Fase prodromica della schizofrenia: prospettive diagnostiche ed opportunità terapeutiche

M. Meduri, C. Cedro, L. Cortese, D. La Torre, M.R.A. Muscatello, G. Pandolfo, E. Spina*

Dipartimento di Neuroscienze, Scienze Psichiatriche ed Anestesiologiche, Universit� di Messina; * Istituto di Farmacologia, Universit� di Messina

Key words: Prodromal phase • Schizophrenia • Atypical antipsychotics • Basic symptoms

Correspondence: Prof. Mario Meduri, Clinica Psichiatrica via Consolare Valeria 1, 98125 Contesse Messina, Italy – Tel. +39 90 2936067/2212092 – Fax +39 90 695136 – E-mail: psychiat@unime.it.

Recenti ricerche pongono l’accento sull’efficacia dell’intervento farmacologico precoce nei disturbi psicotici. In particolare, tali studi sembrano indicare che l’intervento terapeutico all’esordio del disturbo schizofrenico � accompagnato da buoni risultati terapeutici; invece, la risposta del disturbo al trattamento antipsicotico sembra progressivamente ridursi con il prolungarsi della malattia (1). Anche il tempo necessario per ottenere la remissione di un episodio psicotico con il trattamento farmacologico aumenta quando l’esordio della terapia � stato pi� tardivo. In tal caso il paziente � inoltre meno responsivo al trattamento antipsicotico negli episodi successivi, e sintomi residui permangono in maggior misura con una progressiva compromissione delle capacit� funzionali (2)^–(4).

Lo sviluppo di una resistenza al trattamento durante i successivi episodi di malattia suggerisce che �la psicosi � dannosa per il cervello�, supportando l’ipotesi neurodegenerativa del disturbo schizofrenico (5) (6).

Anche se si prescinde dal progressivo deterioramento cerebrale, la manifestazione psicotica � sicuramente traumatizzante sul piano esistenziale.

In tale prospettiva, un intervento terapeutico precoce adeguato potrebbe prevenire l’insorgenza del disturbo, la sua progressione e lo sviluppo di resistenza al trattamento stesso.

A fronte della riconosciuta opportunit� di un intervento precoce nel disturbo schizofrenico, ricerche epidemiologiche (7) hanno dimostrato che esiste un intervallo di tempo di circa 1-2 anni tra l’esordio della condizione psicotica e l’intervento terapeutico.

Un intervento terapeutico precoce che possa precedere l’esordio della malattia, e quindi cadere nel cosiddetto periodo prodromico o preclinico del disturbo schizofrenico, si proporrebbe come opportuno.

L’esordio della schizofrenia si colloca principalmente durante la prima e media adolescenza. L’evoluzione temporale del quadro clinico pu� essere descritta in tre fasi successive: prodromica, di stato e residuale.

Alcuni autori utilizzano il concetto di fase prodromica per indicare il periodo di tempo che precede una ricaduta psicotica (8). Kablinger et al. (9) definiscono il periodo prodromico come l’epoca precedente l’esordio di una psicosi: in tale fase non apparirebbero disturbi del pensiero rilevabili ad una prima osservazione del paziente. Bechdolf et al. (10) individuano nella fase prodromica la cosiddetta �lieve produttivit� psicotica�, caratterizzata da disturbi della percezione e del pensiero clinicamente rilevabili.

I sintomi che principalmente vengono individuati nell’ambito della fase prodromica della malattia schizofrenica (sintomi prodromici) sono rappresentati da un cambiamento del modo di essere dell’individuo, nella maggior parte dei casi adolescente, rispetto allo stato di funzionamento precedente. In particolare si possono osservare ritiro o isolamento sociale, riduzione delle capacit� a svolgere compiti di lavoro, modificazioni, anche se non particolarmente significative, del pensiero nei suoi aspetti formali e di contenuto (11).

A tutt’oggi il rilievo anamnestico di tale fase non trova una definizione nei sistemi nosografici attuali quali il DSM-IV e l’ICD-10. Inoltre esistono difficolt� oggettive nel definire un insieme fenomenico come prodromo della schizofrenia in quanto non sempre una sintomatologia, eventualmente identificata come prodromica, evolve nella malattia.

In relazione a tali considerazioni, potrebbe risultare utile definire in maniera pi� funzionale la fase prodromica, ricercando non solo la presenza di sintomi clinicamente rilevabili, ma anche la copresenza dei �sintomi di base�, che vengono descritti, dal punto di vista fenomenologico, come esperienze soggettive accessibili all’autodescrizione del paziente, che hanno carattere di disturbo e che possono coinvolgere diverse aree del funzionamento mentale. Tali sintomi possono essere presenti in una fase prepsicotica della schizofrenia (12)^–(14). Secondo Huber (15), i sintomi definiti prodromici rappresentano tentativi di compensazione dei deficit legati ai sintomi di base. Le manifestazioni fenomenologiche dei sintomi prodromici e dei sintomi di base possono configurare un vero e proprio quadro sindromico identificabile, orientativo, in maniera abbastanza specifica, dell’esordio del disturbo schizofrenico.

Sullwold (16), sulla base dello sviluppo del questionario Bonn Scale for the Assessment of Basic Symptoms di Huber, ha individuato 10 aree del funzionamento mentale cui corrispondono i seguenti 10 insiemi fenomenici:

• perdita del controllo esecutivo: si riferisce all’area volitivo-decisionale; il soggetto presenta difficolt� nella capacit� di dirigere i propri pensieri e le proprie azioni;
• percezione semplice e percezione complessa: riguardano esperienze di alterazioni qualitative relative alla percezione di singoli oggetti o di particolari di oggetti, quali ad esempio la microspia, la visione sfuocata o l’alterazione nella percezione dei caratteri di familiarit� degli oggetti;
• �linguaggio: riguarda i deficit delle capacit� linguistiche, definiti come le competenze individuali ad accedere ad appropriati codici linguistici al fine di comprendere, esprimere e comunicare l’esperienza;
• �pensiero: riguarda deficit delle capacit� di attenzione e di resistenza agli stimoli interferenti; quali sintomi di base si osservano fenomeni come tachipsichismo, interferenza, invadenza dei pensieri;
• memoria: riguarda disturbi qualitativi della memoria, prevalentemente in rapporto alla funzione della sintesi mnesica rappresentativa;
• motricit�: riguarda alterazioni qualitative dell’espressivit� gestuale o mimica che pu� essere percepita dal soggetto stesso come dissonante rispetto ai contenuti verbali o alle intenzioni motorie;
• perdita di automatismi: riguarda prevalentemente le esperienze di dubbiosit� e di perplessit� sulle attivit� abituali e quotidiane;
• anedonia ed ansia: esprime la mancanza di spinta motivazionale e la suscettibilit� all’ansia;
• eccesso di stimoli: esprime il vissuto soggettivo di percepire come eccessivi ed invasivi stimoli comuni della vita quotidiana, generalmente visivi o sonori.

In relazione alla possibilit� di individuare una fase prodromica della schizofrenia e di definirne la predittivit�, � opportuno citare un recente studio condotto da Klosterkotter et al. (17). Questi autori hanno evidenziato, in uno studio prospettico multicentrico condotto� su un ampio campione di soggetti ambulatoriali, come i sintomi di base, e soprattutto quelli dell’area del pensiero, del linguaggio e della percezione, siano predittivi per lo sviluppo di un disturbo schizofrenico con una probabilit� superiore al 81%. L’alta predittivit� dei sintomi di base, cos� come messo chiaramente in evidenza dal lavoro di Klosterkotter, pone la possibilit� di un intervento terapeutico precoce nei soggetti a rischio per lo sviluppo di un disturbo schizofrenico. Attualmente la proposta di un intervento terapeutico precoce sul disturbo schizofrenico fa riferimento al riconoscimento tempestivo di un episodio psicotico conclamato (18). Kablinger et al. (9) sottolineano, invece, l’importanza dell’individuazione, il pi� precocemente possibile, della fase preschizofrenica, allo scopo di prevenire lo sviluppo della schizofrenia. L’individuazione di questa fase potrebbe rappresentare un’opportunit� per l’intervento precoce e forse per un cambiamento del corso della malattia stessa. Risulta pertanto necessario stabilire dei criteri diagnostici appropriati per l’individuazione della fase prodromica della schizofrenia.

Anche Klosterkotter (19) � a favore dell’individuazione precoce di una fase prodromica e auspica che i network internazionali, composti da centri regionali, focalizzino la loro attenzione sull’identificazione dei soggetti ad alto rischio che ancora non presentano sintomi psicotici. Esiste la possibilit� che il trattamento precoce possa ridurre la disfunzionalit� cerebrale associata ai ripetuti episodi psicotici. La cognitivit� potrebbe essere meglio conservata grazie all’intervento farmacologico e psicosociale precoce. Pertanto potrebbe rilevarsi estremamente utile prevenire il primo episodio psicotico.

Kablinger e Freeman (9) fanno notare come vi siano stati sino ad oggi problemi pratici a proporre un intervento terapeutico nella fase che precede l’esordio della schizofrenia, tanto per i potenziali effetti collaterali degli antipsicotici, quanto per la mancanza di trials clinici in questa area che potrebbero dare indicazioni certe sulla specificit� che i sintomi prodromici hanno nel predire l’esordio di una schizofrenia.

L’avvento degli antipsicotici atipici, per il miglior profilo di tollerabilit�, apre nuove prospettive per un intervento precoce nella fase prodromica del disturbo schizofrenico.

Peraltro anche la comparsa di una situazione psicopatologica, che non necessariamente evolve verso lo sviluppo di un disturbo schizofrenico, ma la cui presenza � condizione di per s� invalidante sul piano del funzionamento sociale, renderebbe opportuno un intervento terapeutico mirato.

In questo lavoro descriviamo un’esperienza clinica di trattamento psicofarmacologico con antipsicotici atipici di un gruppo di giovani soggetti con disfunzionamento socio-lavorativo e positivit� dei sintomi di base, condizione che abbiamo considerato come potenzialmente prodromica del disturbo schizofrenico. I soggetti sono stati trattati con risperidone o con olanzapina: nel lavoro descriviamo anche il confronto tra i due gruppi.

Materiale e metodo

Hanno partecipato allo studio 12 soggetti (10 maschi e 2 femmine) di et� compresa tra 18 e 29 anni (et� media 23,7 DS � 4,7), selezionati in corso di visita nel nostro ambulatorio dove erano giunti per problemi di adattamento socio-lavorativo. Tutti i soggetti sono stati sottoposti ad una valutazione psicodiagnostica per la rilevazione della presenza di sintomi di base; sono stati considerati idonei per l’ingresso nello studio i soggetti che avevano ottenuto un punteggio uguale o maggiore a 5 in almeno due insiemi fenomenici del questionario Frankfurter Beschewerde Fragebogen (FBF) (20). Nessuno dei soggetti presentava turbe psicopatologiche codificabili nell’Asse I o II del DSM-IV od era mai stato esposto a trattamento antipsicotico. Al momento dell’arruolamento nessuno assumeva farmaci di alcun tipo.

Tutti i soggetti hanno fornito il loro consenso informato prima di essere avviati al procedimento diagnostico e terapeutico previsto dallo studio.

Tutti i soggetti arruolati sono stati trattati con antipsicotici atipici. Sei soggetti con Olanzapina al dosaggio di 5 mg/die; sei soggetti con Risperidone al dosaggio di 2 mg/die.

Durante il trattamento tutti i soggetti sono stati sottoposti a valutazione psicodiagnostica con due prove testali, in basale e dopo 2, 4 ed 8 settimane. Per la rilevazione della sintomatologia di base � stato utilizzata la scala Frankfurter Beschewerde Fragebogen (FBF), composta da 98 items che discriminano 10 aree del funzionamento mentale a cui corrispondono 10 insiemi fenomenici che riguardano: perdita del controllo, percezione semplice, percezione complessa, linguaggio, pensiero, memoria, motricit�, perdita di automatismi, anedonia ed ansia, eccesso di stimoli.

Per la valutazione dell’adattamento socio-lavorativo � stata utilizzata la Social Dysfunction Rating Scale (SDRS) (21), una scala a 6 punti (1-6) che si compone di 21 items raggruppati in tre aree riguardanti la valutazione di s�, le relazioni interpersonali e le capacit� prestazionali.

La valutazione degli effetti collaterali includeva gli eventi avversi riportati dai pazienti, l’esame fisico dei soggetti, la somministrazione della Neurological Rating Scale for Extrapyramidal Symptoms (22). Inoltre sono stati effettuati esami ematochimici di routine ed � stato misurato il peso corporeo sia all’inizio che alla fine del trattamento.

La variazione di punteggio rispetto al livello basale, ottenuta dai soggetti del gruppo ai test, rilevata con valutazioni a due, quattro ed otto settimane, � stata sottoposta a studio statistico con il test di Wilcoxon. Il test ANOVA � stato utilizzato per valutare le differenze ai test tra i soggetti che hanno assunto risperidone e quelli che hanno assunto olanzapina, sia all’inizio del trattamento, che dopo 8 settimane.

Risultatis

Vi era omogeneit� tra il gruppo trattato con olanzapina e quello trattato con risperidone.

La valutazione psicodiagnostica in basale mostrava alla scala FBF la presenza di una sintomatologia di base che interessava tutte le aree esplorate, con maggiore espressivit� psicopatologica nei seguenti ambiti: linguaggio, pensiero, memoria, perdita di automatismi, anedonia ed ansia ed eccesso di stimoli (Tab. I).

La Social Dysfunction Rating Scale mostrava in basale problemi di livello moderato-grave: nell’area della valutazione di s� si rilevava la mancanza di scopi; nell’area delle capacit� prestazionali emergevano la mancanza di rapporti soddisfacenti con persone significative, la mancanza di amici e di contatti sociali, la mancanza di lavoro. (Tab. II).

I risultati ricavati all’FBF e alla SDRS dopo 2, 4 e 8 settimane di trattamento farmacologico, confrontati con i dati testali basali, hanno fornito i seguenti risultati: per i sintomi di base, valutati con l’FBF (Tab. I), si � osservato un miglioramento statisticamente significativo nelle aree sintomatologiche relative alla perdita di controllo esecutivo (p = 0,01), alla percezione complessa (p = 0,002), al pensiero (p = 0,01), alla perdita di automatismi (p = 0,005) ed all’eccesso di stimoli (p = 0,02); per l’adattamento sociale, valutato mediante la SDRS (Tab. II), si � osservato un miglioramento statisticamente significativo in relazione alla mancanza di scopi (p = 0,003), alla mancanza di rapporti soddisfacenti con persone significative (p = 0,002), alla mancanza di amici (p = 0,002), alla mancanza di lavoro (p = 0,002), alla mancanza di attivit� nel tempo libero (p = 0,002) ed alla rigidit� adattiva (p = 0,002).

Nel corso del nostro studio sono stati registrati, nella fase iniziale del trattamento, alcuni effetti collaterali. Quattro soggetti che hanno assunto olanzapina e due dei soggetti che hanno assunto risperidone hanno lamentato lieve sonnolenza diurna nel corso dei primi quindici giorni di trattamento. Quattro soggetti che hanno assunto olanzapina e due che hanno assunto risperidone hanno fatto registrare un lieve incremento del peso corporeo nel corso di tutto il trattamento (olanzapina 1,4 � 0,45 kg; risperidone 0,87 � 0,10 kg). Nessuno dei pazienti ha presentato effetti di tipo extrapiramidale nel corso del trattamento.

Si � notata una tendenza al miglioramento nell’ambito della sintomatologia di base e dell’adattamento sociale, gi� dopo 15 giorni di trattamento.

Tra i soggetti che hanno assunto risperidone e quelli che hanno assunto olanzapina non sono risultate differenze statisticamente significative nel grado di miglioramento ottenuto dopo otto settimane di trattamento (Tabb. III, IV).

Conclusioni

Ci sembra che dal nostro lavoro emergano in prima istanza alcune evidenze cliniche. Abbiamo ritenuto, infatti, di poter individuare in soggetti giovani, alla prima visita ambulatoriale, un quadro sintomatologico che proponiamo di definire sindrome prodromica della schizofrenia. Tale complesso sindromico, non presente nell’ambito della nosografia convenzionale, potrebbe riferirsi a quadri clinici ad insorgenza giovanile che comportano disfunzionamento socio-lavorativo e che spesso sono collocati nell’ambito dei disturbi dell’adattamento adolescenziale.

Giovani con tali quadri clinici vengono generalmente indirizzati esclusivamente al trattamento psicoterapeutico; si ritarda cos� l’intervento farmacologico su di una schizofrenia in fase prodromica. La possibilit� di attingere alle teorie di Huber per l’individuazione di una sindrome prodromica della schizofrenia attraverso la rilevazione dei sintomi di base rappresenta, a nostro avviso, una valida discriminante fenomenica che orienta il clinico nel processo di diagnosi differenziale tra fase prodromica della schizofrenia e disagio adolescenziale, in quanto in quest’ultimo caso manca la sintomatologia di base.

Il gruppo di soggetti da noi studiato, che presentava una sintomatologia di base con sintomi prodromici della schizofrenia, ha mostrato dopo trattamento con antipsicotico atipico, miglioramenti significativi in alcune aree del funzionamento mentale con riduzione della sintomatologia di base ed ampliamento delle capacit� di adattamento sociale, in un arco di tempo relativamente breve.

Al momento attuale la sintomatologia prodromica della schizofrenia non ha una dignit� nosografica ufficialmente riconosciuta. In considerazione della tendenza evolutiva del disturbo schizofrenico e dell’accertato vantaggio che deriva da un trattamento farmacologico precoce, la possibilit� di una tale diagnosi si proporrebbe come utile.

Nel contempo sottolineiamo l’utilit� di integrare il trattamento antipsicotico con un approccio psicoeducazionale, che agisca non solo sul soggetto, ma anche sulla famiglia allo scopo di migliorare la comprensione e la gestione delle limitazioni funzionali che il soggetto con sintomi prodromici sperimenta.

I risultati, sia pure preliminari, emersi dalla nostra ricerca offrono delle prospettive di intervento psicofarmacologico nell’ambito di una sintomatologia di disadattamento giovanile socio-lavorativo con positivit� della sintomatologia di base. In tali casi l’intervento con antipsicotici atipici pu� offrire dei risultati entusiasmanti. Un ampliamento della casistica, un follow-up a lungo termine dei soggetti e l’eventuale studio in doppio cieco, potr� fornirci conferme riguardo i benefici che un trattamento precoce con antipsicotici atipici pu� avere nel prevenire la comparsa della malattia schizofrenica.

Nella proposta di un tale trattamento psicofarmacologico rimane comunque valido il criterio dell’opportunit� di correggere una situazione psicopatologica di disagio e sofferenza, a prescindere dalle potenzialit� evolutive che questa pu� avere.s

Tab. I. Confronto tra i punteggi medi basali alla Frankfurter Beschewerde Fragebogen per i Sintomi di Base ed i punteggi dopo 2, 4 e 8 settimane di terapia. I punteggi sono stati confrontati tramite il test di Wilcoxon. Frankfurter Beschewerde Fragebogen for Basic Symptoms. Frankfurter Beschewerde Fragebogen for Basic Symptoms. Mean scores at baseline and after two, four and eight weeks of tsherapy. Score comparisons are carried-out through the Wilcoxon test.

Tab. II. Confronto tra i punteggi medi basali alla Social Dysfunction Rating Scale ed i punteggi dopo 2, 4 e 8 settimane di terapia. I punteggi sono stati confrontati tramite il test di Wilcoxon. Social Dysfunction Rating Scale. Social Dysfunction Rating Scale. Means at baseline and after two, four and eight weeks of therapy. Score comparisons are carried-out through the Wilcoxon test.

Tab. III. Confronto tra i punteggi medi basali ed i punteggi dopo 8 settimane alla Frankfurter Beschewerde Fragebogen tra i soggetti trattati con risperidone e quelli trattati con olanzapina. Mean scores from baseline to eight weeks on the Frankfurter Beschewerde Fragebogen for Basic Symptoms: risperidone vs, olanzapine. Score comparisons are carried-out through analysis of variance.

Tab. IV. Confronto tra i punteggi medi basali ed i punteggi dopo 8 settimane alla Social Dysfunction Rating Scale tra i soggetti trattati con risperidone e quelli trattati con olanzapina. Mean scores from baseline to eight weeks on the Social Dysfunction Rating Scale: risperidone vs. olanzapine. Score comparisons are carried-out through analysis of variance.

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