei ratti e nelle scimmie (57).
Il naltrexone è l’antagonista degli oppiacei impiegato con i risultati più favorevoli nel trattamento farmacologico per la dipendenza da alcool nell’uomo. Poiché l’alcool ha un’azione agonista sui recettori per gli oppioidi, evidentemente il blocco di questi recettori da parte del naltrexone causa una riduzione del craving e del consumo di alcool riducendone gli effetti piacevoli dell’assunzione (35).
Il dosaggio normalmente utilizzato è 50 mg/die; a questo dosaggio il naltrexone riduce anche il consumo di benzodiazepine; gli effetti collaterali, oltre a far precipitare una sindrome d’astinenza in soggetti dipendenti dagli oppiacei e la epatotossicità (a dosaggi superiori a 50 mg/die), possono comprendere nausea, cefalea, debolezza, artralgia.
Il naltrexone sembra svolgere la sua azione potenziando anche l’efficacia della terapia psicosociale; il suo utilizzo dovrebbe essere sempre previsto in un trattamento integrato dell’alcolismo che tenga conto degli aspetti medici e psicosociali del paziente (19). In studi clinici, il naltrexone induce una minore euforia quando l’alcool viene ingerito, riduce il tasso di ricaduta negli alcolici, il numero di giorni di assunzione ed il craving per l’alcool in pazienti disintossicati. I pazienti presentano una riduzione della frequenza di forti bevute e sono meno propensi a bere pesantemente qualora ricomincino a bere. I pazienti trattati con naltrexone hanno più bassi livelli sierici di aspartato-amino-transferasi e alanino-amino-transferasi in coerenza con la riduzione dell’alcool riferita e presentano un tasso inferiore di problemi medici alcool derivati (78) (79).
Il Naltrexone in Psichiatria
L’impulso alla ricerca sul ruolo del sistema oppioide origina da due importanti scoperte risalenti agli anni ‘70: la dimostrazione dell’esistenza di recettori per gli oppiacei nel sistema nervoso centrale e la scoperta di legandi endogeni per gli stessi recettori. Gli oppioidi che derivano da precursori diversi, la POMC (per le endorfine), la prodinorfina, la proencefalina, si distribuiscono, le dinorfine e le encefaline diffusamente in tutto il SNC, mentre la B-endorfina nell’ipofisi (32) (39) (59) (69) (85) (94) (96) (97).
L’attività dei sistemi oppioidergici è associata a un insieme eterogeneo di ambiti funzionali, quali il complesso dell’attività del sistema nervoso autonomo, la percezione del dolore, la termoregolazione, l’attività dei sistemi neuroendocrini, il comportamento alimentare, l’apprendimento, il comportamento aggressivo, la gratificazione, il vissuto affettivo (80).
Il rapporto tra sistema oppioidergico e disturbi psichici è suggerito da numerose osservazioni. Sostanze attive sul sistema oppioide hanno evidenti effetti psicotropi, in particolare sulla sfera affettiva e sensopercettiva. La presenza degli oppioidi nelle aree cerebrali associate alla regolazione dell’umore e del comportamento giustifica l’ipotesi di una neuromediazione oppioidergica per tali funzioni, sia sul piano fisiologico che patologico: alterazioni dell’attività e del metabolismo oppioide potrebbero costituire il substrato neurochimico di alcuni disturbi mentali (101).
Gli antagonisti dei recettori per gli oppioidi comprendono il naloxone, il naltrexone e il nalmefene.
Il naloxone ha la sua prima caratteristica distintiva nella breve emivita, di circa 1-2 ore. Inoltre, nonostante il rapido e completo assorbimento attraverso la barriera enteroematica, il naloxone è somministrabile esclusivamente per via parenterale, a causa di un first-pass-effect che ne riduce notevolmente la biodisponibilità quando è assunto per via orale. Il naltrexone ha invece un’emivita notevolmente più lunga, di 4-11 ore, oltre ad avere una potenza di 2-6 volte maggiore sui recettori mu. Il nalmefene infine si distingue per un’emivita simile a quella del naltrexone, quando somministrato per via orale e di 10 ore mediamente quando assunto per via parenterale. La sua potenza sui recettori mu è pari a 50 volte quella del naloxone e il suo spettro di affinità comprende i tre sottotipi recettoriali mu, kappa e delta (47).
Il possibile impiego degli antagonisti degli oppiacei in altre tipologie di disturbi psichici o ambiti psicopatologici è ancora oggetto di discussione. La loro efficacia è stata verificata per una gamma di condizioni psichiatriche che comprende i disturbi della condotta alimentare, il comportamento autolesivo, l’autismo, la schizofrenia, il disturbo di Gilles de la Tourette, il disturbo ossessivo-compulsivo, la tricotillomania e il disturbo post-traumatico da stress.
Disturbi della Condotta Alimentare
Il comportamento di ricerca e assunzione di cibo, che ha il suo correlato anatomico nell’ipotalamo, risente dell’attività oppioidergica (74). Nei modelli animali (ratto) la stimolazione oppioidergica induce una maggior ricerca di cibo e un aumento della voracità. La somministrazione di naloxone contrasta gli effetti degli oppioidi endogeni, verosimilmente in rapporto alla sua proprietà di antagonismo sugli stessi recettori (30). Questa attività degli antagonisti degli oppiacei è stata confermata su modelli umani, in ambito clinico e non clinico: in soggetti cronicamente esposti a oppiacei, in fase di post-detossificazione, gli antagonisti inducono iporessia con conseguente calo ponderale (113). In soggetti sani gli antagonisti inducono una ridotta ricerca e assunzione di cibo, in particolare di cibi ricchi in grassi e proteine, senza modificare la sensazione soggettiva di appetito o sazietà (99). In individui affetti da disturbi della condotta alimentare sono documentate alterazioni dei parametri di attività oppioidergica, quali le concentrazioni plasmatiche e liquorali di beta endorfine, che risultano ridotte nei soggetti con bulimia e anoressia rispetto ai controlli (4) (12). Le anomalie neuroendocrine associate ad un’alterata funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi sono risultate correggibili con la somministrazione di antagonisti (34).
Sindrome di Prader-Willi
La sindrome di Prader-Willi è una rara sindrome genopatica caratterizzata da iperfagia e obesità associate a ipostaturia, ipogonadismo, ritardo mentale, ipotonia neonatale.
I pazienti in cui è stato sperimentato l’effetto del naloxone sono 5 in totale, distribuiti in due studi. Nel primo studio è stato riportato un effetto anti-iperfagico del naloxone in due pazienti su tre, alla dose di 1,6 mg s.c. ma non a quella di 0,8 mg s.c. (51). Nel secondo studio entrambe le pazienti hanno ridotto l’apporto di cibo in seguito a iniezione intramuscolo di naloxone, senza nessuna differenza tra le dosi di 0,8 e 1,2 mg (48). Nelle stesse pazienti erano presenti nel liquor sostanze ad azione endorfinergica in concentrazione elevata. L’unico studio effettuato con il naltrexone, 50 mg bid per 2 settimane, non ha fornito risultati significativi (114).
Bulimia Nervosa
I risultati a favore di un ruolo terapeutico del naltrexone nella bulimia nervosa riguardano diversi indicatori di gravità del disturbo, quali la frequenza delle crisi, la durata delle stesse, il craving per i cibi di elezione nelle abbuffate (1) (43) (44) (91).
L’efficacia del naltrexone sulle condotte bulimiche appare dose-correlata. Dosi di 100-150 mg/die sarebbero sufficienti a limitare la durata delle crisi (1), mentre dosi superiori (200-300 mg/die) sarebbero necessarie per controllare anche la frequenza delle stesse (1) (43) (44). È sufficientemente confermata l’assenza di efficacia per dosi più basse, nell’ordine dei 50-100 mg/die (40) (43) (44) (72).
In soggetti bulimici, in parte con diagnosi di bulimia, in parte di anoressia del sottotipo bulimico, l’effetto terapeutico riguarda le abbuffate, le condotte di eliminazione e l’urgenza di attuare le une e le altre. In più, il peso tende a normalizzarsi (diminuisce nelle bulimiche sovrappeso e aumenta nei soggetti sottopeso). Nonostante l’antagonismo dei recettori oppioidi determini una riduzione dell’appetito, in soggetti normali, nei soggetti bulimici l’effetto sull’appetito può essere sia diretto (come verosimilmente nelle bulimiche pure, in cui il craving per il cibo è alla base delle abbuffate), sia negli individui con anoressia-bulimia, in cui è interrotto il circolo vizioso tra restrizione-craving per il cibo-condotte di eliminazione o restrizione conseguenti (66).
Il naloxone si è dimostrato efficace nel limitare la quantità di cibo introdotto (25) (72) e nel limitare la tendenza a scegliere cibi dolci o ricchi in grassi (26). I soggetti non bulimici obesi, tuttavia, non mostrano variazione della condotta alimentare in risposta al naloxone.
Allo stato attuale è possibile affermare che gli antagonisti hanno un effetto sulla condotta alimentare che appare basato sul meccanismo di gratificazione e rinforzo associato al pensiero e all’assunzione del cibo, piuttosto che sulla riduzione dell’appetito (25).
Il fatto che pazienti non bulimiche obese tendano a non rispondere al trattamento con naloxone supporta l’ipotesi dell’eterogeneità clinica della obesità e fornisce al tempo stesso uno spunto per l’interpretazione di tale differenza in termini neurochimici.
Anche nella bulimia come nella dipendenza da eroina (62) (65) è stato notato un effetto maggiore della combinazione fluoxetina-naltrexone rispetto all’uso del solo antagonista (63) (76).
Anoressia Nervosa
Nel ratto, la deprivazione di cibo induce l’aumento del tono oppioide, testimoniato tra l’altro dall’insorgenza di uno stato di analgesia reversibile con la somministrazione di naloxone (21). L’attivazione del sistema oppioide, dopo una prima fase in cui compaiono segni di iperstimolazione oppioidergica, come appunto l’analgesia, va incontro a regressione, in relazione allo svilupparsi di tolleranza. La ripetuta esposizione del ratto a deprivazione di cibo, infatti, non induce più, dopo i primi episodi, la comparsa dello stesso livello di analgesia. L’attivazione oppioidergica, che è conseguenza della restrizione alimentare, potrebbe essere invece la chiave neurochimica per la patogenesi dell’anoressia. Il ruolo del sistema oppioide potrebbe corrispondere a un modello di addiction allo stimolo oppioidergico indotto dal digiuno (67).
L’attività oppioide misurata in vivo attraverso la prova di stimolazione al rilascio del GH è risultata diversa nelle anoressiche rispetto ai controlli, e opposta rispetto alle obese. Nel soggetto normale l’assunzione di cibo inibisce il rilascio di GH in risposta a GHRH; nelle anoressiche questa risposta è appiattita, mentre nelle obese è amplificata (22) (23). Il rapporto tra assunzione di cibo e rilascio di GH è mediato dall’attività oppioide, come dimostra la reversibilità dell’inibizione con la somministrazione di naloxone (23). Nell’anoressia il sistema oppioide sembra quindi desensibilizzato, come da ripetute attivazioni che hanno indotto lo svilupparsi di una tolleranza (24).
Il naloxone (per infusione 3,2-6,4 mg/die) induce aumento ponderale significativo, in un periodo variabile tra 1 e 11 settimane. Per quanto concerne il naltrexone, questo si è mostrato efficace sia nel sottotipo restricter (58) (73) che in quello bulimico (66). Le pazienti restricter che ricevevano naltrexone tuttavia erano contemporaneamente trattate con nutrizione parenterale e psicoterapia familiare.
Nell’anoressia, il comportamento alimentare da una parte e l’amenorrea dall’altra, indicano l’ipotalamo come sede di alterata funzione, e il sistema oppioide come possibile substrato neurochimico, visti gli effetti degli oppioidi sull’assunzione di cibo e sul rilascio di ormoni ipofisari, tra cui le gonadotropine.
È stato osservato un effetto positivo anche sull’amenorrea (2) (27) (28). Nei soggetti che presentano ripresa del ciclo mestruale si ha anche un miglioramento della condotta alimentare; viceversa, se persiste amenorrea, non si ha remissione dell’aspetto alimentare (28). Il naltrexone avrebbe quindi il ruolo di un modulatore ipotalamico per entrambi gli aspetti. Alimentazione ed amenorrea appartengono ad un modello in cui sono espressioni relativamente indipendenti della stessa alterazione (ad esempio del sistema oppioide), piuttosto che non ad un modello in cui l’amenorrea è conseguenza del calo ponderale. Infatti il naltrexone induce ricomparsa del ciclo mestruale anche prima dell’aumento ponderale (28).
L’ipotesi dell’anoressia come forma di addiction allo stimolo oppioide indotto dal digiuno si compone di diverse fasi. Al digiuno consegue un aumento dell’attività oppioide. In seguito il rinforzo positivo porterebbe al perpetuarsi della condotta, con progressiva tolleranza agli oppioidi indotta dalla stimolazione ripetuta e, nel sottotipo bulimico, fasi di riduzione della tolleranza con rebound oppioidergico, che sostiene un aumento parossistico dell’appetito. Nel sottotipo restricter, l’instaurarsi della tolleranza porta il sistema ad adattarsi al digiuno come regime alimentare. Nel sottotipo bulimico invece la spinta alimentare farebbe la sua comparsa con modalità impulsiva e con intensità aumentata, per temporanea caduta della tolleranza e ripresa dello stimolo oppioide su un sistema sensibilizzato (66) (68).
Sindrome di Gilles de la Tourette e Disturbo Ossessivo-Compulsivo
Negli individui con sindrome di Gilles de la Tourette vi è una correlazione positiva fra il livello di dinorfina nel liquor e la gravità del quadro clinico (17) (54) (77). Alcuni studi hanno evidenziato un buon effetto del naloxone e del naltrexone (49). Interessante appare anche l’uso sequenziale di agonisti ed antagonisti degli oppiacei. I buoni risultati clinici ottenuti con questa alternanza di farmaci oppioidi potrebbero significare che l’ottimizzazione della trasmissione oppioide è molto importante nella terapia della sindrome di Gilles de la Tourette (70).
Se sul versante compulsivo il sistema oppioide sembra essere implicato nel senso di una iperattivazione, diverso sembra essere il suo rapporto con i sintomi ossessivi. In soggetti con Disturbo Ossessivo-Compulsivo la somministrazione di naloxone ha effetto variabile: in una piccola percentuale si ha miglioramento delle ossessioni (41) (93), a volte si ha una esacerbazione del quadro clinico (45), ma nella maggioranza dei casi non si ha nessun cambiamento. Nonostante il piccolo numero di soggetti esaminati, è possibile tuttavia giustificare la variabilità della risposta al naloxone in rapporto alla dose utilizzata: l’entità dell’antagonismo oppioidergico potrebbe influenzare il tipo di effetto sui sintomi ossessivo-compulsivi. Nei soggetti migliorati le dosi sono in genere 10 volte più basse.
Schizofrenia
Nonostante la riconosciuta importanza del ruolo del sistema dopaminergico nella fisiopatologia della schizofrenia, una ipotesi oppioidergica può essere basata su due osservazioni. In primo luogo la stimolazione dei recettori per gli oppioidi può produrre sintomi psicotici, quali delirio e allucinazioni uditive, disorganizzazione del pensiero, stato confusionale (9) (84) (86). Questi effetti sono incostanti, ma la natura recettoriale del meccanismo che ne è alla base è testimoniata dal fatto che la loro comparsa può essere prevenuta mediante pretrattamento con naloxone (9) (84) (86) (3) (42). In secondo luogo il sistema oppioide e quello dopaminergico sono collegati: la stimolazione dei recettori mu, infatti, aumenta l’attività dopaminergica, mentre il loro antagonismo la deprime (13).
I primi studi compiuti su materiale autoptico di individui schizofrenici hanno rilevato un aumentato contenuto ipotalamico di gamma-endorfine (105) e un aumentato livello di beta-endorfine nel liquor (56) (84) (87) (105). Studi seguenti (3) (9) (84) (86) (98) non hanno, tuttavia, confermato questi dati, poiché il livello di beta-endorfine è risultato aumentato solo negli schizofrenici trattati con neurolettici (84). Dato che la riduzione della trasmissione dopaminergica comporta una modulazione positiva dell’attività oppioide, l’aumento dei livelli di endorfina riscontrato specificamente nei soggetti trattati è da imputarsi al trattamento, piuttosto che al substrato biologico della malattia.
Sul piano clinico gli effetti di una iperstimolazione del sistema oppioide potrebbero essere identificabili con alcuni dei sintomi negativi. Nel ratto peraltro la somministrazione intraventricolare di endorfine produce una condizione assimilabile alla catatonia umana (10). In soggetti trattati permane, come per gli studi autoptici, l’ambiguità sul significato clinico dell’iperattività oppioidergica, che potrebbe correlare con i sintomi negativi spontanei o indotti dalla terapia, o con entrambi i tipi.
L’uso di antagonisti degli oppiacei nella schizofrenia si basa sul presupposto che gli oppiacei facilitano la trasmissione dopaminergica, correlata classicamente ai sintomi psicotici “positivi” (3).
I diversi studi compiuti sul naloxone non ne hanno evidenziato un’efficacia terapeutica. Il naloxone si associa con miglioramento clinico in misura non superiore al placebo, quando somministrato da solo (29) (50) (88) (102). Un miglioramento clinico significativo negli schizofrenici che ricevono naloxone si verifica soltanto se concomita una terapia neurolettica (103).
Il naltrexone è invece apparso efficace alle dosi di 25-50 mg bid per 2-5 settimane (7) (29) (60) (61), mentre dosaggi di 200-250 mg non sono efficaci (29) (71). Il miglioramento dei sintomi, misurato con la BPRS, riguarda sia i sintomi positivi che i negativi (60) (61).
L’unico studio compiuto sul nalmefene, somministrato per os, alla dose media di 79 mg/kg/die per un periodo medio di 5 settimane, ne dimostra un’efficacia sugli aspetti clinici indagati dalla BPRS. A riprova del rapporto tra il miglioramento clinico e la terapia con nalmefene, la sospensione di quest’ultima si associa ad un peggioramento, con ritorno ai punteggi BPRS basali (61) (89).
Comportamenti autolesivi
È nota la proprietà degli oppioidi di elevare la soglia della percezione nocicettiva, così come è noto che stimoli dolorosi si associano ad un aumento dei livelli di oppioidi (6). I soggetti che compiono atti autolesivi in maniera ripetitiva riferiscono una ridotta percezione del dolore associato alle stesse lesioni in soggetti normali (20).
Su queste basi sono state elaborate varie ipotesi interpretative circa il rapporto tra comportamento autolesivo e attività oppioide.
Secondo alcuni l’iperattività oppioide potrebbe condurre ad una relativa insensibilità al dolore, per cui verrebbe a mancare un meccanismo di arresto sui comportamenti autolesivi (90). Secondo altri, l’autolesionismo costituirebbe una forma di addiction alla stimolazione oppioidergica indotta dagli atti lesivi. Al di là dell’innalzamento della soglia di percezione del dolore, l’aumento dei livelli di oppioidi sarebbe efficace nell’attivare un meccanismo di rinforzo positivo, analogamente a quanto avviene nelle forme “direttamente” chimiche di addiction agli oppiacei (55). Secondo una terza teoria, la liberazione di oppioidi indotta dagli stimoli dolorosi autoinflitti sarebbe ricercata con l’intento di alleviare uno stato di sofferenza psichica: l’esposizione a stimoli stressanti genera negli individui che presentano condotte autolesive uno stato di tensione interna, che i gesti autolesivi sembrano alleviare (92). In una popolazione particolare di pazienti autistici sono stati rilevati livelli di B-endorfina plasmatica più bassi nei soggetti con comportamenti autolesionistici (112). In ogni caso, vi sono basi biologiche per ipotizzare un ruolo degli antagonisti degli oppiacei nella terapia dei comportamenti autolesivi. La loro ipotetica efficacia potrebbe basarsi sul fatto che antagonizzerebbero il potere antalgico degli oppiacei con un conseguente abbassamento della soglia al dolore o bloccherebbero il reward da stimolazione oppioidergica conseguente all’automutilazione.
Gli studi clinici condotti per valutare l’efficacia del naltrexone nella terapia dei comportamenti autolesivi hanno fornito risultati discordanti. Tali risultati sono comunque da riferirsi a popolazioni cliniche con diagnosi prevalenti di autismo o oligofrenia (37) e riguardano comunque singoli casi o piccoli gruppi, con variabilità della dose e della durata del trattamento (15) (111). In uno studio condotto su un gruppo di pazienti autolesionisti con diagnosi di disturbo borderline di personalità (95), il naltrexone ha ridotto i gesti autolesivi e l’ideazione autolesiva di tipo ossessivo.
Autismo
L’ipotesi di un’iperattività oppioide come base patogenetica dell’autismo, o almeno di alcuni suoi sintomi, deriva dall’analogia con il quadro comportamentale di indifferenza sociale e assenza di ansia di separazione prodotto, in giovani animali, dall’esposizione a basse dosi di oppioidi.
La B-endorfina e la Met-Enkefalina risultano aumentate nel liquor di bambini autistici, mentre i livelli plasmatici di B-endorfina non mostrano alterazioni specifiche (36) (104).
Il naltrexone, somministrato per via orale, si è dimostrato efficace nel ridurre alcuni aspetti dell’autismo, quali l’iperattività, l’autolesionismo, le stereotipie, il non guardare gli altri, la mancata ricerca di contatti interpersonali e l’assenza di comunicatività (14) (46) (52) (53) (81) (83). Tuttavia, analizzando il rapporto tra dose e qualità dell’effetto terapeutico, si nota che a dosi elevate il naltrexone è efficace sui comportamenti discontrollati, quali l’autolesionismo, mentre a dosi più basse esplica la sua efficacia sulla sfera della comunicazione interpersonale (82). Questa bifasicità dose-correlata dell’effetto del naltrexone sul comportamento è in accordo con quanto documentato per i modelli animali, nei quali, a basse dosi (0,5 mg/kg) il naltrexone favorisce la socializzazione, mentre ad alte dosi (1,5 mg/kg) la inibisce. La bifasicità dell’effetto sulla socializzazione potrebbe spiegare perché gli studi clinici abbiano costantemente confermato l’efficacia del naltrexone sul comportamento aggressivo e sull’iperattività, ma non sulla capacità di socializzazione: in questi studi, infatti, il farmaco era impiegato a dosaggi variabili.
Gli effetti terapeutici osservati dopo una singola dose di naltrexone sono confermati per il trattamento a lungo termine (112).
Un’importante associazione tra effetto terapeutico del naltrexone e modificazioni neurochimiche è stata documentata in uno studio su 10 bambini autistici che presentavano, prima del trattamento, livelli aumentati di B-endorfina: in corso di trattamento, parallelamente al miglioramento clinico, si è registrata una discesa dei livelli di B-endorfina (11). Nello studio di Willemsen-Swinkels et al., dove non è emersa efficacia sulla sfera comunicativa del naloxone in singola somministrazione di 40 mg, non sono state nemmeno documentate modificazioni neurochimiche relative al sistema oppioide in risposta al farmaco. Gli stessi autori hanno valutato i livelli di B-endorfine in sottogruppi di autistici, e hanno rilevato livelli più bassi negli autistici con comportamenti autolesivi rispetto agli altri (112).
Il principale limite dei risultati fino ad oggi ottenuti rimane quello statistico, in relazione alle piccole dimensioni dei campioni esaminati.
Tricotillomania
Al di là dell’efficacia degli antagonisti degli oppiacei sulla compulsività, in analogia al Disturbo Ossessivo Compulsivo (DOC), il razionale del loro impiego nella tricotillomania potrebbe essere basato sulla riduzione della soglia per la percezione nocicettiva, in modo che le crisi siano prematuramente interrotte per evitare il ripetersi di sensazioni dolorose (18). Il naltrexone è risultato efficace in un piccolo gruppo di soggetti con tricotillomania, con un miglioramento soggettivo e obiettivo, ma l’ipotesi di un suo impiego in alternativa agli inibitori del reuptake della serotonina (SSRI) è ancora da valutare. Un case-report suggerisce la possibilità di impiegare il naltrexone in aggiunta agli SSRI, quando vi sia stata una risposta non soddisfacente (16).
Disturbo post traumatico da stress
La risposta a stimoli stressanti induce l’attivazione del sistema oppioidergico così come dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, attraverso la sintesi del comune precursore POMC, dalla cui processazione si ottengono per la stessa via l’ACTH e la B-endorfina. Uno dei fenomeni stress-correlati per cui è stato documentato un rapporto con l’attività del sistema oppioide è l’analgesia da stress, descritta in modelli animali. Per quanto riguarda i modelli umani, è stata dimostrata la possibilità di indurre un’analgesia soggettiva attribuibile all’attività oppioidergica (reversibile con il naloxone) in soggetti con Disturbo Post-traumatico da Stress (DPTS), attraverso la rievocazione dello stimolo stressante originario (100). L’ipotesi che l’esposizione a stimoli stressanti induca un aumento della tolleranza nel sistema oppioide è stata verificata antagonizzando l’attività oppioidergica in pazienti con DPTS. In essi, la somministrazione di naloxone si associa ad un’attivazione abnorme dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, misurata in riferimento al livello di ACTH (38).
La presenza di ridotta percezione del dolore in soggetti esposti a stimoli stressanti è stata in seguito considerata segno affidabile di attivazione oppioidergica e pertanto utilizzata come riferimento per attribuire allo stesso substrato neurochimico altri fenomeni clinici ad essa associati, quali appiattimento affettivo, iporeattività, depersonalizzazione. In effetti, come per l’analgesia da stress, così anche per gli altri fenomeni sopraelencati è stata dimostrata una base oppioidergica: in un piccolo campione di soggetti trattati per DPTS, l’aggiunta del nalmefene ha condotto alla riduzione dell’appiattimento affettivo, incubi, flashbacks, pensieri intrusivi, isolamento, risposte d’allarme nella maggioranza dei casi. Il fatto che in una minoranza di soggetti si sia registrata un’esacerbazione dei sintomi di malattia suggerisce che il rapporto tra sintomi indotti da stress e attività oppioidergica sia condizionato da variabili non ancora indagate, quali il tempo trascorso dall’evento stressante, la tipologia dello stesso, l’eventuale terapia concomitante, la durata dell’osservazione (31).
Commento
Gli antagonisti degli oppiacei sono farmaci utili non solo nell’abuso di sostanze (eroinopatia e alcolismo), ma potrebbero avere una possibilità di impiego in particolari disturbi psichiatrici. Il loro uso in Psichiatria rimane aneddotico e bisognoso di ulteriori conferme sperimentali. Tuttavia l’utilizzo di antagonisti long acting in aggiunta alle terapie farmacologiche indicate e per tempi sufficientemente lunghi sembra offrire i migliori risultati. L’utilizzo di un farmaco ad attività oppioide nelle malattie mentali non deve stupire: primo perché i recettori per gli oppioidi sono diffusamente presenti nel SNC e perché l’attività degli oppioidi sembra modulare l’attività degli altri sistemi neurotrasmettitoriali (5); secondo perché il meccanismo d’azione sembra essere collegato o ad un comportamento abnorme aspecifico (impulsivo) presente in tutti i disturbi o all’azione sui meccanismi di addiction implicati nella patogenesi dei vari disturbi. Comunque sia, l’azione terapeutica sarebbe dovuta alla diminuzione del reward prodotto dal comportamento abnorme; tuttavia come nella dipendenza da oppiacei la somministrazione di antagonisti in fase attiva di malattia la aggrava, così nelle patologie mentali considerate un trattamento per breve tempo può inizialmente aggravare i sintomi prima di provocare l’estinzione del comportamento abnorme (8) (95).
I dati qui esaminati ci inducono a ritenere possibile un uso dimensionale di questi farmaci nelle malattie mentali. I vantaggi di una valutazione dimensionale opposta alla classica categoriale sono noti per la clinica psichiatrica, ma tale approccio è inusuale per la farmacoterapia. Se così fosse l’importanza degli oppiacei nella modulazione degli altri sistemi neurotrasmettitoriali sarebbe confermata anche a livello terapeutico.
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