Key words: Schizophrenia • Obstetric complications o Birthweight • Pregnancy • Foetal growth
Correspondence: Dr. Giorgiana Manuali, Dipartimento di Scienze Psichiatriche e Medicina Psicologica, viale dell’Università 30, 00185 Roma, Italy – Tel. +39 6 49914591/51955299 – cell. 348 5288506 – E-mail: G.Manuali@libero.it
Introduzione
Secondo l’ipotesi eziopatogenetica attualmente più accreditata, la schizofrenia viene considerata come il risultato dell’interazione di fattori genetici e ambientali (1) (2), che opererebbero in combinazione nel determinare una condizione di suscettibilità alla malattia. Questo modello teorico, infatti, suggerisce che differenti varietà di insulti ambientali possano agire precocemente, durante la fase più critica della formazione del SNC (3), in un individuo geneticamente vulnerabile (4) (5). La compromissione del neurosviluppo che ne deriva sarebbe alla base della comparsa di schizofrenia nell’adolescenza o in età adulta.
Tra i fattori di rischio non-genetici sono considerati i deficit nutrizionali materni, le complicanze ostetriche, i traumi cranici, l’abuso di alcol e di sostanze psicotrope in genere durante la gravidanza e molte altre condizioni di “stress”perinatale (6)-(8).
Le complicanze ostetriche (CO) sono definite (McNeil et al., 1978) come interferenze nella successione di eventi che conducono ad una crescita intrauterina normale, al parto fisiologico e ad un regolare sviluppo psicofisico postnatale (9). Questo lavoro si inserisce nell’ambito dei numerosi studi che hanno indagato la presenza di complicanze in anamnesi ostetrica in soggetti con patologia psichiatrica, in particolare nell’ambito degli studi di tipo retrospettivo (10)-(12), basati sulla consultazione delle cartelle cliniche del parto (10) o sull’intervista alla madre biologica (13). Molte di queste indagini hanno evidenziato una maggior frequenza di complicanze in pazienti schizofrenici quando comparati con soggetti affetti da altri disturbi psichiatrici (14)-(16) o con individui sani (17)-(19). Quanto all’elaborazione statistica dei dati, l’analisi dell’Odds Ratio, che permette di eseguire una valutazione quantitativa dell’influenza che le CO, come fattore di rischio, esercitano sulla comparsa di disturbi psicotici, rappresenta il metodo generalmente applicato agli studi caso-controllo (20) (21). Dal momento che molti autori suggeriscono come un aumento della frequenza delle complicanze ostetriche si rilevi soprattutto nei maschi, rispetto alle femmine, in questo lavoro sono stati inclusi soltanto soggetti di sesso maschile (22)-(24).
Tra i fattori in grado d’interferire con la gravidanza, il travaglio ed il parto, è stata presa in esame la variabile “peso alla nascita” (8) (10) (25)-(27). Il peso corporeo gioca certamente un ruolo importante per il benessere del feto e del neonato (28).
È noto che la malnutrizione, la preeclampsia, le patologie placentari sono associate ad un basso peso fetale. Queste condizioni potrebbero essere causa di ipossia fetale cronica con conseguenti anomalie di sviluppo del Sistema Nervoso Centrale (8). I feti piccoli mal sopportano eventi stressanti come il travaglio e il parto e possono andare incontro a sofferenza fetale e aspirazione di meconio. Inoltre, diverse complicanze perinatali connesse al basso peso come difficoltà respiratorie, tendenza a sviluppare kernicterus, insorgenza frequente di patologie infettive nel neonato potrebbero rappresentare elementi in grado di compromettere il delicato processo dello sviluppo cerebrale (29) (30).
L’associazione tra elevato peso fetale e rischio di schizofrenia è riconducibile a due possibili spiegazioni. In primo luogo, donne diabetiche o che sviluppano diabete in gravidanza danno alla luce neonati con peso elevato. Recenti studi di popolazione che hanno indagato i rapporti tra complicanze ostetriche e schizofrenia hanno messo in evidenza la significativa associazione tra rischio di malattia e diabete in gravidanza. I possibili meccanismi biologici in grado di mediare tale associazione non sono noti, tuttavia studi su figli di madri diabetiche indicano la presenza di una compromissione del neurosviluppo nei nati da donne con diabete scarsamente controllato. In secondo luogo, l’associazione tra peso fetale elevato e rischio di schizofrenia potrebbe essere determinata da un aumento del rischio di anossia cerebrale durante il travaglio e il parto come conseguenza della sproporzione dei diametri cefalo-pelvici (31).
Obiettivo di questo lavoro è di verificare, nell’ambito di uno studio caso-controllo, il ruolo di fattori perinatali nel determinismo della suscettibilità alla schizofrenia, rivolgendo una specifica attenzione alla potenziale rilevanza della variabile “peso alla nascita”.
Materiale e metodi
In questo studio caso-controllo il campione era costituito da 49 tra pazienti schizofrenici e pazienti con altri disturbi di spettro schizofrenico, tutti di sesso maschile, diagnosticati secondo i criteri del DSM IV (32), e dai loro 73 fratelli maschi esenti da patologia psichiatrica, utilizzati come gruppo di controllo (Appendice).
I casi erano soggetti ammessi consecutivamente presso il reparto uomini della III Clinica Psichiatrica dell’Università di Roma “La Sapienza”. L’età media dei pazienti era di 28 anni(DS = 6,7); l’età media dei controlli era di 28,25 anni (DS = 8,10).
Frequenza e gravità delle CO sono state valutate attraverso un’intervista semistrutturata con la madre biologica, utilizzando il “Midwife Protocol” di Parnas et al. (11). Questa scala è costituita da una lista di 25 items di CO specifiche, con dei punteggi per item che vanno da 0 (assenza) a 4 (asfissia, eclampsia, prematurità con peso alla nascita < 2550 g, complicanze del cordone ombelicale). Il “Midwife Protocol” è una scala di valutazione delle CO utilizzato alla nascita, che può, come in questo caso, essere applicata a studi di tipo retrospettivo, come sistema standardizzato di misurazione quantitativa delle complicanze.
Nell’indagine è stata inclusa la variabile “peso alla nascita”, fattore anch’esso in grado di interferire con il regolare svolgimento della gravidanza, del travaglio e del parto. La variabile “peso alla nascita” è stata considerata indipendentemente dall’inclusione della categoria “peso alla nascita” presente nella scala di Parnas.
Analisi statistica
Lo scopo dello studio era quello di stimare l’effetto delle CO sul rischio di ammalare di schizofrenia ed altri disturbi psicotici nei pazienti presi come campione, di cui i fratelli sani rappresentano il gruppo di controllo. L’effetto delle complicanze è stato valutato utilizzando l’analisi di regressione logistica condizionale (OR).
L’analisi dell’Odds Ratio è stata eseguita anche per la valutazione dell’influenza che singole variabili esercitano nel predisporre l’individuo alla comparsa di malattia.
Risultati
La distribuzione di frequenza delle CO più gravi, cioè di complicanze con valore pari o superiore a 5 nella valutazione eseguita utilizzando la scala di Parnas, indica come queste siano più frequenti nei malati rispetto ai sani (Tab. I).
Dall’analisi di regressione logistica condizionale emerge come la presenza di CO gravi comporti un aumento del rischio di ammalare di circa tre volte e mezzo (OR = 3,62). Tale risultato, tuttavia, non raggiunge la significatività statistica del 5% (p = 0,071) a causa della scarsa ampiezza del campione (Tab. II).
Un’osservazione interessante emerge dall’analisi della variabile “peso alla nascita”. L’analisi di regressione logistica condizionale indica come pesi anomali risultino essere correlati ad un importante rischio di ammalare da adulti (OR = 4,5 per pesi > 4 kg, p = 0,05; OR = 20,9 per pesi < 3 kg, p = 0,03). Gli intervalli di confidenza sono molto ampi e, senza compromettere la significatività clinica dei risultati, permettono di ricavare un’indicazione limitata della reale misura del rischio connesso ai risultati osservati (Tab. II).
Discussione
Allo scopo di valutare la relazione tra CO e schizofrenia, è stato eseguito uno studio caso-controllo su coppie di fratelli maschi. Questa scelta comporta diversi vantaggi. Innanzitutto risulta ridotto l’effetto della variabilità della componente genetica, ottenendo così un’analisi più accurata di un fattore di rischio non genetico. Inoltre l’uso dei fratelli permette di limitare il peso del bias legato al mancato ricordo di eventi lontani (se la madre ricorda bene per un figlio ricorda anche per gli altri figli, se la madre ricorda poco per un figlio non ricorda nemmeno per gli altri) (13). Altro vantaggio è rappresentato dal fatto che casi e controlli condividono generalmente l’ambiente familiare, sociale ed educativo, tutti fattori potenzialmente influenti nello sviluppo della patologia.
Dallo studio emerge che frequenza e gravità delle CO sono differentemente distribuite tra casi e controlli, essendo maggiori nei pazienti rispetto ai loro fratelli sani. Inoltre esiste un più alto rischio di sviluppare la malattia per quei soggetti che hanno sperimentato CO più gravi. Tali risultati sembrano accordarsi ai risultati di studi analoghi eseguiti in precedenza, con valori di OR sovrapponibili a quelli riscontrati in altri gruppi di pazienti.
Numerose indagini hanno voluto analizzare il ruolo svolto dalle singole complicanze nel determinismo della suscettibilità alla malattia. A questo proposito sono stati presi in considerazione diversi fattori, dalla preeclampsia (9) (33), alla rottura prematura delle membrane (18) (20), al basso peso alla nascita (25) (28), tutte condizioni che, verosimilmente, agiscono attraverso un danno cerebrale di tipo ipossico/ischemico (9) (34).
In questo studio abbiamo potuto osservare, in tal senso, gli effetti della variabile “peso alla nascita”. Pesi fetali abnormi, superiori o inferiori rispetto alla media, possono essere considerati sia causa che conseguenza di complicanze ostetriche (26). Infatti feti di basso peso mal sopportano il travaglio e il parto e possono andare incontro a sofferenza fetale e aspirazione di meconio. Un travaglio e un parto prolungati, o complicati da inerzia uterina, con conseguenti difficoltà respiratorie non sono infrequenti in feti di peso elevato. Entrambe le condizioni possono essere alla base di un danno cerebrale ipossico/ischemico. D’altra parte un peso alla nascita anomalo può essere la conseguenza dell’influenza di elementi genetici e non genetici sulla crescita fetale. Gli stessi fattori che compromettono lo sviluppo cerebrale nella vita intrauterina potrebbero essere responsabili di anomalie di peso alla nascita, sia condizionando un’alterazione della crescita in utero sia conducendo all’espletamento di un parto prematuro. I risultati ottenuti suggeriscono come pesi fetali abnormi sembrino essere associati ad un notevole aumento del rischio di ammalare in età adulta. Tali osservazioni appaiono come un ulteriore elemento di supporto all’ipotesi secondo cui la relazione tra CO e malattia è rappresentata da un danno cerebrale ipossico, costituendo una condizione di sofferenza fetale la possibile conseguenza di un parto difficoltoso e prolungato. Tra l’altro, in questa ottica, presupponendo l’esistenza di una parte di schizofrenici caratterizzata da compromissione dello sviluppo prenatale con associato danno cerebrale perinatale, si dovrebbe poter individuare una correlazione tra anomalie di peso e anomalie morfologiche cerebrali in questi soggetti. Finora solo un numero limitato di studi ha investigato la possibile relazione tra sviluppo prenatale e morfologia cerebrale nella schizofrenia. Le alterazioni individuate con osservazioni su TAC e, solo in tempi più recenti, su RMN messe in rapporto con il basso peso alla nascita sono rappresentate fondamentalmente dall’allargamento ventricolare e segni di danno periventricolare (8). Sono indubbiamente necessari ulteriori approfondimenti attraverso studi di risonanza magnetica al fine di chiarire tali relazioni, spostando l’attenzione anche su altri parametri finora presi in considerazione solo marginalmente, come ad esempio anomalie di forma e volume dell’ippocampo.
Nonostante i limiti di questo studio, rappresentati dalla scarsa ampiezza del campione e dall’esclusione di pazienti di sesso femminile, possiamo considerare interessanti i risultati ottenuti, poiché essi confermano l’ipotesi secondo cui fattori non genetici in grado di agire precocemente nella vita di un individuo sono importanti nello sviluppo della schizofrenia. Tali risultati inoltre rappresentano un passo avanti nella comprensione dell’effettivo ruolo svolto dalle singole complicanze e dal loro effetto cumulativo.
La dimostrazione di un inequivocabile rapporto di causalità tra la specifica variabile presa in considerazione in questo lavoro e la patologia potrebbe rappresentare un motivo per seguire con maggiore attenzione le gravidanze caratterizzate da anomalie di peso fetale, condizioni delicate che potrebbero comportare difficoltà nell’esecuzione delle manovre del parto e prolungamento dei tempi del parto. In questa ottica si potrebbe svolgere un’azione di tipo preventivo nei confronti della schizofrenia e dei disturbi dello spettro schizofrenico.
Appendice
| Campione | |
| 49 casi | 73 controlli |
| 40 pazienti schizofrenici maschi 9 pazienti con disturbi dello spettro schizofrenico maschi (disturbo schizoaffettivo, disturbo delirante, disturbo psicotico breve, disturbo psicotico NAS) |
Tab. I. Distribuzione di frequenza delle CO nei pazienti e nei controlli.
Frequency distribution of obstetric complications in patients and controls.
| CO |
Schizofrenici + altri disturbi dello spettro schizofrenico (49 casi) |
Controlli (73 controlli) |
| CO > 5* |
28.56% |
15% |
Tab. II. Risultati dell�analisi di regressione logistica condizionale.
Results of conditional logistic regression analysis.
| Complicanze | OR | Err. std. | z | p | [95% Conf. Int.] |
| CO > 5* | 3.62 | 0.70 | 1.820 | 0.071 | 0.91-14.48 |
| Peso > 4 kg | 4.52 | 3.48 | 1.96 | 0.050 | 1.00-20.48 |
| Peso < 3 kg | 20.91 | 29.46 | 2.16 | 0.031 | 1.31-330.83 |
| * Valutazione delle CO eseguita con la Scala di Parnas | |||||
1 Cannon TD. Abnormalities of brain structure and function in schizophrenia:implications for aetiology and pathophysiology. Ann Medicine 1996;28:533-9.
2 Cannon TD, Mednick SA, Parnas J. Genetic and perinatal determinants of structural brain deficits in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1989;46:883-9.
3 Weinberger DR. From neuropathology to neurodevelopment. Lancet 1995;346:552-7.
4 Gurling HMD, Read T, Potter M. Genetic linkage studies of schizophrenia. In: McGuffin P, Murray R, ed. The new genetics of mental illness. Butterworth-Heinemann, Oxford, 1991.
5 Buka SL, Goldstein JM, Seidman LJ, Zornberg GL, Donatelli JA, Denny LR, Tsuang MT. Prenatal complications,genetic vulnerability, and schizophrenia: The New England longitudinal studies of schizophrenia. Psychiatric Ann 1999;29:151-6.
6 Nasrallah HA. Brain structure and function in schizophrenia:evidence for fetal neurodevelopmental impairment. Curr Opin Psychiatry 1990;3:75-8.
7 Lyon L, Barr CE, Cannon TD, Mednik SA. Fetal neural development and schizophrenia. Schizoph Bull 1989;15:149-61.
8 Kunugi H, Nanko S, Murray RM. Obstetric complications and schizophrenia: prenatal underdevelopment and subsequent neurodevelopmental impairment. Br J Psychiatry 2001;178(Suppl 40):s25-s29.
9 McNeil TF, Kaij L. Obstetric factors in the development of schizophrenia: complications in the births of preschizophrenic and in reproduction by schizophrenic parents. In: Wynne LC, Cromwell RL, Matthysse S, ed. The Nature of Schizophrenia. New Approaches to Research and Treatment. New York: John Wiley & Sons 1978.
10 Lane E, Albee GW. Comparative birthweights of schizophrenics and their siblings. J Psych 1966;64:227-31.
11 Parnas J, Schulsinger F, Teasdale TM, Schulsinger H, Feldman PM, Mednik SA. Perinatal complications and clinical outcome within the schizophrenia spectrum. Br J Psychiatry 1982;140:416-20.
12 Kendell RE, McInney K, Juszczak E, Bain M. Obstetric complications and schizophrenia: two case-control studies based on structured obstetric records. Br J Psychiatry 2000;176:516-22.
13 O’Callaghan E, Larkin C, Waddington JL. Obstetric complications in schizophrenia and the validity of maternal recall. Psychol Med 1990;20:89-94.
14 Reddy R, Mukherjee S, Schnur D. Pregnancy and birth complications and premorbid functioning in schizophrenic and bipolar patients. Biological Psychiatry 1989:25-39.
15 Schwarzkopf SB, Nasrallah HA, Olson SC, Coffman JA, McLaughlin JA. Perinatal complications and genetic loading in schizophrenia. Psychiatry Res 1989;27:233-239.
16 Verdoux E, Bourgeois M. A comparative study of obstetric history in schizophrenics, bipolar patients and normal subjects. Schizophr Res 1993;9:67-9.
17 Lewis SW, Murray RM. Obstetric complications, neurodevelopmental deviance and risk of schizophrenia. J Psychiatry Res 1987;21:413-21.
18 Jacobsen B, Kinney DK. Perinatal complications in adopted and non-adopted schizophrenics and their controls, preliminary results. Acta Psychiatrica Scandinavica 1980;285(Suppl):337-46.
19 McNeil TF. Perinatal risk factors and schizophrenia. Selective review and methodological concerns. Epidemiol Rev 1995;17:107-12.
20 Eagles JM, Gibson I, Bremer MH, Cluni F, Ebmeier KP, Smith NC. Obstetric complications in DSMIII schizophrenics and their siblings. Lancet 1990;335:1139-41.
21 Hultman CM, Ohman A, Cnattingius S, Wieselgren IM, Lindstrom LH. Prenatal and neonatal risk factors for schizophrenia. Br J Psychiatry 1997;170:128-33.
22 O’Callaghan E, Gibson T, Colohan HA, Buckley P, Walshe DG, Larkin C. Risk of schizophrenia in adults born after obstetric complications and their association with early onset of illness:a controlled study. Br Med J 1992;305:1256-9.
23 Nasrallah HA, Wilcox JA. Gender differences in the aetiology and symptoms of schizophrenia: genetic vs brain injury factors. Ann Clin Psychiatry 1989;1:51-3.
24 Owen MJ, Lewis SW, Murray RM. Obstetric complications and schizophrenia: a computed tomographic study. Psychol Med 1988;18:331-9.
25 Rifkin L, Lewis S, Jones P, et al. Low birthweight and schizophrenia. Br J Psychiatry 1994;165:357-62.
26 Foester A, Lewis SW, Owen MJ, Murray RM. Low birthweight and family history of schizophrenia predict poor premorbid functioning in psychosis. Schizophr Res 1991;5:13-20.
27 Mukherjee S, Schnur DB, Reddy R. Birth weight and CT scan findings in chronic schizophrenic patients. J Nervous Mental Disease 1993;181:672-5.
28 Jones PB, Rantakallio P, et al. Schizophrenia as a long-term outcome of pregnancy, delivery, and perinatal complications: a 28-year follow-up of the 1996 north Finland general population birth cohort. Am J Psychiatry 1998;155:355-64.
29 Nasrallah HA. Neurodevelopmental pathogenesis of schizophrenia. Psych Clin N Am 1993;16:269-80.
30 Zornberg GL, Buka SL, Tsuang MT. Hypoxic-Ischemia-Related fetal/neonatal complications and risk of schizophrenia and other non-affective psychoses: a 19-year longitudinal study. Am J Psychiatry 2000;157:196-202.
31 Gunnell D, Rasmussen F, Fouskakis D, et al. Patterns of fetal and childhood growth and the development of psychosis in young males: a cohort study. Am J Epidemiol 2003;158:291-300.
32 American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM IV. Washington DC: APA Press, 4 th ed. 1994.
33 Kendell RE, Juszczak E, Cole SK. Obstetric complications and schizophrenia: a case-control study based on structured obstetric records. Br J Psychiatry 1998;168:556-61.
34 Gunther-Genta F, Bovet P, Hohlfeld P. Obstetric complications and schizophrenia: a case-control study. Br J Psychiatry 1994;164:165-70.