Gli antipsicotici atipici nei disturbi dell’umore

G. Perugi*, C. Torti*, M.C. Travierso**

* Istituto di Scienze del Comportamento �Gianfranco De Lisio�, Carrara-Pisa ** Dipartimento di Psichiatria, Neurobiologia, Farmacologia e Biotecnologie, Sezione di Psichiatria, Universit� di Pisa

Key words: Atypical Antipsychotics • Bipolar Disorder • Olanzapine • Risperidone • Quetiapine • Clozapine

Correspondence: Dr. Giulio Perugi – Dipartimento di Psichiatria, Universit� di Pisa, Via Roma 67, 56100, Pisa, Italy – Tel. +39 50 835414 – Fax.: +39 50 21581� – E-mail: gperugi@psico.med.unipi.it

Gli antipsicotici tipici (APT) sono stati utilizzati con successo per oltre 40 anni nel trattamento di pazienti bipolari psicotici o in stato di agitazione psicomotoria. Questi composti sono risultati essenziali nella risoluzione dei casi pi� gravi, ad elevato rischio di mortalit�, a causa della disidratazione, dell’ipertermia e dell’esaurimento fisico, riconducibili alla cosiddetta �catatonia letale maligna�; inoltre, �storicamente�, il loro impiego ha reso possibile la dimissione e la conseguente riabilitazione sociale dei pazienti �psicotici cronici� istituzionalizzati.

Bisogna tuttavia ricordare che, sebbene questi farmaci posseggano una notevole efficacia e rapidit� d’azione nel controllo della sintomatologia psicotica e degli stati pi� gravi di agitazione psicomotoria, non sembrano avere un’efficacia paragonabile a quella degli stabilizzanti dell’umore nella profilassi delle ricorrenze del disturbo bipolare, in particolare di quelle depressive. Tuttavia, nonostante l’utilit� degli APT nella terapia di mantenimento del disturbo bipolare non sia mai stata dimostrata, n� indagata sistematicamente, il loro impiego � estremamente diffuso, sia in monoterapia, che in combinazione con antidepressivi e stabilizzanti dell’umore. Ci� malgrado sia ampiamente documentato come le terapie combinate possano aumentare la frequenza e la gravit� delle reazioni avverse, a causa di un sinergismo reciproco nell’induzione di effetti collaterali.

Le linee guida proposte dalle varie organizzazioni internazionali (APA, WHO, ecc.) suggeriscono all’unanimit� che gli APT dovrebbero essere utilizzati solo durante le fasi acute di malattia, sia per il rischio di reazioni avverse, che per l’impatto negativo che il loro impiego protratto potrebbe avere sul decorso a lungo termine della malattia maniaco-depressiva. Tuttavia, contrariamente a quanto raccomandano gli esperti, molti pazienti bipolari assumono APT, sia in maniera intermittente che continuativa, per lunghi periodi di tempo. Alcuni studi hanno evidenziato (1)^–(5) come una percentuale di pazienti bipolari compresa tra il 24 e il 95% sia trattata con APT per tempi prolungati. Sono state identificate alcune variabili in grado di predire quali, fra i pazienti bipolari, vanno incontro pi� spesso a trattamenti prolungati con APT; tra esse ricordiamo il sesso maschile, l’assenza di compliance ai trattamenti farmacologici nel mese precedente il ricovero, la gravit� dei sintomi maniacali (2).

L’introduzione nella pratica clinica dei cosiddetti antipsicotici �atipici� (APA), che si caratterizzano per un migliore profilo sul piano degli effetti collaterali, soprattutto di tipo extrapiramidale, ha rappresentato una svolta anche nel trattamento dei disturbi dell’umore. Se, inizialmente, l’uso degli APA era limitato alle psicosi dello spettro schizofrenico, la disponibilit� di questi farmaci ha portato ad un allargamento progressivo del loro impiego ad altri ambiti nosografici, dove tradizionalmente, a torto o a ragione, gli APT sono stati utilizzati largamente. In particolare i disturbi dell’umore, per la loro importanza sul piano epidemiologico e clinico, hanno rappresentato il settore dove, forse ancor pi� che per i disturbi dello spettro schizofrenico, i neurolettici atipici hanno aperto nuove prospettive terapeutiche per il trattamento acuto e cronico delle forme resistenti alle terapie tradizionali. Le peculiari caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche, hanno fatto di olanzapina, risperidone, quetiapina e clozapina (gli antipsicotici atipici oggi in commercio in Italia) degli strumenti terapeutici di efficacia indubbia, con un profilo di effetti collaterali decisamente favorevole ed una tossicit� comportamentale inferiore rispetto agli APT, in particolare nell’impiego a lungo termine.

Definizione di antipsicotico atipico

La definizione di antipsicotico �atipico� (APA) � stata sviluppata a partire dalle caratteristiche della clozapina. L’elemento centrale dell’�atipicit�, dal punto di vista clinico, � la propriet� di non provocare effetti extrapiramidali per niente od in misura minore rispetto ai composti tipici (Tab. I); inoltre, fra le altre caratteristiche che gli APA dovrebbero possedere sono da ricordare: la non induzione di iperprolattinemia, l’efficacia sui sintomi negativi della schizofrenia, cos� come sulle forme psicotiche resistenti agli APT. Come mostrato in Tabella II, fra tutti i farmaci definiti �atipici� solamente la clozapina sembra possedere tutte queste caratteristiche, mentre sia l’olanzapina che la quetiapina, pur avvicinandosi molto a questo profilo, ne possiederebbero solamente alcune. Il risperidone non sembra possedere molte delle caratteristiche di atipicit� e per diversi aspetti non � dissimile da farmaci definiti tipici. Anche per questi ultimi, infatti, la comparsa di effetti extrapiramidali � dose dipendente.

Basi farmacologiche dell’atipicit�

L’aloperidolo, prototipo di neurolettico �tipico�, � dotato di un’elevata affinit� per i recettori dopaminergici di tipo 2 (D2) mentre la clozapina, capostipite dei cosiddetti �atipici�, mostra una bassa affinit� per il medesimo sottotipo recettoriale (Tab. III). � opinione ampiamente condivisa che risposta clinica e comparsa di effetti collaterali risultino direttamente correlati alla percentuale di occupazione recettoriale D2 (6). A tal proposito, Kapur et al. (7) hanno dimostrato come una saturazione recettoriale D2 pari ad almeno il 65% del totale sia in grado di produrre una risposta clinica favorevole, cos� come non comparirebbero effetti collaterali di tipo extrapiramidale se la percentuale di saturazione si mantiene al di sotto del 78%; inoltre, percentuali di occupazione recettoriale inferiori al 72% causerebbero soltanto incrementi dei livelli di prolattina minimi (8).Queste osservazioni varrebbero per tutti gli antipsicotici tipici ed atipici; le differenze fra APT ed APA cos� come quelle, reciproche, fra le molecole appartenenti a quest’ultima classe farmacologia, sono state correlate alla diversa cinetica del legame recettoriale, come ad esempio alla durata di occupazione del recettore (7) (9)^–(13).

Per quanto riguarda l’azione sui recettori 5-HT2a, molti �atipici� mostrano una percentuale di occupazione elevata di essi, maggiore di quella per i D2 (Tab. IV), ma non correlata all’efficacia antipsicotica (9) (14)^–(16). Questa azione, tuttavia, non sembra rappresentare una condizione necessaria per l’�atipicit�, anche in considerazione del fatto che neurolettici incontestabilmente �tipici�, come la clorpromazina, possiedono, anch’essi, tale caratteristica (17) (18). Non � ancora chiaro se l’occupazione dei recettori 5-HT2a eserciti, comunque, un’azione protettiva sugli effetti extrapiramidali.

Inizialmente era stata formulata anche l’ipotesi secondo la quale le caratteristiche �atipiche� di un neurolettico potevano essere ricondotte al ruolo svolto dai recettori di tipo D4; in realt�, poich� l’affinit� mostrata per tale sottotipo recettoriale da parte di APT come aloperidolo o clorpromazina � pi� elevata rispetto a quella di �atipici� come clozapina od olanzapina (19) ed in ragione del fatto che farmaci selettivi per i D4 si sono mostrati privi di evidente azione antipsicotica (20), � da escludere che l’atipicit� di un composto sia basata esclusivamente sull’affinit� per i recettori D4, essendo tuttavia possibile un coinvolgimento reciproco dei recettori D2 e D4, ciascuno di essi dotato di un differente rapporto di affinit� per i diversi principi attivi.

Kapur et al. (21), in un lavoro pubblicato di recente, hanno proposto come una bassa affinit� per i recettori D2 sia di per s� una caratteristica sufficiente a produrre �atipicit�, superando le ipotesi precedenti, basate sui complessi rapporti intercorrenti fra sistemi recettoriali diversi (5-HT2/D2, D4/D2). Per definizione, l’affinit� � il rapporto tra la concentrazione alla quale il farmaco si dissocia (k-off) e quella a cui si lega (k-on) al recettore; quindi, secondo questi autori, la notevole rapidit� di dissociazione dal legame col recettore D2 (k-off) da parte degli APA sarebbe alla base della loro bassa affinit� per tali recettori e ci� rappresenterebbe il meccanismo molecolare fondamentale per spiegare il fenomeno dell’�atipicit�. Di conseguenza l’assenza di effetti collaterali di tipo extrapiramidale, sarebbe riconducibile al fatto che, mentre l’occupazione dei recettori D2 striatali si sviluppa rapidamente, la durata di tale occupazione sarebbe considerevolmente pi� breve con la clozapina che con APT come ad esempio l’aloperidolo (22)^–(24). Lo stesso meccanismo spiegherebbe lo scarso effetto sull’incremento dei valori ematici di prolattina.

Sempre secondo l’ipotesi formulata da Kapur et al. (21), la ridotta affinit� per i recettori D2 e la k-off rapida potrebbero indurre un miglioramento pi� significativo della sintomatologia negativa in quanto tali caratteristiche consentirebbero l’espletarsi di una neurotrasmissione dopaminergica pi� fisiologica, con minore frequenza di sintomi extrapiramidali e minore gravit� della sintomatologia negativa iatrogena (25). L’ipotesi che identifica nella k-off rapida e nell’occupazione transitoria del sistema dopaminergico il correlato molecolare dell’ �atipicit� apre una possibilit� teorica circa la definizione dei parametri ottimali di un antipsicotico �atipico�. Chiaramente, una durata di legame con il recettore D2 troppo breve rischierebbe di non incidere sulla neurotrasmissione dopaminergica e quindi di non avere effetto antipsicotico. � dunque probabile che una certa entit� di occupazione continua D2 a livello dopaminergico sia, nel suo complesso, essenziale ed auspicabile; d’altro canto, � probabile che per ottenere un effetto antipsicotico efficace sia sufficiente un’occupazione recettoriale dopaminegica s� elevata, ma comunque transitoria (21).

Impiego degli antipsicotici atipici nei disturbi dell’umore

Clozapina (CLO)

La CLO � stata scoperta in Svizzera nel 1959 dalla Sandoz-Wander. Per le sue caratteristiche stereochimiche tricicliche peculiari, venne studiata inizialmente come antidepressivo, solo successivamente si scopr� che la molecola era dotata di propriet� antipsicotiche (26). Nel 1975, a causa di alcuni decessi causati dal suo pi� temibile effetto collaterale, l’agranulocitosi, fu ritirata dal commercio nella maggior parte dei mercati mondiali per poi essere reintrodotta, a partire dagli Stati Uniti, nel 1990, limitatamente al trattamento di pazienti schizofrenici resistenti agli antipsicotici tipici.

Per quanto riguarda l’efficacia specifica della clozapina nelle psicosi refrattarie essa non � ancora del tutto chiara. In effetti, altri APA possiedono uno spettro di affinit� recettoriale quasi analogo a quello della clozapina (ad esempio per i recettori 5-HT2, D4, muscarinici) tuttavia non riescono a duplicarne l’efficacia. � ipotizzabile che la clozapina, producendo un blocco dopaminergico rapido e transitorio, abbia la capacit� di ri-sensibilizzare il sistema dopaminergico all’azione antipsicotica dei neurolettici in pazienti con psicosi refrattaria (27). � peraltro possibile che questa propriet� della clozapina possa essere spiegata alla luce della sua azione su altri sistemi recettoriali non ancora investigati adeguatamente.

Studi effettuati negli ultimi quindici anni hanno rilevato l’utilit� di CLO non solo nel trattamento delle forme refrattarie di Schizofrenia (28) (29), ma anche nella fase acuta e nel trattamento profilattico di pazienti con Disturbo Schizoaffettivo o Bipolare, che abbiano risposto in maniera inadeguata e/o che abbiano mal tollerato stabilizzatori del tono dell’umore (litio, valproato, carbamazepina) e/o antipsicotici tipici (30)^–(32) (Tab. V).

Due studi in aperto hanno dimostrato l’efficacia di CLO nella mania acuta refrattaria. Nel primo, della durata di 13 settimane, Calabrese et al. (32) hanno sperimentato CLO in 25 pazienti maniaci, 10 con diagnosi di Disturbo Bipolare e 15 di Disturbo Schizoaffettivo, sottotipo Bipolare; il totale del campione aveva precedentemente dimostrato di non rispondere adeguatamente o di non tollerare ATP e/o stabilizzatori del tono dell’umore (litio, valproato, carbamazepina); 18 pazienti (72%) hanno presentato un �marcato miglioramento� alla YMRS ed 8 alla BPRS, inoltre il miglioramento � stato pi� evidente nei soggetti con Disturbo Bipolare e non �rapidi-ciclici�. L’altra esperienza � quella riportata da Zarate e Tohen (1997, dati non pubblicati) su 22 pazienti con mania acuta refrattaria ai comuni presidi terapeutici (ATP e stabilizzatori classici), i quali erano trattati con CLO in monoterapia (dosaggio medio di 343 mg/die) per 13 settimane. Dei 15 che avevano completato il trattamento, l’87% era da considerare �migliorato� o �molto migliorato�.

Tre studi retrospettivi hanno preso in considerazione l’efficacia della CLO nella mania disforica e negli stati misti bipolari (31) (33) (34). Il complesso di risultati derivabili da tali osservazioni fornisce una percentuale di risposta alla CLO del 69% (20 pazienti su 29), simile a quanto riportato nei pazienti con depressione maggiore.

Zarate et al. (35) hanno, infine, condotto una metanalisi che includeva tutti gli studi con CLO (in aperto e retrospettivi) disponibili in letteratura dal 1973 al 1995; dall’analisi dei risultati � emerso, fra l’altro, che i pazienti schizoaffettivi o bipolari in fase maniacale e/o con sintomi psicotici rispondevano meglio alla CLO di quelli schizofrenici (71.2% di 315 pazienti affettivi vs. 61.3% di 692 pazienti schizofrenici, p = .0006); inoltre, i pazienti in fase maniacale o mista-psicotica rispondevano meglio alla CLO di quelli in fase depressiva (72.2% di 79 pazienti maniaci o misti vs. 51.7% di 58 pazienti depressi, p = .001).

Esistono in letteratura studi non controllati relativi all’impiego di CLO nella fase acuta e di mantenimento della Depressione Psicotica resistente. Il complesso dei risultati derivabili da tre studi retrospettivi in aperto (30) (31) (36) rivela che 30 (51.7%) su 58 pazienti unipolari, bipolari e schizoaffettivi trattati hanno risposto a CLO; nella maggior parte dei casi i trattamenti utilizzati precedentemente avevano fallito.

Per quanto riguarda l’impiego di CLO nella profilassi delle ricorrenze maniacali o depressive, le osservazioni disponibili sono ancora scarse. Negli studi riportati in letteratura, emergono tuttavia indicazioni favorevoli al possibile impiego della CLO in monoterapia come stabilizzante dell’umore, in pazienti refrattari e/o intolleranti ai regolatori del tono dell’umore e/o ai neurolettici tipici (32) (34) (37) (38). Suppes et al. (34) hanno somministrato CLO in 7 pazienti con mania disforica: tutti i soggetti del campione hanno continuato a mantenere una condizione di sostanziale benessere nel corso dei successivi 4 anni di follow-up. Zarate et al. (37) hanno riportato che 11 pazienti (65%) bipolari o schizoaffettivi su 17 trattati con CLO in monoterapia non presentavano riacutizzazioni n� riospedalizzazioni, per una media di 16 mesi successivi all’episodio maggiore. In una casistica di 22 pazienti (11 bipolari ed 11 schizoaffettivi), che continuavano ad assumere CLO per una media di 15 mesi successivi all’episodio maggiore era necessario incrementare il dosaggio di CLO nel 31.8% dei casi, nel 45.5% era stato aggiunto un antidepressivo a causa della riacutizzazione della sintomatologia depressiva e nel 22.7% si era dovuti ricorrere all’ospedalizzazione (32).

Associazione tra clozapina e stabilizzanti dell’umore. Non sono disponibili dati sistematici sull’associazione CLO sali di litio, anche se nella pratica clinica i due composti possono essere utilizzati con relativa sicurezza. Ovviamente pu� essere presente un certo sinergismo tra gli effetti collaterali ed in alcuni casi la posologia dei due farmaci deve essere adattata.

I dati concernenti la combinazione di VPA e clozapina sono contrastanti. In uno studio in aperto su 55 pazienti (39) questa combinazione era efficace nell’87% dei casi. I pi� comuni effetti collaterali erano sedazione, enuresi, nausea ed eccessiva salivazione. Un paziente aveva sviluppato una disfunzione epatica. Il VPA pu� tuttavia incrementare la concentrazione ematica dei metaboliti della clozapina (40) o diminuire la concentrazione di clozapina e dei metaboliti (41). Comunque, � stato descritto un caso di neurotossicit� dopo diversi mesi di trattamento con questa combinazione (42). In uno studio non controllato, Wilson (43) ha esaminato retrospettivamente cartelle di pazienti che avevano ricevuto clozapina per psicosi refrattarie concludendo che la somministrazione contemporanea di anticonvulsivanti poteva ridurre l’efficacia della clozapina. I 20 pazienti che avevano ricevuto un trattamento concomitante con anticonvulsivanti presentavano un decorso clinico peggiore rispetto ai 68 pazienti, che non avevano ricevuto anticonvulsivanti. A tutt’oggi l’efficacia e la sicurezza di questa combinazione non � ancora stabilita. La clozapina abbassa la soglia epilettogena, cos� l’aggiunta di VPA pu� prevenire le crisi epilettiche. Entrambi i farmaci mostrano propriet� antikindling, ponendo problemi sui rapporti tra epilettogenesi e stabilizzazione dell’umore (44). Sono quindi necessari studi ulteriori.

Per quanto riguarda la Carbamazepina (CBZ) l’associazione viene generalmente controindicata. Entrambi i composti, infatti, producono alterazioni ematologiche con frequenza elevata (45). Un’altra considerazione da fare � che la CBZ abbassa i livelli di clozapina, pi� che di altri neurolettici (46) (47). Riguardo la sicurezza, Muller et al. (48) hanno descritto un caso di sindrome maligna da neurolettici in un paziente trattato con CBZ e CLO. Quindi tale combinazione non dovrebbe essere considerata sicura.

Olanzapina (OLZ)

L’OLZ � un antipsicotico atipico commercializzato dal 1996 per l’impiego nella schizofrenia. Negli ultimi anni, diversi studi controllati ne hanno confermato l’efficacia sia nel trattamento delle fasi acute maniacali o miste con o senza sintomi psicotici. Numerose indicazioni preliminari indicano una possibile utilit� dell’OLZ anche come stabilizzante dell’umore, per l’impiego nelle terapie di mantenimento e profilattiche del disturbo bipolare (Tab. VI).

Sia gli studi naturalistici, che i dati derivati dalle prove cliniche controllate su pazienti con disturbi dell’umore, pubblicati o presentati ai diversi congressi internazionali, sono numericamente maggiori per OLZ che per gli altri APA. Inizialmente, da alcune osservazioni cliniche � emerso come OLZ fosse dotata di propriet� antidepressive nei pazienti psicotici. Baker et al. (49) hanno riportato, infatti, che la somministrazione di 10 mg/die di OLZ era in grado di ridurre significativamente il punteggio totalizzato alla HAM-D di una vasta casistica di pazienti schizofrenici. Risultati analoghi sono stati riportati da Tollefson et al. (50) nella loro sperimentazione in doppio cieco, controllata verso placebo, condotta su di una popolazione di soggetti schizofrenici o schizoaffettivi. Successivamente in uno studio multicentrico parallelo di confronto in doppio cieco fra OLZ ed aloperidolo, della durata di 6 settimane (51), venne osservato che i pazienti schizoaffettivi, maniacali e misti, randomizzati ad OLZ presentavano una riduzione maggiore dei �sintomi maniacali� alla BPRS rispetto a quelli randomizzati ad aloperidolo. Nello stesso studio, gli schizoaffettivi depressi trattati con OLZ totalizzavano punteggi inferiori rispetto al baseline alla Montgomery Ashberg Depression Rating Scale (MADRAS), mentre nei pazienti che avevano ricevuto aloperidolo veniva invece documentato un incremento medio di 6.63 punti rispetto al basale.

In seguito a queste osservazioni, sono stati effettuati alcuni studi in aperto su pazienti con disturbi dell’umore resistenti ai trattamenti convenzionali. McElroy et al. (52) si sono proposti di valutare la risposta all’OLZ (dosaggio medio 14.1, sd = 7.2) in 14 pazienti con diagnosi di Disturbo Bipolare I (secondo i criteri del DSM-IV) dimostratisi in precedenza poco responsivi al trattamento con stabilizzanti dell’umore o APT; 8 pazienti (57%) su 14 sono risultati �migliorati� o �molto migliorati� alla CGI-BP. Sharma & Pistor (53) hanno riportato i dati relativi al trattamento con OLZ di 9 pazienti ambulatoriali con diagnosi di Disturbo Bipolare I Episodio Misto secondo i criteri del DSM-IV; in precedenza tali pazienti non avevano risposto in maniera adeguata a stabilizzatori dell’umore, utilizzati in monoterapia oppure in combinazione con APT. Gli autori hanno riportato un miglioramento clinicamente significativo nella totalit� dei casi trattati.

Bates et al. (54) si sono recentemente occupati dell’impiego di OLZ nel trattamento della depressione psicotica; a tale scopo hanno somministrato OLZ in 15 pazienti depressi psicotici; tale popolazione � stata poi messa a confronto retrospettivamente con una popolazione di 15 depressi psicotici trattati con altri neurolettici. Dalle analisi di confronto � emerso che 10 pazienti (67%) su 15 trattati con OLZ risultavano �migliorati� o �molto migliorati� a confronto dei 4 (27%) su 15 cui erano stati somministrati altri antipsicotici.

Pi� recentemente l’efficacia antimaniacale dell’OLZ � stata dimostrata con chiarezza in osservazioni controllate. Berk et al. (55) hanno confrontato OLZ e sali di litio, in doppio cieco e per una durata complessiva di 4 settimane, nel trattamento di 30 pazienti che soddisfacevano i criteri del DSM-IV per la diagnosi di mania acuta. Non sono state documentate differenze significative fra i due gruppi a confronto alla BPRS ed alla Mania Scale (MS); l’OLZ � per� risultata superiore rispetto al litio alla CGI-severity scale al termine della quarta settimana di sperimentazione (Litio = 2.83, OLZ = 2.29; p = 0.025).

Tohen et al. (56) hanno riportato i dati relativi al confronto fra OLZ e placebo nel trattamento della mania acuta. A tale scopo � stato condotto uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo e della durata di 3 settimane. Dall’analisi dei risultati � emerso che il gruppo trattato con OLZ presentava un miglioramento clinicamente significativo sulla base dei punteggi totalizzati alla Young Mania Rating Scale; inoltre, la percentuale di pazienti che avevano risposto, era maggiore per l’OLZ (48.6%) rispetto al placebo (24.2%).

Associazione con stabilizzanti dell’umore. OLZ �, tra gli APA, quello che presenta minori interazioni e pu� essere utilizzato con minori problemi in associazione con stabilizzanti, benzodiazepine ed antidepressivi. Gonzales-Pinto et al. (57) hanno impiegato OLZ, in combinazione con stabilizzanti in 44 pazienti maniaci ospedalizzati che soddisfacevano i criteri di McElroy et al. (58) per la diagnosi di Mania Disforia. Una buona risposta clinica era presente in 40 pazienti, con un miglioramento significativo della componente depressiva, in assenza di effetti collaterali o reazioni avverse di rilievo.

OLZ in et� evolutiva. Al fine di valutare efficacia e sicurezza di OLZ nel trattamento della mania acuta di bambini ed adolescenti, Frazier et al. (59) hanno condotto uno studio in aperto della durata di 8 settimane su di un campione di 23 soggetti bipolari (maniaci, ipomaniaci o misti) di et� compresa fra 5 e 14 anni; gli autori hanno somministrato OLZ in monoterapia ed a dosaggi compresi fra 2,5 e 20 mg/die. Nei 22 pazienti (96%). che avevano completato la sperimentazione, la terapia con OLZ era in grado di promuovere un miglioramento significativo della sintomatologia clinica in assenza di effetti collaterali extrapiramidali.

Impiego in acuto i.m. Meehan et al. (60) hanno condotto uno studio di confronto, in doppio cieco, randomizzato, che aveva per scopo quello di valutare efficacia e sicurezza dell’iniezione intramuscolare di OLZ, lorazepam e placebo in pazienti bipolari in fase di agitazione maniacale. Sono stati selezionati 201 soggetti randomizzati a ricevere in 24 h: a) OLZ (3 iniezioni, la prima di 10 mg, la seconda e la terza di 5 mg); b) lorazepam (2 mg per la prima e la seconda iniezione, 1 mg per la terza) oppure c) placebo. Dall’analisi dei risultati � emerso come, sia al termine della seconda ora dalla prima iniezione, sia al termine delle 24 ore totali di osservazione, OLZ risultava statisticamente superiore rispetto al confronto nel migliorare la sintomatologia di agitazione su tutte le scale di valutazione impiegate. Tale tipo d’intervento terapeutico si � dimostrato inoltre particolarmente sicuro.

Impiego nella profilassi a lungo termine. Vieta et al. (61) si sono proposti di stimare l’efficacia di OLZ in pazienti con Disturbo Bipolare scarsamente responsivo all’impiego dei soli stabilizzanti il tono affettivo. A tale scopo sono stati selezionati 23 soggetti con diagnosi di Disturbo Bipolare (Tipo I e Tipo II) gi� in trattamento con sali di litio, valproato o carbamazepina cui veniva aggiunta, a dosaggi crescenti, OLZ. L’osservazione ha avuto una durata di 43 settimane mentre il dosaggio medio di OLZ utilizzato � stato di 8,1 mg/die. L’analisi dei risultati ha permesso di rilevare una sensibile riduzione dei punteggi alla CGI con miglioramento della sintomatologia sia depressiva che maniacale. Fra le reazioni avverse riportate, sonnolenza ed incremento ponderale. Sanger et al. (62) hanno portato a termine un’estensione a 43 settimane, in aperto, di una precedente loro sperimentazione in doppio cieco, controllata vs placebo e della durata di 3 settimane, relativa all’impiego di OLZ in 139 pazienti con Disturbo Bipolare Tipo I in fase espansiva. Dall’analisi dei risultati effettuata al termine del periodo di follow-up, OLZ si � dimostrata efficace, sia in monoterapia che in associazione a sali di litio e/o fluoxetina, nel migliorare la sintomatologia affettiva, ci� con associato un buon profilo di sicurezza.

Predittori di risposta. Il problema relativo all’eventuale presenza di predittori clinici di risposta all’OLZ in pazienti con disturbi dell’umore � stato affrontato da Zarate et al. (63) che hanno analizzato risultati relativi all’impiego di tale antipsicotico su di un campione di 150 pazienti. Gli autori hanno concluso che una risposta da �moderata� a �marcata� si correla pi� spesso con variabili quali la giovane et�, una diagnosi di disturbo bipolare, una durata di malattia pi� breve, un periodo di ricovero pi� corto prima della somministrazione dell’OLZ, ed una durata della sperimentazione pi� lunga.

Risperidone (RP)

Fra i nuovi APA, il RP � stato il primo ad essere introdotto nella pratica clinica. Il farmaco appare dotato di tossicit� inferiore a quella della CLO ed in diversi studi clinici comparativi su pazienti psicotici � risultato parimenti efficace (64). A dosi inferiori a 6 mg\die il farmaco possiede alcune delle caratteristiche di atipicit�, tuttavia a dosi pi� elevate produce effetti extrapiramidali e fenomeni discinetici, al pari di altri APT.

Anche per il RP � stata suggerita un’efficacia antimaniacale (Tab. VII). Alcuni dati, tuttavia, indicano come il farmaco possa indurre un’esacerbazione dei sintomi maniacali, soprattutto quando somministrato in dosi elevate e senza uno stabilizzante dell’umore (65)^–(68).

Il primo report disponibile in letteratura e relativo all’efficacia antimaniacale del RP � quello di Roose et al. (69). In tale esperienza, 3 pazienti psicotici in fase acuta su 4 trattati, con diagnosi di Mania Bipolare, Mista e Disturbo Schizoaffettivo, avevano risposto ad una monoterapia a dosaggi medi di 4.9 mg/die. La durata media del follow up era di 8 mesi e mezzo. Successivamente sono state pubblicate altre osservazioni sull’efficacia di RP nel trattamento della Mania Acuta, in monoterapia o in combinazione. Singh e Catalan (70) hanno segnalato una riduzione del punteggio alla YMRS pari al 77% nel corso di una monoterapia con RP, a dosi di 2-4 mg/die per una durata di 7-10 giorni, in 4 pazienti HIV positivi con sintomi acuti di mania psicotica. Goodnick (71) ha riportato un miglioramento della sintomatologia maniacale in 2 pazienti bipolari trattati con RP in monoterapia oppure in associazione a sali di litio, a dosaggio medio di 6.5 mg/die. Infine, Thoen et al. (72) hanno riportato i dati relativi a 13 pazienti maniaci trattati in aperto, dei quali 10 (77%) presentavano una riduzione pari al 50% del punteggio alla Young Mania Rating Score (YMRS) e alla Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) al termine della seconda settimana ed 8 del 75% al termine della sesta settimana. Altri studi in aperto, effettuati su pazienti ambulatoriali adulti oppure anziani con diagnosi di Disturbo Bipolare o Schizoaffettivo, hanno riportato percentuali di risposta al RP del 50% o anche superiori (73) (74).

Le osservazioni cliniche citate si riferiscono a casi clinici singoli o a piccole serie di pazienti bipolari trattati in aperto, spesso con combinazioni farmacologiche. Si comprende facilmente come i risultati ottenuti, per quanto incoraggianti, non consentono di trarre indicazioni sufficienti. Questo in considerazione del fatto che esistono anche osservazioni su casistiche simili che hanno fornito risultati in aperto contrasto con quelli sopra riportati. Sajatovic et al. (75) hanno, infatti, osservato che 5 (100%) pazienti in fase maniacale, su 5 trattati con RP, avevano interrotto il farmaco per assenza di risposta o a causa degli effetti collaterali; in alcuni casi vi era stata una esacerbazione della sintomatologia espansiva. A tale proposito � necessario aggiungere che in letteratura sono riportati 5 �case reports� relativi a fasi maniacali indotte da RP (66)^–(68) (76) (77); inoltre, � stata descritta l’esacerbazione della sintomatologia maniacale in una serie di 6 soggetti schizoaffettivi trattati con RP (68).

Per quanto riguarda la Depressione Psicotica ed il Disturbo Schizoaffettivo-tipo depressivo, Hillert et al. (78) hanno riportato percentuali di risposta al RP pari al 70%, con un dosaggio medio di 6 mg/die; risultati positivi sono stati segnalati anche da Dwight et al. (68), che hanno somministrato RP ad 8 pazienti depressi schizoaffettivi oppure misti. Pi� recentemente, Vieta et al. (79) hanno riportato i dati relativi ad un trial clinico della durata di 6 settimane che prevedeva la somministrazione di RP in un campione di 102 pazienti affetti da Disturbo Schizoaffettivo, tipo Bipolare. Avevano completato le 6 settimane di osservazione 95 pazienti ed � stato possibile concludere che RP possiede buone propriet�, sia antipsicotiche che stabilizzanti dell’umore; il farmaco � risultato inoltre ben tollerato, anche in relazione all’eventuale comparsa di sintomatologia extrapiramidale.

Sempre di recente, Janicak et al. (80) si sono proposti di mettere a confronto efficacia e sicurezza di RP vs aloperidolo in una sperimentazione randomizzata, in doppio cieco condotta su 62 pazienti schizoaffettivi, 29 tipo depressivo e 33 tipo bipolare. Al termine di tale ricerca � stato possibile rilevare che: a) l’aloperidolo produce effetti extrapiramidali maggiori rispetto al RP con conseguente percentuale maggiore di drop-out; b) non sono emerse differenze statisticamente significative fra i due gruppi in relazione alla efficacia sulla sintomatologia maniacale e psicotica; c) il RP � pi� efficace dell’aloperidolo sulla sintomatologia depressiva associata.

In buona sostanza, il complesso di dati a disposizione sarebbe indicativo di una possibile efficacia del RP nelle forme maniacali o miste, da valutare meglio in studi controllati. A differenza degli APT il farmaco potrebbe avere propriet� antidepressive significative. La maggior parte dei dati si riferisce comunque ad osservazioni a breve termine. Nei trattamenti prolungati la tollerabilit� del RP non � stata adeguatamente valutata nei pazienti con disturbi dell’umore. � possibile, infatti, che nel tempo il RP tenda a produrre, analogamente ad alcuni APT, una maggiore incidenza di effetti extrapiramidali e di sintomi depressivi, con appiattimento e ritiro sociale.

Keck et al. (81), mediante una revisione delle cartelle cliniche di 144 pazienti trattati consecutivamente con RP per un periodo di almeno due settimane, hanno riscontrato un miglioramento da �moderato� a �marcato� nei soggetti pi� giovani, con diagnosi di Disturbo Bipolare o Schizoaffettivo-tipo depressivo, con una storia di malattia mentale pi� breve e con un minor numero di ospedalizzazioni nell’epoca antecedente l’inizio della terapia. Risultati sostanzialmente sovrapponibili erano stati riportati precedentemente da Dwight et al. (68).

Quetiapina (QTP)

QTP � un nuovo antipsicotico atipico da poco in commercio sul mercato italiano. La letteratura psichiatrica internazionale relativa all’uso di tale prodotto nel trattamento dei Disturbi dell’Umore � ancora molto scarsa (Tab. VIII).

Ghaemi et al. (82) hanno effettuato una revisione delle cartelle cliniche di 6 pazienti con diagnosi di Disturbo Bipolare I secondo i criteri del DSM-IV, che si erano dimostrati resistenti oppure intolleranti nei confronti degli stabilizzatori tradizionali, ai quali era stata somministrata QTP. Dall’analisi dei risultati � emerso che 2 pazienti su 6 avevano risposto favorevolmente; il farmaco era ben tollerato e l’effetto collaterale riscontrato pi� frequentemente era la sedazione.

Zarate et al. (83) si sono proposti di valutare la possibile efficacia di QTP nel trattamento dei disturbi affettivi psicotici e non, prefiggendosi anche di identificare eventuali predittori di risposta. Sono stati trattati con QTP 145 pazienti con diagnosi di disturbo bipolare (maniacale, misto, depressivo), depressione maggiore con sintomi psicotici, schizofrenia, disturbo schizoaffettivo (tipo bipolare o depressivo), disturbo delirante o psicosi NAS; tutte le diagnosi sono state effettuate in accordo con i criteri del DSM-IV. Dall’analisi dei risultati � emerso che i soggetti bipolari (sia maniacali che misti o depressivi) e quelli schizoaffettivi, tipo bipolare, presentavano tassi di risposta alla QTP maggiori (> 74%) rispetto alla popolazione di schizofrenici, tuttavia tali differenze non risultavano significative dal punto di vista statistico.

Madhusoodanan et al. (84) hanno somministrato QTP a 7 pazienti anziani ospedalizzati (et� compresa fra 61 e 72 anni) con sintomatologia riconducibile a schizofrenia, disturbo schizoaffettivo o disturbo bipolare; a tutti erano stati somministrati precedentemente antipsicotici convenzionali o altri APA. Il criterio di risposta era basato sulla semplice osservazione clinica delle eventuali modificazioni comportamentali; 4 pazienti su 7 erano considerati �responders�. Fra gli effetti collaterali erano segnalati ipotensione transitoria, irritabilit� e sonnolenza; in due pazienti si era registrata un’attenuazione di sintomi extrapiramidali preesistenti.

Sajatovic et al. (85) hanno condotto una sperimentazione in aperto di 12 settimane con lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di QTP (range: 50-400 mg/die) in 20 soggetti con diagnosi di Disturbo Bipolare (n = 10) e Disturbo Schizoaffettivo (n = 10), scarsamenre responsivi al trattamento con il solo stabilizzante l’umore. Dall’analisi dei risultati � emersa la sostanziale efficacia della strategia di potenziamento con QTP, come registrato dalle diverse scale di valutazione impiegate (BPRS, HAM-D, YMRS). Il farmaco � risultato, inoltre, ben tollerato.

In conclusione, da questa breve rassegna emerge che la QTP possa rappresentare realmente un’utile alternativa nel trattamento dei disturbi affettivi, in monoterapia cos� come in associazione, qualora la sua efficacia venga confermata in osservazioni controllate su casistiche pi� ampie.

Effetti collaterali

Per definizione gli APA inducono meno effetti extrapiramidali rispetto agli APT e, probabilmente in conseguenza di ci�, hanno anche una minore tossicit� comportamentale se assunti per lunghi periodi di tempo (Tab. IX). Alcuni di essi come la clozapina non solamente non inducono discinesie tardive, ma sono molto efficaci nel trattamento di questi disturbi del movimento. Inoltre, tutti gli APA probabilmente producono in minor misura iperpiressia, disturbi cognitivi, acinesia e depressione. Questi composti, tuttavia, non sono privi di effetti collaterali, talora anche gravi, che devono essere riconosciuti e trattati tempestivamente (Tab. X).

Clozapina

Gli effetti collaterali pi� comuni sono risultati: sedazione 24%, scialorrea 11%, aumento ponderale 15%, disturbi gastrointestinali 2%, convulsioni 2%, leucopenia 1%, ipotensione 1% (31). L’aumento di peso dopo l’inizio del trattamento farmacologico con APA o APT pu� esacerbare un diabete subclinico o promuovere anomalie del metabolismo del glucosio. Sono stati riportati casi di insorgenza di diabete nei pazienti in trattamento con clozapina (86) (87) e con olanzapina (86) (88). Goldstein et al. (88) riportano che sette pazienti avevano sviluppato diabete tra 5 settimane e 17 mesi dall’inizio del trattamento con clozapina; 5 di questi pazienti richiedevano l’ospedalizzazione per il controllo dell’iperglicemia, 3 avevano una storia familiare di diabete e 4 richiedevano un trattamento continuativo per il diabete. Anche, l’incremento dei livelli plasmatici dei trigliceridi, riportato nei pazienti in trattamento con clozapina, pu� precipitare o esacerbare un diabete.

L’effetto collaterale di gran lunga pi� pericoloso della clozapina � l’agranulocitosi, che in alcuni casi pu� risultare fatale. Una rassegna della letteratura ha dimostrato come nella maggior parte dei casi si verifichi entro 3 mesi dall’inizio del trattamento, con un rischio pi� elevato nel terzo mese; solo 3 casi sono stati riportati dopo 6 mesi di trattamento e 1 caso dopo 18 mesi (89). L’incidenza di questo effetto collaterale � scesa al 3% dei pazienti trattati con clozapina negli USA, contro il 10% circa che si verificava nei primi anni di uso di tale farmaco. Sicuramente ha avuto un’importanza notevole il monitoraggio sistematico dei valori emocromocitometrici; per poter proseguire la terapia con clozapina infatti occorre che la conta dei globuli bianchi sia superiore a 3000/mm³e quella dei neutrofili superiore a 1500/mm³. Il rischio di agranulocitosi nei pazienti trattati con clozapina cresce con l’eta ed � maggiore nelle donne (89). Sembra esistere una predisposizione genetica a questa complicazione nella popolazione ebrea con fenotipo HLA-B38 (90); poich� il meccanismo dell’agranulocitosi � sconosciuto, l’uso contemporaneo di farmaci che agiscono sulla crasi ematica deve essere evitato. Le combinazioni di clozapina con carbamazepina o mirtazapina sono da evitare, poich� aumentano il rischio di discrasia midollare.

Anche se scarseggiano studi controllati, fattori di crescita ematopoietici come la G-CSF (fattore stimolante le colonie di granulociti umani) e il GM-CSF (fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi) (91) (92) sembrano prevenire lo sviluppo e la durata dell’agranulocitosi indotta da clozapina facilitando il rifornimento dei precursori dei granulociti e macrofagi nel midollo osseo. I pazienti devono essere avvertiti di avvisare il medico qualora notino segni di infezione (per es. febbre, indolenzimento della gola, dolore alla minzione); se il paziente presenta febbre o altri segni di infezione in atto, occorre effettuare immediatamente una conta leucocitaria.

Con il trattamento con clozapina sono stati riportati casi rari di arresto respiratorio o cardiaco (93). Alcuni dei pazienti che collassavano ed avevano un arresto cardiorespiratorio erano trattati contemporaneamente con benzodiazepine. I medici dovrebbero essere consapevoli che la clozapina ha un potente effetto depressogeno sul sistema nervoso centrale ed una azione ipotensiva, e dovrebbero utilizzare cautela nell’iniziare un trattamento in pazienti che gi� assumono benzodiazepine o altri farmaci.

L’incidenza di crisi epilettiche nei pazienti trattati con clozapina � stimata approssimativamente del 3% ed � correlata alla dose somministrata (94). A dosi minori di 300mg/die, il rischio � sostanzialmente lo stesso che con neurolettici tipici (1-2%), a dosi tra 300 e 600 mg/die il rischio sale al 3%, a dosi tra 600 e 900 il rischio � tra 4 e 6%; altri fattori che possono influire sul rischio di epilessia sono una titolazione rapida del farmaco, l’utilizzo contemporaneo di altri farmaci epilettogeni e una storia precedente di anomalie neurologiche. Un approccio razionale per ridurre il rischio di crisi convulsive consiste nella titolazione graduale del farmaco, nel monitoraggio elettroencefalico se la dose supera i 600 mg/die, o nell’utilizzare una dose massima di 300 mg\die. Qualora insorga una crisi convulsiva, occorre dimezzare la dose di clozapina ed introdurre un anticonvulsivante come l’acido valproico.

Nonostante sia ritenuto un farmaco di difficile utilizzo per gli effetti collaterali importanti, molti pazienti con disturbo bipolare hanno un grado di soddisfazione elevato quando assumono la clozapina, in particolare quando questo composto sostituisce APT. D’altronde, poich� il rischio di agranulocitosi � potenzialmente fatale, per i primi 6 mesi di trattamento � necessario effettuare una conta dei globuli bianchi ogni settimana; se la formula leucocitaria rimane nella norma, dopo 6 mesi pu� essere effettuata successivamente ogni 4 settimane. Alcuni pazienti bipolari sono riluttanti ad acconsentire ai prelievi settimanalmente, questa riluttanza rappresenta un fattore importante di non compliance al trattamento.

Olanzapina

Tohen et al. (56) hanno condotto uno studio in doppio cieco su pazienti in fase acuta maniacale o mista secondo i criteri del DSM-IV confrontando l’olanzapina (n = 70) con placebo (n = 69). Gli effetti collaterali comparsi in misura significativamente superiore rispetto al placebo comprendevano, sonnolenza, vertigini, bocca asciutta ed aumento di peso. In una ricerca multicentrica internazionale, condotta su una casistica molto ampia di pazienti con disturbi affettivi, sono emerse differenze significative tra olanzapina e aloperidolo, soprattutto per quanto riguarda la comparsa di effetti extrapiramidali (50). Distonie, sintomi parkinsoniani, acatisia, ed altri disturbi come mioclono sono significativamente meno frequenti nei pazienti trattati con olanzapina (19%) che in quelli che avevano assunto aloperidolo (45,2%), i quali richiedevano pi� frequentemente un trattamento con farmaci anticolinergici. In quattro studi sull’olanzapi-na (50) (95) (96) solo l’aumento di peso e la secchezza delle fauci erano pi� comuni nei pazienti trattati con olanzapina che in quelli che avevano assunto aloperidolo.

Conley et al. (97) hanno confrontato gli effetti collaterali su 84 pazienti schizofrenici resistenti al trattamento, trattati con 25mg/die di olanzapina vs 1200 mg/die di clorpromazina; i due composti presentavano un’efficacia simile, ma i pazienti trattati con olanzapina manifestavano minori effetti collaterali motori e cardiovascolari. I pazienti trattati con clorpromazina riportavano maggiormente secchezza delle fauci, cali pressori, andatura malferma ed effetti extrapiramidali rispetto a quelli trattati con olanzapina.

Tra gli APA l’olanzapina, al pari della clozapina, sembra associarsi in misura rilevante ad aumenti ponderali significativi, soprattutto nei trattamenti a lungo termine. In uno studio recente di confronto tra olanzapina e risperidone (98) su 377 pazienti trattati per 8 settimane � stato evidenziato un incremento ponderale significativamente maggiore con l’olanzapina. (3,9 kg contro i 2,0 kg); quando l’aumento ponderale era valutato in pazienti con disturbo bipolare, l’incremento medio era di 10,7 kg per i pazienti trattati con olanzapina vs 1,7 kg dei pazienti trattati con risperidone ( Sachs et al., 1998).

Sheitman et al. (100) hanno riportato che 9 pazienti cronici istituzionalizzati, dopo 6 mesi di trattamento con olanzapina, presentavano un aumento medio dei livelli plasmatici dei lipidi da 170 a 240 mg/dL. Meyer et al. (101) hanno evidenziato 14 casi di ipertrigliceridemia (> 600 mg/dL) associata all’uso di olanzapina e quetiapina tra pazienti ricoverati presso l’Oregon State Hospital, e tra questi 7 avevano livelli superiori a 1000 mg/dL; 4 di questi pazienti sviluppavano ex novo un diabete. Nove casi di ipertrigliceridemia comparivano durante i primi 8 mesi di terapia, con 3 casi addirittura nei primi 3 mesi. In questi casi l’aumento ponderale era modesto e non era correlato con la gravit� dell’ipertrigliceridemia. Al pari di altri APA ed APT diversi casi di comparsa od esacerbazione di diabete sono stati associati all’impiego di olanzapina (102)^–(104). Muench et al. (104), in una rassegna della letteratura, hanno riportato un totale di 30 casi di pazienti che avevano sviluppato o esacerbato diabete dopo avere iniziato terapia con clozapina, olanzapina o quetiapina, e 20 di questi sviluppavano chetoacidosi. In uno studio condotto da Melkersson et al. (105), sono stati monitorizzati, in 14 pazienti con diagnosi di schizofrenia o psicosi correlata, i livelli glicemici, di insulina, di ormone GH, di leptina, dei lipidi e la concentrazione sierica di olanzapina e del suo metabolita N-desmetilolanzapina, oltre al calcolo del body mass index (BMI): 12 dei 14 pazienti riportavano un aumento ponderale tra 1 e 10 kg durante un trattamento medio di 5 mesi, 8 (57%) avevano un BMI sopra i limiti, 11 erano normoglicemici e 3 mostravano un aumento dei valori di glicemia; la maggior parte (10/14; 71%) avevano livelli elevati di insulina, 8 (57%) avevano iperleptinemia, il 62% (8/13) mostravano ipertrigliceridemia, e l’85% (11//13) ipercolesterolemia. L’aumento ponderale era correlato positivamente con la glicemia ed era inversamente correlato con i livelli sierici di N-desmetilolanzapina. Fattori di rischio sarebbero sesso maschile, et� intorno ai 40 anni e non essere caucasici (106). Mentre l’uso di ipoglicemizzanti orali pu� essere efficace in caso di terapia con clozapina, non altrettanto pu� dirsi con l’olanzapina, nel qual caso pu� essere necessario passare ad altro antipsicotico atipico (106). In considerazione di queste osservazioni, nei pazienti in terapia con olanzapina che hanno una storia familiare di diabete, pregressa obesit�, tabagismo o ipertensione occorre monitorare la glicemia ed i livelli plasmatici dei trigliceridi.

Risperidone

Diversi autori hanno valutato la tollerabilit� e l’efficacia del risperidone nel trattamento della mania psicotica con risultati incoraggianti. In alcuni studi clinici il farmaco ha dimostrato di avere un rischio pi� basso di effetti extrapiramidali rispetto all’aloperidolo (107) (108). Esiste tuttavia una correlazione tra dose del risperidone e la comparsa di effetti extrapiramidali (109); si raccomanda pertanto di utilizzare una dose tra 4 e 8 mg/die per ottimizzare il rapporto costi-benefici. La comparsa di effetti extrapiramidali � tuttavia legata, oltre che alla dose e alla durata del trattamento, anche alla sensibilit� dei pazienti. Quest’ultima � funzione di variabili come l’et� del paziente le sue capacit� metaboliche, ma anche del quadro psicopatologico. Essendo i pazienti con disturbo bipolare molto sensibili agli effetti extrapiramidali questi vanno sempre monitorati attentamente, in particolare nei trattamenti a lungo termine. Durante i trattamenti a lungo termine di pazienti bipolari con risperidone, non � raro assistere alla progressiva comparsa di ipocinesia, tremori, acatisia, rigidit�, depressione, analogamente a quanto si verifica con APT.

Il risperione sembra comportare un rischio pi� basso di discinesia tardiva rispetto agli APT, in particolare all’aloperidolo, anche se i dati disponibili non sono molti. In uno studio in aperto (110) nei primi 3 anni di utilizzo di risperidone in 1100 pazienti, 503 di coloro che assumevano il farmaco per un minimo di un anno riportava un’incidenza annuale di discinesia tardiva dell 0,3% (dosaggi di risperidone tra 7,6 e 9,4 mg/die)

L’aumento ponderale rappresenta un problema importante per i pazienti che assumono sia APA che APT. Il risperidone pur potendo determinare aumento ponderale in alcuni casi, sembra associarsi a questo problema in misura minore rispetto ad altri APA come clozapina ed olanzapina. In una metanalisi sull’aumento ponderale associato al trattamento con neurolettici, Allison et al. (111) hanno riportato che dopo 10 settimane di trattamento, la tioridazina era associata ad un incremento di peso di 3,25 kg, la clozapina 4,46 kg, l’olanzapina 4,15 kg ed il risperidone 2,10 ks. In uno studio comparativo, l’incremento ponderale e l’indice di massa corporea erano significativamente maggiori nel gruppo che assumeva olanzapina rispetto a coloro che erano trattati con risperidone, con un incremento medio ponderale di 3,9 vs 2,0 kg (98).

L’iperprolattinemia � un effetto dose-correlato molto comune con l’uso a medio e lungo termne di risperidone. In uno studio di confronto con olanzapina (98) un incremento sierico clinicamente rilevante dei livelli di prolattina si verificava maggiormente nei pazienti che assumevano risperidone. L’iperprolattinemia � causa di disfunzioni sessuali, amenorrea, infertilit�, galattorrea e riduzione della libido, minacciando oltretutto la compliance al trattamento; inoltre pu� mascherare un prolattinoma o altre cause, che il medico deve comunque prendere in considerazione.

Altri effetti collaterali riportati comprendono la sedazione all’inizio del trattamento e l’agitazione; in generale il risperidone risulta sedativo solo se la titolazione � rapida. Secondo uno studio di confronto con l’olanzapina (95), la sonnolenza compariva nel 39% dei 69 pazienti che assumevano 15 � 2,5 mg/die, mentre da uno studio di confronto con clozapina, 20 pazienti lamentavano maggiormente insonnia con risperidone e sedazione con clozapina (112).

Quetiapina

La quetiapina non sembra provocare effetti extrapiramidali n� incrementi della prolattina. Zarate et al. (83) hanno valutato la tollerabilit� della quetiapina in 145 pazienti con disturbi psicotici affettivi e non affettivi che erano trattati in ospedale. Gli effetti collaterali pi� comuni erano rappresentati da sedazione 15%, vertigini 6%, ipotensione 4%, dispepsia 4%, mal di testa 3%, tremore 1%, e acatisia meno dell’1%.

Il trattamento con quetiapina a dosi elevate pu� causare cataratta nel cane, ma non nella scimmia e nell’uomo, probabilmente come conseguenza di una inibizione specie-specifica della biosintesi del colesterolo nel cristallino. Poich� esiste un rischio potenziale per la vista, i pazienti che devono iniziare un trattamento con quetiapina devono essere valutati da un punto di vista oculistico, sia all’inizio del trattamento che ad intervalli di sei mesi. Ad oggi le esperienze post-marketing non supportano un nesso causale tra quetiapina e opacizzazione del cristallino. Poich� questo evento avverso non si verifica in modo acuto, se la situazione clinica lo richiede, il trattamento con quetiapina pu� essere iniziato prima della valutazione oculistica.

Poich� la quetiapina ha un potente effetto antagonista alfa-1 e antiistaminico pu� causare sedazione nel 18% e di vertigini nel 10% dei pazienti (113). Inoltre, pu� indurre ipotensione ortostatica e sintomi associati come tachicardia e sincope; il rischio di crisi ipotensive � particolarmente pronunciato durante la titolazione iniziale. Ne deriva che la quetiapina dovrebbe essere utilizzata con particolare attenzione nei pazienti con problemi cardiovascolari, vasculopatia cerebrale, o predisposizione all’ipotensione.

Durante il trattamento con quetiapina si possono osservare incrementi dei livelli sierici delle transaminasi nel 6% dei pazienti. Tale aumento si verifica generalmente nelle prime settimane di trattamento ed � ad evoluzione benigna; pur non essendo raccomandato il monitoraggio periodico della funzionalit� epatica, la quetiapina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con malattie epatiche o con rischio elevato di tossicit� epatica

La quetiapina pu� indurre incrementi ponderali; in studi controllati di confronto con il placebo, � stato osservato un aumento di peso maggiore o uguale al 7% nel 23% dei pazienti trattati con il composto attivo, contro il 6% dei di quelli trattati con placebo. Tuttavia le prime esperienze cliniche suggeriscono che l’incremento ponderale indotto dalla quetiapina non sia cos� marcato come con l’olanzapina.

La quetiapina � metabolizzata attraverso il citocromo epatico P450 3A3/4: la somministrazione contemporanea di induttori di tale enzima, come la carbamazepina, riduce i livelli nel sangue della quetiapina. Poich� la quetiapina ha effetti antistaminici e alfa-adrenergici, producendo potenzialmente ipotensione, deve essere utilizzata con attenzione in associazione con agenti antipertensivi.

Impiego clinico degli antipsicotici atipici nelle diverse fasi dei disturbi dell’umore

Ipomania/Mania

I Sali di litio ed il Valproato sono ritenuti trattamenti di prima scelta in tutte le fasce di et�, sia al primo episodio di malattia che in quelli successivi. Tuttavia, la latenza di azione di tali farmaci � tale da rendere necessario, molto spesso, l’utilizzo combinato di neurolettici ed eventualmente BDZ, preferibilmente a lunga emivita e ad alta potenza, sia per migliorare il sonno che per ridurre l’agitazione. L’ipomania e le forme maniacali attenuate possono rispondere al solo stabilizzante dell’umore in associazione o meno con BDZ. Queste forme sono piuttosto rare nella pratica clinica perch� i pazienti difficilmente ricercano l’aiuto del medico e spesso sono inquadrate come patologiche a posteriori. Le forme maniacali pi� gravi con grave agitazione e sintomi psicotici richiedono spesso, seppure per periodi limitati, l’associazione di stabilizzanti o l’impiego di neurolettici (Tab. XI). In questi casi l’olanzapina viene indicata come farmaco di scelta per la sua maneggevolezza e l’assenza di effetti collaterali di rilievo in acuto (American Psychiatric Association, 2002) (114). Il farmaco pu� essere titolato rapidamente ed associato con tutti gli stabilizzanti di impiego comune. Le dosi riportate come efficaci negli studi controllati verso placebo sono comprese tra 10 e 20 mg/die (55). Le propriet� antimaniacali e la sicurezza dell’olanzapina sono riportate in tutte le fasce di et�, ed il farmaco sembra ben tollerato anche nell’anziano (56). Oltre a consentire un miglioramento rapido della sintomatologia il farmaco non sembra precipitare depressione post-episodica, come spesso si verifica con gli APT.

Per quanto riguarda l’impiego di altri APA nelle fasi maniacali i dati controllati disponibili sono ancora iniziali, sia per quanto riguarda l’efficacia e la tollerabilit� che la possibilit� di indurre depressione. Le osservazioni preliminari in aperto suggeriscono che la CLZ sembra possedere effetti antimaniacali significativi in pazienti psicotici, nei quali i protocolli psicofarmacologici tradizionali non abbiano funzionato. In particolare il farmaco si � rivelato utile nelle forme resistenti e con gravi manifestazioni psicotiche. In queste forme, se utilizzato a lungo termine, pare che favorisca la stabilizzazione. Oltre agli effetti ematologici, se la CLZ viene aggiunta al litio, bisogna tenere conto dell’aumento del rischio di crisi convulsive, dato che entrambi i farmaci abbassano la soglia per l’epilessia. Si possono utilizzare in associazione gabapentin o acido valproico, nel caso in cui la monoterapia con CLZ non controlli adeguatamente la sintomatologia affettiva. Infine, sebbene le BDZ siano state utilizzate in associazione con la CLZ, si sono avute segnalazioni occasionali di arresto respiratorio; quindi la loro associazione � sconsigliata soprattutto se l’assunzione dei due farmaci ha inizio contemporaneamente.

L’efficacia del risperidone nel trattamento della fase espansiva � pi� controversa, dato che alcuni Autori affermano che tale farmaco accentuerebbe la sintomatologia maniacale ad alte dosi in assenza di una terapia con stabilizzanti dell’umore, mentre secondo altri favorirebbe il controllo della fase espansiva.

Stati Misti

Gli stati misti sono particolarmente frequenti nei pazienti bipolari ospedalizzati. Sono pi� comuni nelle donne, tendono a presentare spesso sintomi psicotici e ad evolvere verso la cronicit�. In queste forme gli antiepilettici sono risultati pi� efficaci dei sali di litio e spesso � necessaria la combinazione di pi� stabilizzanti dell’umore. Per la grande instabilit� della sintomatologia affettiva e per la frequente presenza di deliri, allucinazioni, disturbi dello stato di coscienza queste forme richiedono spesso, sia in acuto, che a lungo termine, trattamenti aggiuntivi con antipsicotici.

L’uso aggiuntivo di antipsicotici deve essere effettuato con cautela, in quanto pu� precipitare stati depressivi ad elevato rischio di suicidio. In questo senso sono da preferire gli antipsicotici atipici che hanno una minore potenzialit� depressogena. Da questo punto di vista l’olanzapina � risultata particolarmente sicura; inoltre questo composto si presta all’impiego in associazione con stabilizzanti, altri antipsicotici, antidepressivi.

Alcuni di questi pazienti possono presentare aggressivit� marcata, disforia ed ostilit�, in queste forme esistono alcune indicazioni di una buona efficacia della clozapina, in particolare quando sono presenti comportamenti suicidari. Altri antipsicotici atipici non sono stati studiati in queste forme.

Depressione Bipolare

Gli stabilizzanti dell’umore rappresentano la prima scelta anche in caso di depressione bipolare non psicotica. In queste forme la funzione tiroidea dovrebbe essere normalizzata (possibilmente massimizzata) e dovrebbe essere fornito un adeguato supporto psicoterapeutico. Fra i regolatori dell’umore, il litio � da considerarsi farmaco di scelta. Nei pazienti particolarmente predisposti ai viraggi ipomaniacali pu� essere aggiunto un secondo stabilizzante. In questi casi lomotrigina (LTG) e gabapentin (GBP) sembrano offrire interessanti prospettive; GBP appare particolarmente utile quando c’� comorbidit� con disturbi d’ansia. Se il trattamento con stabilizzanti del tono affettivo non � sufficiente, deve essere valutata la necessit� di utilizzare, in associazione, un antidepressivo; � invece sconsigliabile l’impiego di antidepressivi in monoterapia a causa dell’elevato rischio di viraggio.

La gestione degli episodi depressivi post-maniacali prevede l’ottimizzazione della terapia stabilizzante e della funzione tiroidea, la graduale riduzione degli antipsicotici e delle BDZ nei pazienti che assumono questi farmaci e l’uso di un adeguato supporto psicosociale. Idealmente questi pazienti dovrebbero essere seguiti per 1-2 mesi in attesa di una risposta a questi interventi o di una remissione spontanea. Quando il quadro depressivo persiste o � particolarmante grave, deve essere considerata l’opportunit� di impiegare antidepressivi in associazione. L’ECT deve essere tenuto in considerazione in ogni momento.

I sintomi psicotici sono comuni nella depressione bipolare ed i neurolettici sono fondamentali nel trattamento di tale sintomatologia. In particolare olanzapina e risperidone sono stati utilizzati sia in monoterapia che in associazione a stabilizzanti dell’umore e ad antidepressivi. Le dosi utilizzate sono inferiori a quelle antimaniacali; in genere sono sufficienti da 5 a 10 mg di olanzapina e da 2 a 4 mg di risperidone. La clozapina � meno utilizzata seppure � stata segnalata una possibile efficacia nelle forme resistenti agli APT. Con questo composto � importante tenere in considerazione la possibilit� di interazioni, in particolare con alcuni SSRI, come la fluvoxamina, i quali ne aumentano considerevolmente i livelli ematici.

Rapida Ciclicit�

VPA e CBZ sono da considerarsi farmaci di prima scelta nei pazienti con Disturbo Bipolare a cicli rapidi o ultrarapidi. Il trattamento di queste condizioni morbose prevede in via preliminare la rimozione di tutti i possibili fattori di destabilizzazione dell’umore, quali l’uso di antidepressivi o di sostanze psicotrope (alcool, stimolanti, caffeina, etc.), nonch� l’ottimizzazione della funzione tiroidea e l’eventuale trattamento di patologie fisiche concomitanti. Tra i nuovi antiepilettici la Lamotrigina si � rivelata utile in alcune forme resistenti. Molti di questi pazienti comunque non sembrano rispondere agli stabilizzanti anche quando utilizzati in associazione. In alcuni di questi casi � stata riportata una buona efficacia di olanzapina e clozapina, tuttavia sono necessarie osservazioni controllate su casistiche pi� ampie.

Profilassi a lungo termine

Non esistono dati sufficienti per indicare l’impiego di APA nella profilassi a lungo termine del Disturbo bipolare. � tuttavia verosimile che alcuni di questi composti possano essere utilizzati a questo scopo: le osservazioni preliminari disponibili sembrano riportare buone propriet� stabilizzanti per olanzapina, clozapina e risperidone a bassi dosaggi. Non sono comunque disponibili studi controllati a lungo termine sia per quanto riguarda la possibile efficacia che la tollerabilit� dei vari composti.

Conclusioni

L’esperienza clinica degli ultimi due decenni indica che circa il 40% dei pazienti bipolari nella fase maniacale acuta e circa il 70% di quelli in fase mista o nelle forme a cicli rapidi � resistente al litio. Inoltre un numero considerevole di pazienti bipolari non sopporta gli effetti collaterali del litio. L’introduzione degli anticonvulsivanti ha rappresentato un notevole passo in avanti, non solo nel trattamento della mania classica, ma soprattutto in quello dei rapidi ciclici e nelle forme miste, nelle quali il litio � meno efficace. A dispetto di questi nuovi composti, alcuni pazienti bipolari rimangono comunque resistenti al trattamento con stabilizzanti dell’umore, anche in combinazione, e richiedono l’associazione con antipsicotici. L’impiego di questi composti, in particolare quello degli antipsicotici tipici, � tuttavia gravato da numerosi effetti collaterali, i quali, specialmente nei trattamenti a lungo termine, ne limitano fortemente la sicurezza di impiego e ne riducono notevolmente il rapporto costi-benefici. Nei pazienti con disturbi dell’umore, che sono pi� sensibili degli schizofrenici agli effetti collaterali di tipo extrapiramidale, gli antipsicotici atipici possono risultare utili rispetto ai neurolettici tipici, sia per il profilo favorevole di effetti collaterali, sia per l’effetto positivo sul funzionamento globale.

Dalla rassegna della letteratura internazionale emerge una notevole messe di dati a favore dell’impiego di questi composti nella mania acuta, psicotica e non, in particolare per quanto riguarda l’olanzapina. Minori sono le informazioni riguardanti l’impiego degli antipsicotici atipici ed il loro ruolo nel trattamento della depressione bipolare e degli stati misti, nonch� nella prevenzione delle ricadute e delle ricorrenze degli episodi affettivi.

In conclusione, il ruolo che i nuovi antipsicotici possono svolgere nel trattamento primario o aggiuntivo del Disturbo Bipolare non � stato ancora completamente esplorato; tuttavia, se le osservazioni preliminari verranno confermate da altri studi controllati, essi potranno assumere un ruolo importante nel trattamento di tali forme morbose, soprattutto nei casi pi� gravi caratterizzati da manifestazioni psicotiche e refrattariet� ai trattamenti tradizionali.

Tab. I. Definizione di Antipsicotico Atipico. Definition of atypical antipsychotic.

Tab. II. Confronto delle caratteristiche di atipicit� tra i principali neurolettici atipici. Comparison of atypicality features among the main atypical antipsychotics.

Tab. III. Profilo farmacodinamico degli Antipsicotici Atipici. Pharmacodynamic profile of atypical antipsychotics.

Tab. IV. Affinit� degli Antipsicotici Atipici per i recettori. D₂ e 5-HT_2A. Receptor affinity of atypical antipsychotics: D₂ and 5-HT_2A.

Tab. V. Clozapina nei disturbi dell�umore. Clozapine in mood disorders.

Tab. VI. Olanzapina nei disturbi dell�umore. Olanzapine in mood disorder.

Tab. VII. Risperidone nei disturbi dell�umore. Risperidone in mood disorders.

Tab. VIII. Quetiapina nei disturbi dell�umore. Quetiapine in mood disorders.

Tab. IX. Effetti extrapiramidali:sintomi motori, psichici e comportamentali. Extrapyramidal side effects: motor, psychological, and behavioural symptoms.

Tab. X. �Effetti collaterali principali degli antipsicotici atipici vs aloperidolo. Main side effects of atypical antipsychotics vs. haloperidol.

Tab. XI. Impiego clinico degli antipsicotici atipici nelle diverse fasi dei disturbi dell� umore. Clinical use of atypical antipsychotics in the various phases of mood disorders.

1 Sernyak MJ, Godleski LS, Griffin RA, Mazure CM, Woods SW. Chronic neuroleptic exposure in bipolar outpatients. J Clin Psychiatry 1997;58:193-5.

2 Keck PE Jr, McElroy SL, Strakowski SM, Stanton SP, Kizer DL, Balistreri TM, et al. Factors associated with maintenance antipsycotic treatment of patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1996;57:147-51.

3 Sachs Gs. Use of clonazepam for bipolar affective disorder. J Clin Psychiatry 1990;51:31-4.

4 Verdoux H, Gonzales B, Takei N, Bourgeois M. A survey of prescribing practice of antipsychotic maintenance treatment for manic-depressive outpatients. J Affect Disord 1996;38:81-7.

5 Zarate CA Jr, Tohen M. Antipsycotic drug treatment in first-episode mania:a 6-month longitudinal study. J Clin Psychiatry 2000a;61:33-8.

6 Farde L, Nordstrom AL, Wiesel FA, Pauli S, Halldin C, Sedvall G. Positron emission tomographic analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine:relation to extrapyramidal side effects. Arch Gen Psychiatry 1992;49:538-44.

7 Kapur S, Zipursky R, Jones C, Shammi CS, Remington G, Seeman P. A positron emission tomography study of quetiapine in schizophrenia:a preliminary finding of an antipsychotic effect with only transiently high dopamine D2 receptor occupancy. Arch Gen Psychiatry 2000;57:553-9.

8 Daskalakis Z, Christensen B, Zipursky R, Zhang-Wong J, Beiser M. Relationship between D2 occupancy and prolactin levels in first episode psychosis. Biol Psychiatry 1998;43:113S.

9 Kapur S, Zipursky RB, Remington G, Jones C, DaSilva J, Wilson AA, et al. 5-HT2 and D2 receptor occupancy of olanzapine in schizophrenia:a PET investigation. Am J Psychiatry 1998a;155:921-8.

10 Knable MB, Heinz A, Raedler T, Weinberger DR. Extrapyramidal side effects with risperidone and haloperidol at comparable D2 receptor occupancy levels. Psychiatr Res Neuroimaging 1997;75:91-101.

11 Scherer J, Tatsch K, Schwarz J, Oertel W, Kirsch MC, Albus M. Striatal D2-dopamine receptor occupancy during treatment with typical and atypical neuroleptics. Biol Psychiatry 1994;36:627-9.

12 Tauscher J, Kufferle B, Asenbaum S, Fischer P, Pezawas L, Barnas C, et al. In vivo 123I IBZM SPECT imaging of striatal dopamine-2 receptor occupancy in schizophrenic patients treated with olanzapine in comparison to clozapine and haloperidol. Psychopharmacology (Berl) 1999;141:175-81.

13 Jones C, Kapur S, Remington G, Zipursky RB. Transient dopamine D2 occupancy in low EPS-incidence drugs: PET evidence. Biol Psychiatry 2000;47(8 suppl):112.

14 Kapur S, Zipursky RB, Remington G. Clinical and theoretical implications of 5-HT2 and D2 receptor occupancy of clozapine, risperidone, and olanzapine in schizophrenia. Am J Psychiatry 1999;156:286-93.

15 Nyberg S, Farde L, Eriksson L, Halldin C, Eriksson B. 5-HT2 and D2 dopamine receptor occupancy in the living human brain:a PET study with risperidone. Psychopharmacology (Berl) 1993;110:265-72.

16 Nyberg S, Farde L, Halldin C. A PET study of 5-HT2 and D2 dopamine receptor occupancy induced by olanzapine in healthy subjects. Neuropsychopharmacology 1997;16:1-7.

17 Kapur S, Zipursky R, Remington G, Jones C, McKay G, Houle S. PET evidence that loxapine is an equipotent blocker of 5-HT2 and D2 receptors:implications for the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1997;154:1525-9.

18 Martinot JL, Trichard C, Paillere-Martinot ML, Attar-Levy D, Recassens C, Monnet F. Binding of antipsychotic drugs to cortical 5-HT2A receptors: a PET study of chlorpromazine, clozapine, and amisulpride in schizophrenic patients. Am J Psychiatry. 1998;155:505-8.

19 Seeman P, Van Tol HHM. Dopamine receptor pharmacology. Trends Pharmacol Sci 1994;15:264-70.

20 Bristow LJ, Kramer MS, Kulagowski J, Patel S, Ragan CI, Seabrook GR. Schizophrenia and L-745, 870, a novel dopamine D4 receptor antagonist. Trends Pharmacol Sci 1997;18:186-8.

21 Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine D₂ receptor explain the action of atypical antipsycotics? A new hypothesis. Am J Psychiatry 2001;158:360-9.

22 Burki HR. Effects of fluperlapine on dopaminergic systems in rat brain. Psychopharmacology (Berl) 1986;89:77-84.

23 Gudelsky GA, Koenig JI, Simonovic M, Koyama T, Ohmori T, Meltzer HY. Differential effects of haloperidol, clozapine, and fluperlapine on tuberoinfundibular dopamine neurons and prolactin secretion in the rat. J Neural Transm 1987;68:227-40.

24 Saller CF, Salama AI. Seroquel: biochemical profile of a potential atypical antipsychotic. Psychopharmacology (Berl) 1993;112:285-92.

25 Flaum M, Andreasen NC. The reliability of distinguishing primary versus secondary negative symptoms. Compr Psychiatry 1995;36:421-7.

26 Hippius H. The history of clozapine. Psychopharmacolgy 1989;99:S3-S5.

27 Stevens JR, Denney D, Szot P. Sensitization with clozapine:beyond the dopamine hypothesis. Biol Psychiatry 1997;42:771-80.

28 Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. Clozaril Collaborative Group. Clozapine for treatment resistant schizophrenia. A double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 1988;45:789-96.

29 Baldessarini RJ, Frankenburg FR. Clozapine: a novel antipsychotic agent. N Engl J Med 1991;324:746-54.

30 McElroy SL, Dessain EC, Pope HG, Cole JO. Clozapine in the treatment of psychotic mood disorders, schizoaffective disorders and schizophrenia. J Clin Psychiatry 1991;52:411-4.

31 Banov MD, Zarate CA Jr, Tohen M, Scialabba D, Wines JD Jr, Kolbrener M, et al. Clozapine in refractory affective disorders:polarity predicts response in long-term follow-up. J Clin Psychiatry 1994;55:295-300.

32 Calabrese JR, Kimmel SE, Woyshville MJ, Rappaport DJ, Faust CJ, Thompson PA, et al. Clozapine for treatment refractory mania. Am J Psychiatry 1996;153:759-64.

33 Battegay R, Cotar B, Fleishenhauer J, Rauchfleish U. Results and side effects of treatment with clozapine. Comp Psychiatry 1977;18:423-42.

34 Suppes T, Mc Elroy SL, Gilbert J, Dessain EC, Cole JO. Clozapine in the treatment of dysphoric mania. Biol Psychiatry 1992;32:270-80.

35 Zarate CA Jr, Thoen M, Baldessarini RJ. Clozapine in severe mood disorders. J Clin Psychiatry 1995a;56:411-7.

36 Leppig M, Bosch B, Naber D, Hippius H. Clinical managment of clozapine patients in relation to efficacy and side-effects. Brit J Psychiatry 1989;160:54-9.

37 Zarate CA Jr, Tohen M, Banov MD, Weiss MK, Cole JO. Is clozapine a mood stabilizer? J Clin Psychiatry 1995b;56:108-12.

38 Suppes T, Rush AJ, Webb A, Carmody T, Kraemer H. One year randomized trial clozapine vs. ususal care in bipolar I patients. Biol Psychiatry 1996;39:531.

39 Kando JC, Tohen M,Castillo J, Centorrino F. Concurrent use of clozapine and valproate in affective and psychotic disorders. J Clin Psychiatry 1994;55:255-7.

40 Centorrino F, Baldessarini RJ, Kando J, Frankenburg FR, Volpicelli SA, Puopolo PR, et al. Serum concentrations of clozapine and its major metabolites:effects of co-treatment with fluoxetine or valproate. Am J Psychiatry 1994;151:123-5.

41 Longo LP., Salzman C. Valproic acid effects on serum concentrations of clozapine and norclozapine. Am J Psychiatry 1995;152:650 (letter).

42 Costello L, Suppes T. A clinically significant interaction between clozapine and valproate. J Clin Psychopharmacol 1995;15:139-40.

43 Wilson W. Do anticonvulsivant hinder clozapine treatment? Biol psychiatry 1995;37:132-3.

44 Graham SR, Kokkinidis L. Clozapine inhibits limbic system kindling:implications for antipsychotic action. Brain Res Bull 1993;30:597-605.

45 Junghan U., Albers M., Woggon B. Increased risk of hematological side-effects in psychiatric patients treated with clozapine and carbamazepine? Pharmacopsychiatry 1993;26:262 (letter).

46 Tiihonen J., Vartianen H., Hakola P. Carbamazepine-induced changes in plasma levels of neuroleptics. Pharmacopsychiatry 1995;28:26-8 (letter).

47 Raitasuo V, Lehtovaara R., Huttunen MO. Carbamazepine and plasma levels of clozapine. Am J Psychiatry 1993;150:169 (letter).

48 Muller T, Becker T, Fritze J. Neuroleptic malignant syndrome after clozapine plus carbamazepine. Lancet 1988;2:1500 (letter).

49 Backer R, Ames D, Umbricht D, Chengappa KNR, Schooler NR. Olanzapine�s impact on depressive and obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia. Psychopharmacol Bull 1995;31:549.

50 Tollefson GD, Beasley CM, Tran PV, Steet JS. Olanzapine vs. Haloperidol in the treatment of schizophrenia and schizoaffective and schizophreniform disorders:results of an international collaboration. AM J Psychiatry 1997;154:457-65.

51 Thoen M, Sanger T, Tollefson GD, McElroy SL. Olanzapine vs. Haloperidol in the treatment of schizoaffective bipolar patients. 1997 Annual Meeting of American Psychiatric Association, May 17-22 San Diego, California.

52 Mc Elroy SL, Frye M, Denicoff K, Altshuler L, Nolen W, Kupka R, et al. Olanzapine in treatment-resistant bipolar disorder. J Affect Disord 1998;49:119-22.

53 Sharma V, Pistor L. Treatment of bipolar mixed states with olanzapine. J Psychiatr Neurosci 1999;24:40-4.

54 Bates KS, Boehringer KL, Syed A. Olanzapine response in psychotic depression. J Clin Psychiatry 1999;60:116-8.

55 Berk M, Ichim L, Brook S. Olanzapine compared to lithium in mania:a double blind randomized controlled trial. Int Clin Psychopharmacol 1999;14:339-43.

56 Tohen M, Sanger TM, McElroy SL, Tollefson GD, Chengappa KN, Daniel DG, et al. Olanzapine versus placebo in the treatment of acute mania. Olanzapine HGEH Study Group. Am J Psychiatry. 1999;156:702-9.

57 Gonzalez-Pinto A, Lalaguna B, Mosquera F, Perez de Heredia JL, Gutierrez M, et al. Use of olanzapine in dysphoric mania. J Affect Disord 2001;66:247-53.

58 McElroy SL, Keck PE Jr, Strakowski SM. Mania, psychosis and antipsychotics. 1996;57:14-26.

59 Frazier JA, Biederman J, Tohen M, Feldman PD, Jacobs TG, Toma V, et al. A prospective open-label treatment trial of olanzapine monotherapy in children and adolescents with bipolar disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2001;11:239-50.

60 Meehan K, Zhang F, David S, Tohen M, Janicak P, Small J, et al. A double-blind, randomized comparison of the efficacy and safety of intramuscular injections of olanzapine, lorazepam, or placebo in treating acutely agitated patients diagnosed with bipolar mania. J Clin Psychopharmacol 2001;21:389-97.

61 Vieta E, Herraiz M, Fernandez A, Gasto C, Benabarre A, Colom F, et al. Efficacy and safety of risperidone in the treatment of schizoaffective disorder:initial results from a large, multicenter surveillance study. Group for the Study of Risperidone in Affective Disorders (GSRAD). J Clin Psychiatry 2001;62:623-30.

62 Sanger TM, Grundy SL, Gibson PJ, Namjoshi MA, Greaney MG, Tohen MF. Long-term olanzapine therapy in the treatment of bipolar I disorder: an open-label continuation phase study. J Clin Psychiatry 2001;62:273-81.

63 Zarate CA Jr, Narendran R, Tohen M, Greaney JJ, Berman A, Pike S, et al. Clinical predictors of acute response with olanzapine in psychotic mood disorders. J Clin Psychiatry 1998;59:24-8.

64 Heinrich K, Klieser E, Lehmann E, Kinzler E, Hruschka H. Risperidone vs. clozapine in the treatment of schizophrenic patients with acute symptoms:a double blinde, randomized, trial. Prog Neuropsychopharmacol 1994;18:127-37.

65 Dwight MM, Keck PE Jr, Stanton SP, Strakowski SM, Mc Elroy SL. Antidepressant activity and mania associated with risperidone treatment of schizoaffective disorder. Lancet 1994;344:554-5 (letter).

66 O�Cronin ZT & Holt L. Hypomania associated with risperidone. Can J Psychiatry 1995;2:51.

67 Koek RJ & Kessler CC. Probable induction of mania by risperidone. J Clin Psychiatry 1996;57:174-5.

68 Diaz SF. Mania associated with risperidone. J Clin Psychiatry 1996;57:41-2.

69 Roose K, Gelders Y, Heylen S. Risperidone in psychotic patients:a first clinical therapeutic experience. Acta Psychiatr Belg 1988;88:233-41.

70 Singh AN, Catalan J. Risperidone in HIV-related main psychosis. Lancet 1994;344:1029-30.

71 Goodnick PJ. Risperidone treatment of refractory acute mania. J Clin Psychiatry 1995;56:431-2.

72 Thoen M, Zarate CA Jr, Centorrino F. Risperidone in the treatment of mania. J Clin Psychiatry 1996;57:249-53.

73 Ghaemi SN, Sachs GS, Baldassano C, Truman C. Acute treatment of bipolar disorder with adjunctive risperidone in outpatients. Can J Psychiatry 1997;42:196-9.

74 Shaffer CG & Shaffer LC. The use of risperidone in the treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1996;57:136.

75 Sajatovic M, Di Giovanni SK, Bastani B, Hattab H, Ramirez LF. Risperidone therapy in treatment refractory, acute bipolar and schizoaffective mania. Psychopharmacol Bull 1996;32:55-61.

76 Tomlison CW. Risperidone and mania. Am J Psychiatry 1996;153:132-3.

77 Barkin JS & Pais VM. Induction of mania by risperidone resistant to mood stabilizer. J Clin Psychopharmacol 1997;17:56-7.

78 Hillert A, Maier W, Wetzel H, Benkert O. Risperidone in the treatment of disorders with a combined psychotic and depressive syndrome – a functional approach. Pharmachopsychiatry 1992;25:213-7.

79 Vieta E, Reinares M, Corbella B, Benabarre A, Gilaberte I, Colom F, et al. Olanzapine as long-term adjunctive therapy in treatment-resistant bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 2001;21:469-73.

80 Janicak PG, Keck PE Jr, Davis JM, Kasckow JW, Tugrul K, Dowd SM, et al. A double-blind, randomized, prospective evaluation of the efficacy and safety of risperidone versus haloperidol in the treatment of schizoaffective disorder. J Clin Psychopharmacol 2001;21:360-8.

81 Keck PE Jr, Wilson DR. Clinical predictors of acute risperidone response in schizophrenia, schizoaffective disorder and psychotic mood disorder. J Clin Psychiatry 1995;56:466-71.

82 Ghaemi SN, Katzov JJ. The use of quetiapine for treatment-resistant bipolar disorder: a case series. Ann Clin Psychiatry 1999;11:137-40.

83 Zarate CA Jr, Rothschild A, Fletcher KE, Madrid A, Zapatel J. Clinical predictors of acute response with quetiapine in psychotic mood disorders. J Clin Psychiatry 2000b;61:185-9.

84 Madhusoodanan S, Brenner R, Alcantra A. Clinical experience with quetiapine in elderly partients with psychotic disorders. J Geriatr Psychiatry Neurol 2000;13:28-32.

85 Sajatovic M, Brescan DW, Perez DE, DiGiovanni SK, Hattab H, Ray JB, et al. Quetiapine alone and added to a mood stabilizer for serious mood disorders. J Clin Psychiatry 2001;62:728-32.

86 Wirshing DA, Spellberg BJ, Erhart SM, Marder SR, Wirshing WC. Novel antipsychotics and new onset diabetes. Biol Psychiatry 1998;778-83.

87 Hagg S, Joelsson L, Mjorndal T, Spigset O, Oja G, Dahlqvist R. Prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance in patients treated with clozapine compared with patients treated with conventional depot neuroleptic medications. J Clin Psychiatry 1998;59:294-9.

88 Goldstein LE, Sporn J, Brown S, Kim H, Finkelstein J, Gaffey GK, et al. New-onset diabetes mellitus and diabetic ketoacidosis associated with olanzapine treatment. Psychosomatics 1999;40:438-43.

89 Alvir JMJ, Lieberman JA, Safferman AZ, Schvimmer JL, Schaaf JA. Clozapine-induced agranulocytosis. N Engl J Med 1993;329:162-7.

90 Lieberman JA, Yunis J, Egea E, Canoso RT, Kane JM, Yunis EJ. HLA-B38, DR4, Dqw3 and clozapine-induced agranulocytosis in Jewish patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1990;47:945-8.

91 Barnas C, Zwierzina H, Hummer M, Sperner-Unterweger B, Stern A, Fleischhacker WW. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) treatment of clozapine-induced agranulocytosis:a case report. J Clin Psychiatry 1992;55:44-9.

92 Lambert JS, Bellnier TJ, Schwarzkopf SB. Filgrastim treatment of three patients with clozapine-induced Psychiatry agranulocytosis. J Clin Psychiatry 1995;56:256-9.

93 Lieberman JA, Safferman Az. Clinical profile of clozapine:adverse reactions and agranulocytosis. Psichiatr Q 1992;63:51-70.

94 Toth P, Frankenburg Fr. Clozapine and seizures:a review. Can J Psychiatry 1994;39:236-8.

95 Beasley CM Jr, Sanger T, Satterlee W, Tollefson G, Tran P, Hamilton S. Olanzapine versus placebo:results of a double-blind, fixed-dose olanzapine trial. Psychopharmacology (Berl) 1996;124:159-67.

96 Beasley CM Jr, Hamilton Sh, Crawford AM, Dellva MA, Tollefson GD, Tran PV, et al. Olanzapine versus haloperidol:acuse phase results of international double-blind olanzapina trial. Eur Neuropsychopharmacol 1997;7:125-37.

97 Conley RR, Mahmoud R, and the Risperidone Study Group. Risperidone vs olanzapine in patiens with schizophrenia and schizoaffective disorder. Presended at the annual meeting of the American College of Neuropsychopharmacology, Dec 12-16, 1999, Acapulco, Mexico.

98 Conley RR, Tamminga CA, Bartko JJ, Richardson E, Peske M, Linge J, et al. Olanzapine compared with chlorpromazine in treatment-resistant schizophrenia. Am J Psychiatry 1998;155:914-20.

99 Sachs GS, Guille C, Demopulos C. Atipical antipsycotics:use in bipolar disorder clinic. Presented at the 21st Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum Conference, July 11, 1998, Glasgow, UK.

100 Sheitman BB, Bird PM, Binz W. Olanzapine-induced elevation of plasma triglyceride. Am J Psychiatry 1999;156:1471-2 (letter).

101 Meyer JM. Novel antipsychotics and severe hyperlipidemia. J Clin Psychopharmacol 2001;21:369-74.

102 Selva KA, Scott SM. Diabetic ketoacidosis associated with olanzapine in an adolescent patient. J Pediatr 2001;138:936-8.

103 Bonanno DG, Davydov L, Botts SR. Olanzapine-induced diabetes mellitus. Ann Pharmacother 2001;35:563-5.

104 Muench J, Carey M. Diabetes mellitus associated with atypical antipsychotic medication:new case report and review of the literature. J Am Board Fam Pract 2001;14:278-82.

105 Melkersson KI, Hulting AL, Brismar KE. Elevated levels of insulin, leptin, and blood lipids in olanzapine-treated patients with schizophrenia or related psychoses. J Clin Psychiatry. 2000;61:742-9.

106 Mir S, Taylor TD. Atypical antipsychotics and hyperglycaemia. Int Clin Psychopharmacol 2001;16:63-73.

107 Chouinard G, Jones B, Remington G, Bloom D, Addington D, MacEwan GW, et al. Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed doses of risperidone and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients. J Psychopharmacol 1993;13:25-40.

108 Peuskens J, on behalf of the Risperidone Study Group. Risperidone in the treatment of patients with chronic schizophrenia:a multi-national, multicentre, double blind, parallel-group study versus haloperidol. Br J Psychiatry 1995;166:712-26.

109 Marder SR, Meibach RC. Risperidone in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1994;151:825-35.

110 Guitierrez-Esteinou R, Grebb JA. Risperidone: an analysis of the first three years in general use. Int Clin Psychopharmacol 1997;12(suppl 4):S3-S10.

111 Allison DB, Mentor JL, Heo M. Weight gain associated with conventional and newer antipsychotics:a meta-analysis. In:New Research Program and Abstracts of the Annual Meeting of the American Psychiatric Association, June 3, 1998, Toronto Canada. Abstract NR 497:202.

112 Daniel DG, Golberg TE, Weinberger DR. Different side effect profiles of risperidone and clozapine in 20 outpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder: a pilot study. Am J Psychiatry 1996;153:417-9.

113 Seroquel (quetiapine). Physicians�Desk Reference. Montale, NJ: Medical Economics, 1999.

114 American Psychiatric Aassociation. Practice guideline for the treatment of patients with Bipolar Disorder (Revision);Supplement to the Am J Psychiatry 2002;159:1-50.