Farmaci psicotropi di II generazione: possibilità e limiti di utilizzo in gravidanza e allattamento

S. Gentile*, A. De Bartolomeis**, G. Muscettola**

* Unit� Operativa di Salute Mentale ASL SA2 Distretto 98, Costiera amalfitana ** Dipartimento di Neuroscienze e di Scienze del comportamento, Sezione di Psichiatria, Universit� "Federico II" di Napoli

Parole chiave:
Farmaci psicotropi • Rischio teratogeno • Gravidanza • Allattamento
Key words:
Psychotropic drugs • Teratogenic risk • Pregnancy • Lactation

Introduzione

La gravidanza si caratterizza per una graduale modificazione di numerose variabili fisiologiche, alcune delle quali (Tab. I) possono alterare il profilo cinetico e dinamico dei farmaci (1-3). Il verificarsi di questi cambiamenti e la interazione tra questi pu� determinare, anche in considerazione delle caratteristiche fisico-chimiche dei singoli composti e del periodo gravidico in cui queste insorgono, risposte terapeutiche o effetti indesiderati (4).

Tutti i farmaci psicotropi, inoltre, attraversano rapidamente la placenta (la velocit� di trasferimento � proporzionale al flusso utero-placentare (5), che aumenta al crescere della et� gestazionale) e sono escreti nel latte materno (6).

La American Academy of Pediatrics ha definito il latte materno come la migliore ed unica nutrizione necessaria al neonato fino al 6� mese di vita (7).

La farmacocinetica della escrezione dei farmaci nel latte materno e, in definitiva, l’esposizione del neonato al principio attivo, � in rapporto stretto con tre componenti: la madre, il latte materno e il neonato, ognuna delle quali si modifica e si sviluppa indipendentemente (8,9).

Le propriet� fisico-chimiche della sostanza farmacologica, in particolare la liposolubilit� ed il peso molecolare, appaiono essere tra i migliori indicatori della possibile concentrazione riscontrabile nel latte materno (10,11).

Il fattore principale da cui dipende la concentrazione di un farmaco nel latte materno, per�, � la composizione del latte, che varia nel corso di una singola poppata (12). Il latte materno � un fluido che va incontro a variazioni nella sua composizione nel corso del tempo. Il suo pH � inferiore a quello del plasma, cosicch� acidi deboli diffondono lentamente, al contrario di basi deboli che, invece, diffondono pi� rapidamente nel latte materno.

La composizione del latte materno include, poi, lipidi e proteine; queste sostanze evidenziano un gradiente, in quanto le maggiori concentrazioni di lipidi si riscontrano alla fine della poppata (latte posteriore o “hindmilk”); questo gradiente, ad esempio, pu� influenzare la concentrazione di antidepressivi nel latte materno, che aumenta notevolmente alla fine della poppata (13).

Il neonato, poi, possiede un sistema fisiologico immaturo, in continua modificazione e meno abile di un adulto a metabolizzare ed a procedere alla escrezione di molti medicamenti (14-16) (Tab. I).

Il trattamento dei disturbi psichiatrici in gravidanza ed allattamento, pertanto, pone una serie di problemi:

a) nessuno tra i farmaci ad azione psicotropa � stato testato o approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per l’uso in gravidanza o in puerperio (17), nonostante il loro frequente utilizzo in questi periodi (18);

b) � ben documentato che episodi depressivi insorgono di frequente durante i mesi di gestazione, con un tasso di incidenza di depressione maggiore o minore di circa il 10% (19), e che le pazienti con anamnesi positiva per disturbi affettivi sono particolarmente vulnerabili a riacutizzazioni sintomatologiche in relazione ad eventi riproduttivi (20);

c) anche il post-partum, inoltre, � considerato un periodo di aumentato rischio sia per disturbi affettivi che psicotici. Kendall e Coll. (21) descrivono, infatti, un picco nel numero di ricoveri in ambiente psichiatrico durante i primi tre mesi dal parto. Studi successivi hanno poi rivelato che le pazienti ricoverate nel periodo del post-partum sono affette, con maggiore frequenza, da disturbi dell’umore, sia del tipo unipolare che bipolare (22,23).

Considerata la prevalenza di patologie psichiatriche durante il puerperio colpisce, in particolare, come la diagnosi dei disturbi affettivi in questo periodo sia cos� spesso ignorata (24-26). L’impatto di una patologia psichiatrica non trattata sia sulla madre che sul bambino � significativo: sviluppo di un disturbo materno cronico e refrattario alla terapia (27), ritardo dello sviluppo cognitivo, sociale ed emozionale a carico del prodotto del concepimento (28,29).

Considerati questi rischi, una pronta diagnosi ed un efficace trattamento dei disturbi mentali in gravidanza e puerperio sono essenziali, cos� come la identificazione di farmaci sicuri ed efficaci.

Recenti studi, infatti, quantificano nel 35% la percentuale delle madri che utilizzano farmaci psicotropi durante la gestazione (30).

Antidepressivi
Inibitori selettivi del reuptake della serotonina

Fluoxetina

Studi sull’animale
Pohland e Coll. (31) hanno usato tecniche autoradiografiche “whole-body” per determinare il trasferimento placentare e la distribuzione fetale di una singola dose orale di 12,5 mg/kg di [14C] fluoxetina in ratti Winstar alla 12a e 18a settimana di gravidanza. Le concentrazioni pi� alte di fluoxetina e del suo metabolita nor-fluoxetina sono state ritrovate nell’encefalo e nel timo.

Shuey e Coll. (32) hanno accertato, in embrione di topo, alterazioni della normale morfogenesi cranio-faciale in seguito alla esposizione dei tessuti ad inibitori del reuptake di serotonina (fluoxetina, sertralina ed amitriptilina) a concentrazioni di 10 mmoli/L, maggiori, in magnitudo, a quelle alle quali sono normalmente esposte le pazienti, alterazioni considerate secondarie ad una azione diretta del farmaco sui siti recettoriali 5-HT. Queste osservazioni suggeriscono che l’inibizione del reuptake di serotonina a livello dell’epitelio cranio-facciale pu� produrre difetti di sviluppo mediante l’interferenza con la regolazione serotoninergica delle interazioni epitelio-mesenchima, vitali per la normale morfogenesi cranio-facciale (33). Studi morfologici successivi (34) eseguiti su ratti e conigli esposti a dosaggi di fluoxetina da 9 ad 11 volte maggiori della massima dose umana per kg di peso corporeo non hanno mostrato evidenze di teratogenicit� o variazioni nei parametri riproduttivi.

Studi nell’uomo
Uno dei primi lavori (35) � stato condotto, nel 1991, su 75 gravidanze esposte alla fluoxetina nel primo trimestre. Solo da 60 casi, per�, � stato possibile ottenere informazioni sul decorso della gestazione. I dati sono riassunti in Tabella II. L’alto tasso di aborti terapeutici riscontrati potrebbe essere il risultato della incompletezza delle informazioni fornite dalle madri; in alternativa, potrebbe essere messo in relazione allo stato mentale delle pazienti.

Il California Teratogen Information Service (36) ha ottenuto informazioni complete su 103 pazienti trattate con Prozac(r) durante la gravidanza (Tabella II): purtroppo, per�, la brevit� del lavoro non rende possibile separare i dati della esposizione al farmaco nel I trimestre da quelli della esposizione nel II trimestre. In un “Brief report” pubblicato nel 1993 su JAMA (37), sono state esaminate 128 pazienti gravide esposte ad una dose giornaliera media di 25,8 mg di fluoxetina, e confrontate con due gruppi di controllo (uno esposto ad antidepressivi triciclici (TCA), un altro a sostanze non teratogene). Il tasso di malformazioni maggiori � risultato comparabile nei tre gruppi a confronto, e non superiore a quello riscontrato nella popolazione generale (Tabella III). � risultato significativamente maggiore il rischio di aborti sia per il gruppo fluoxetina che per il gruppo TCA, rispetto al gruppo di pazienti esposte ad agenti non teratogeni.

Nulman e Coll. (38), hanno esaminato 219 pazienti (55 esposte alla fluoxetina, delle quali il 67% aveva assunto il farmaco nel I trimestre ed il 33% in periodi successivi della gravidanza, e le hanno confrontate con 80 pazienti esposte a TCA e con 80 pazienti esposte a farmaci non teratogeni). Non sono state riscontrate, in questo studio, differenze significative tra i nati da madri dei tre diversi gruppi a confronto, sia nel QI, sia nel comportamento, sia, successivamente, nelle tappe di acquisizione del linguaggio. In particolare, non sono state riscontrate differenze tra i bambini esposti alla fluoxetina nel primo trimestre e quelli esposti alla stessa sostanza in periodi successivi della gravidanza. Il follow-up si � protratto per quattro anni.

Lo studio con una pi� numerosa casistica ha riguardato 796 gravidanze, tutte esposte, nel I trimestre, a dosaggi terapeutici compresi tra i 10 e gli 80 mg/die (39), ed ha evidenziato i seguenti dati:

– tasso di aborti spontanei: 13,8%;

– malformazioni e deformazioni (comprese quelle identificate dopo il periodo perinatale): 5,0%, percentuale non superiore a quella riscontrata nella popolazione generale;

– assenza di patterns ricorrenti di anomalie, un altro dato a sostegno della assenza di effetti teratogeni della molecola;

– tra i 586 neonati normali, il 5,6% ha presentato complicazioni non correlate a malformazioni e lo 0,7% ha richiesto cure prolungate ed intensive. Anche queste percentuali non si discostano, in maniera statisticamente significativa, da quelle riscontrate nella popolazione generale.

Sicurezza della fluoxetina durante l’allattamento
Fino al 1993, due “case reports” negativi (40,41) ed uno positivo (42) erano i soli dati a disposizione per valutare la opportunit� di continuare il trattamento con fluoxetina nel puerperio. Nel “report” positivo, un neonato aveva presentato coliche mentre era allattato al seno di una madre che assumeva 20 mg/die di fluoxetina. Le concentrazioni nel latte materno di fluoxetina e nor-fluoxetina erano, rispettivamente, di 69 e 90 ng/ml mentre, nel siero del lattante, i valori erano di 340 e 208 ng/ml. Quattro giorni dopo il passaggio al latte formulato, i sintomi regredirono. I disturbi addominali, per�, si ripresentarono tre settimane pi� tardi, mentre il neonato assumeva ancora latte formulato, suggerendo, pertanto, che il farmaco potesse non essere il vero responsabile delle coliche.

Recentemente (43), � stato completato il primo studio sulla misurazione, mediante cromatografia liquida, delle quantit� di fluoxetina e nel suo metabolita attivo, la nor-fluoxetina, nel latte materno, con una valutazione degli eventi avversi a breve termine nel neonato. Dieci donne che assumevano un dosaggio medio giornaliero di 0,39 mg/kg di fluoxetina sono state inserite nello studio ed � stato calcolato che meno del 10% della dose materna � veicolata al neonato nel corso dell’allattamento. Nessun evento avverso � stato notato negli 11 neonati osservati e, sebbene non siano stati valutati eventuali episodi sfavorevoli a lungo termine, attualmente si potrebbe ipotizzare che le madri in trattamento cronico con fluoxetina avrebbero la possibilit� di non interrompere l’allattamento al seno.

Fluvoxamina, Sertralina e Paroxetina

Studi sull’animale
Studi di teratogenicit� condotti su animali da esperimento con fluvoxamina (fino a 80 mg/Kg/die), paroxetina (fino a 43 mg/Kg/die) e sertralina (fino a 80 mg/Kg/die), non hanno evidenziato un aumentato rischio di dismorfogenesi fetale oppure altre complicanze (44-46).

Studi nell’uomo
Nell’unico studio prospettico e controllato (47) condotto sulla esposizione a questi tre SSRIs durante il primo trimestre di gravidanza sono state escluse quelle pazienti che avevano assunto anche altre sostanze ad azione teratogena certa o non nota. Il gruppo esposto a fluvoxamina, paroxetina e sertralina, inoltre, � stato confrontato, previa randomizzazione, con un gruppo controllo costituito da pazienti che avevano contattato il Motherisk Program in seguito ad esposizione ad agenti sicuramente privi di attivit� teratogena.

Un totale di 267 pazienti ha soddisfatto i criteri di inclusione: 147 avevano assunto sertralina, alla dose media di 50 mg/die (range 25-250 mg/die); 97 paroxetina, alla dose media di 30 mg/die (range 10-60 mg/die), 26 fluvoxamina, alla dose media di 50 mg/die (range 25-200 mg/die).

I dati riguardanti il decorso della gravidanza e l’incidenza di malformazioni maggiori sono riportati nelle Tabelle IV e V. In sostanza, per�, i dati emersi da questo studio indicano che gli SSRIs paroxetina, sertralina e fluvoxamina non sembrano aumentare il rischio teratogeno quando utilizzati alle dosi consigliate.

Sicurezza di fluvoxamina, sertralina e paroxetina durante l’allattamento
In uno studio recente (48), vengono riportati gli effetti su tre lattanti esposti alla sertralina. La concentrazione di desmetilsertralina nel siero di questi neonati � risultata estremamente bassa, e non � stato notato alcun tipo di eventi avversi.

Stowe e Coll. (49) hanno valutato la farmacocinetica della escrezione della sertralina nel latte materno in dodici neonati allattati al seno, dimostrando sia un gradiente di concentrazione sia una direzione temporale di escrezione diretta dal latte dell’inizio della poppata (foremilk), verso il latte della fine della poppata (hindmilk). Nel siero di soltanto tre dei dodici lattanti � stato possibile riscontrare una concentrazione misurabile, seppur minima, di sertralina, e nessuno dei neonati esaminati ha mostrato reazioni avverse di qualche tipo. In altri lavori (50,51) non � stata inclusa la valutazione della concentrazione di fluvoxamina e paroxetina nel siero di lattanti le cui madri assumevano questi due tipi di SSRIs, ma si � stimato che la dose di antidepressivo che viene assunta dal neonato �, rispettivamente, lo 0,5% per la fluvoxamina e lo 0,34% per la paroxetina della dose totale giornaliera assunta dalla puerpera.

Citalopram

Studi sull’animale
Non sono stati segnalati effetti mutageni o teratogeni (52).

Studi nell’uomo
Per questa molecola mancano studi prospettici e controllati sulla sua sicurezza in gravidanza. � stato descritto (53) il caso di una donna di razza bianca, 31enne, affetta da depressione maggiore, esposta a questo SSRI nel corso del I trimestre di una gravidanza non riconosciuta. La paziente aveva assunto 40 mg/die di citalopram per le prime tre settimane; successivamente il dosaggio fu incrementato a 60 mg/die. Per la coesistenza di un disturbo da panico e di emicrania, il regime farmacologico al quale la paziente era sottoposta includeva anche buspirone, tioridazina, etilefrina ed ergot-derivati. Dopo la scoperta della gravidanza, in sesta settimana di gestazione fu sospesa ogni terapia farmacologica, sostituita da deprivazione di sonno e fototerapia. Per il deterioramento delle condizioni psicopatologiche e per il timore di possibili danni fetali conseguenti alla assunzione della farmacoterapia, la paziente decise di interrompere la gravidanza. In 12� settimana di gestazione, fu provocato un aborto prostaglandine-indotto ed il feto fu sottoposto ad autopsia. Questo embrione, bench� esposto al citalopram in un periodo molto vulnerabile ad eventuali insulti teratogeni, non ha evidenziato alcuna alterazione dello sviluppo.

Sicurezza del citalopram durante l’allattamento
Spigset e Coll. (54) e Jensen e Coll. (55), hanno valutato l’escrezione di citalopram e del suo principale metabolita, desmetilcitalopram, su di un totale di quattro pazienti. I risultati di questi due studi sono sintetizzati in Tabella VI: la concentrazione di citalopram nel latte materno � maggiore nel latte prodotto alla fine di ogni poppata in quanto, verso la fine dell’allattamento, il latte materno presenta un aumento della quota lipidica rispetto alla quota proteica. Il rapporto di concentrazione latte/siero materno del citalopram (circa 3) risulta maggiore rispetto a quello di fluoxetina e sertralina (per entrambe < 1). Generalmente, infatti, la frazione di farmaco che passa dal plasma al latte � rappresentata dalla dose libera; la frazione legata alle proteine plasmatiche � maggiore per fluoxetina (80-95%) e per sertralina (98%), rispetto al citalopram (50%) (56). Non vi sono evidenze di un possibile rischio di accumulo del farmaco nel siero dei lattanti, e non sono stati segnalati eventi avversi o comportamenti inusuali.

Inibitori selettivi del reuptake della noradrenalina

Reboxetina

Studi sull’animale (57)
Test di mutagenesi condotti in vitro ed in vivo non hanno dimostrato attivit� mutagena da parte della reboxetina.

Due studi condotti su femmine F0 di ratto, alle quali � stata somministrata reboxetina a dosi superiori a 90 e 100 mg/kg/die, non hanno presentato effetti indesiderati sulla fertilit�, sul parto o sulle capacit� riproduttive.

Non sono stati osservati effetti teratogeni su ratti e conigli, a dosaggi superiori rispettivamente a 320 e 100 mg/kg/die. Studi peri- e post-natali nei ratti hanno evidenziato, invece, conseguenze sulla sopravvivenza dei neonati prima e dopo la nascita, ma per dosaggi superiori alla dose terapeutica. Il rapporto tra dose tossica (5-10 mg/kg) e dose terapeutica (0,1-0,2 mg/kg) si � dimostrato migliore di quello di imipramina (< 5 mg/kg e 1,2-3,3 mg/kg, rispettivamente).

Studi nell’uomo
Non sono disponibili studi prospettici o controllati.

Sicurezza della reboxetina durante l’allattamento
Nel ratto la reboxetina viene escreta nel latte; non vi sono, invece, informazioni sulla sua eventuale escrezione nel latte materno umano.

Inibitori del reuptake di serotonina e noradrenalina

Venlafaxina

Studi sull’animale (58)
La venlafaxina non ha causato malformazioni nella prole di ratti o conigli fino a dosi maggiori, rispettivamente, di 11 e 12 volte la massima dose consigliata nell’uomo (MRHD).

A dosaggi di 10 volte maggiori la dose umana massima, invece, ha determinato:

– riduzione del peso dei cuccioli;

– aumento del numero dei nati morti;

– ridotta sopravvivenza dei neonati nel corso dei primi cinque giorni di allattamento.

La causa di queste morti non � ancora nota.

Studi nell’uomo
Mancano studi prospettici o controllati. In fase 2 e 3, per�, sono state segnalate 14 gravidanze tra le 1239 pazienti trattate con venlafaxina (59):

–quattro pazienti hanno interrotto elettivamente la gravidanza;

– tre hanno presentato un aborto spontaneo;

– per un’altra non � stato possibile proseguire il follow-up (drop-out);

– la nona paziente ha sviluppato una gravidanza ectopica (ma presentava una anamnesi positiva per due precedenti aborti spontanei);

– per le rimanenti cinque gravidanze, l’esposizione fetale al farmaco � stata stimata in un range compreso tra 10 e 60 giorni. In tutti i casi il parto � stato a termine ed i cinque bambini presentavano un peso normale, senza evidenziare anomalie. In quattro neonati sottoposti al test di Apgar, il punteggio era nei limiti della norma.

Sporadici casi di esperienze avverse coincidenti con l’uso di venlafaxina nel primo trimestre di gravidanza sono state riportati (Tab. VII); � necessario sottolineare, per�, che bench� esse siano state segnalate nel corso di trattamento con Efexor(r), non � certo che siano state causate da questo farmaco (60). Questi eventi, infatti, potrebbero essere stati secondari a sottostanti patologie, alla assunzione di altri farmaci assunti contemporaneamente, o essersi verificati solo in coincidenza con l’esposizione alla venlafaxina.

Sicurezza della venlafaxina durante l’allattamento
In studi preclinici condotti su animali, � stato riscontrato il passaggio della venlafaxina nel latte materno. Non � ancora noto se essa o i suoi metaboliti siano escreti anche nel latte materno umano.

Antidepressivi serotoninergici specifici e noradrenergici (NaSSA)

Mirtazapina

Studi sull’animale
Non sono stati rilevati effetti teratogeni in ratti o in conigli esposti, rispettivamente, a dosaggi di 100 e di 40 mg/Kg, 20 e 17 volte maggiori della MRHD.

I seguenti fenomeni tossici sono stati osservati, invece, in ratti, ma solo ai dosaggi pi� elevati (61):

–incremento della mortalit� dei cuccioli nei primi tre giorni dell’allattamento;

– ridotto peso alla nascita;

– aumentata incidenza di perdite fetali post-impianto.

Non � ancora noto se mirtazapina raggiunge, attraverso la placenta, la circolazione sanguigna fetale; un trasferimento del farmaco, in quantit� apprezzabile, pu� essere per� ipotizzato, a causa del suo basso peso molecolare (@ 265 D).

Studi nell’uomo
In letteratura � riportato un solo caso di gravidanza esposta alla mirtazapina (62). Una paziente 28enne, affetta da episodio depressivo maggiore, era stata trattata, con buoni risultati, con mirtazapina, a dosi fino a 45 mg/die; l’ultima mestruazione risaliva a 26 giorni prima dell’assunzione dell’ultima dose di antidepressivo. In questa paziente la terapia con mirtazapina nel corso del primo mese di gravidanza non ha determinato problemi al decorso della gestazione n� eventi avversi o malformazioni nel neonato.

Nessun caso di esito sfavorevole di gravidanze in rapporto all’uso della mirtazapina � stato riportato, fino a questo momento, alla FDA.

Sicurezza della mirtazapina durante l’allattamento
Non � ancora noto se la mirtazapina � escreta nel latte materno anche se, in ragione del suo relativamente basso peso molecolare, il fenomeno non pu� essere escluso (63).

Antidepressivi ad attivit� serotoninergica mista

Nefazodone

Studi sull’animale
Non sono stati osservati effetti teratogeni in studi di tossicit� riproduttiva condotti su ratti e conigli a dosaggi maggiori, rispettivamente, di 5 e 6 volte la MRHD, in mg/m2 (64).

Una aumentata mortalit� dei cuccioli � stata osservata, invece, per dosi superiori a 5 volte la MRHD, in femmine gravide di ratto trattate durante l’intero periodo di gestazione e fino al termine dello svezzamento.

La dose priva di effetto sulla mortalit� � stata stimata su valori corrispondenti a 1,3 volte la dose umana, calcolata in mg/m2.

Un ridotto peso dei cuccioli � stato osservato, per�, anche per dosaggi inferiori.

Studi nell’uomo
Non sono disponibili, al momento, dati sull’uso del nefazodone in corso di gravidanza.

Sicurezza del nefazodone durante l’allattamento (63)

Non � ancora noto se il nefazodone � escreto nel latte materno, anche se il fenomeno appare prevedibile in relazione al relativamente basso peso molecolare del farmaco (@ 507).

Riepilogo Antidepressivi

La letteratura presenta dati sufficienti solo per quanto riguarda gli SSRI di pi� antica commercializzazione. La fluoxetina, somministrata a gravide nel corso del I trimestre, sembrerebbe aumentare il rischio di aborti spontanei, ma il dato � controverso; non sembra avere, per�, effetti teratogeni e n� ha determinato eventi avversi significativi nei neonati allattati al seno di madri in trattamento con questo farmaco. La fluoxetina, infine, � l’unico antidepressivo per il quale � stata dimostrata l’assenza di effetti neuro-cognitivi, a lungo termine sui neonati ad essa esposti nel corso del I trimestre di gravidanza.

Paroxetina, sertralina e fluvoxamina non hanno mostrato, fino a questo momento, un aumento del rischio teratogeno n� eventi avversi in neonati allattati al seno di madri in terapia con questi farmaci.

Per il citalopram, cos� come per gli altri antidepressivi di “seconda generazione”, i dati disponibili in letteratura non sono ancora sufficienti per trarre, sull’argomento, conclusioni definitive.

Anticonvulsivanti

Lamotrigina

Studi sull’animale
Test condotti su roditori non hanno evidenziato effetti mutageni o tossicit� riproduttiva (65).

Studi di tossicit� comportamentale (66), invece, hanno mostrato che la lamotrigina pu� determinare riduzione dell’attivit� motoria, atassia e riduzione dei riflessi nel topo, ma solo a dosaggi 35 volte maggiori di quelli richiesti per ottenere l’effetto anticonvulsivante.

Studi nell’uomo
Mancano, al riguardo, studi prospettici controllati. � stato per� istituito un Registro dei casi di gravidanze esposte alla lamotrigina (67), per tre motivi:

– la possibilit� di esposizioni al farmaco nel corso del primo trimestre di gravidanze non pianificate;

– il rischio ancora ignoto della nuova molecola;

– il noto effetto teratogeno di altri farmaci antiepilettici.

Le informazioni relative ad eventuali effetti sul prodotto del concepimento associati al trattamento con lamotrigina derivano dal data base internazionale di Glaxo Wellcome e riguardano i casi segnalati ai Servizi di Farmacovigilanza delle diverse compagnie. Alla data del 31 Marzo 1997 erano disponibili i dati relativi all’esito di 101 casi di assunzione di lamotrigina durante il primo trimestre di gravidanza (Tab. VIII). Il rischio di malformazioni congenite � stato calcolato al 5,3%, valore che non si discosta da quello rilevato nella popolazione epilettica generale. I dati al momento disponibili non suggeriscono effetti teratogeni della lamotrigina n� un particolare pattern di malformazioni fetali associabili al farmaco. La casistica numericamente limitata, per�, non consente, al momento, di trarre conclusioni definitive sull’argomento.

Sicurezza della lamotrigina durante l’allattamento
Rambeck e Coll. (68) hanno esaminato un caso di gravidanza insorta durante terapia antiepilettica con lamotrigina ed acido valproico. Appena diagnosticata la gravidanza, l’acido valproico fu sospeso e la paziente fu trattata, da quel momento, soltanto con 300 mg/die di lamotrigina. In 39a settimana di gravidanza, la paziente partor�, senza complicazioni, un maschio sano, senza segni di embriopatia. A 48 ore dalla nascita, la concentrazione di lamotrigina nel siero del neonato era di 2,79 mg/ml, del 30% inferiore alla concentrazione del farmaco nel siero materno, a conferma di un passaggio transplacentare della lamotrigina, analogamente a quanto si verifica per altri farmaci antiepilettici (69). Il rapporto di concentrazione latte materno/plasma era di 0,6 (dopo la riduzione del dosaggio della lamotrigina da 300 a 200 mg/die), comparabile a quello di altri farmaci antiepilettici (70). La concentrazione plasmatica del farmaco nel lattante � rimasta stabile nel corso delle settimane successive al parto, a riprova di una apprezzabile assunzione della molecola tramite il latte materno e di una sua lenta eliminazione. Per concentrazioni nel latte materno di 2,4-6,5 mg/ml � stata stimata, per il lattante, una assunzione di lamotrigina di circa 2-5 mg/die.

Nel caso descritto, per�, tutti gli esami eseguiti successivamente sul neonato, ogni 4 settimane, durante ed al termine dell’allattamento, hanno evidenziato uno sviluppo normale, senza segni di ritardo mentale o di deficit neurologici.

Gabapentin

Studi sull’animale
La fetotossicit� in topi esposti, nel periodo dell’organogenesi, a dosi orali materne di 1000-3000 mg/Kg/die (da 1 a 4 volte la MRHD, calcolata in mg/m2), � stata caratterizzata da ritardata ossificazione a carico di cranio, vertebre, arti anteriori e posteriori (71). La dose priva di effetto, nei topi, � stata stimata a 500 mg/Kg/die, una volta e mezzo la MRHD.

Ritardo nel processo di ossificazione � stato anche osservato in ratti esposti in utero a dosi comprese tra 500 e 2000 mg/Kg/die.

Idrouretere o idronefrosi sono stati eventi avversi osservati in cuccioli di ratto esposti, in utero, durante il periodo dell’organogenesi, a dosi fino a 1500 mg/Kg/die e, durante il periodo peri- e post-natale, dopo dosi di 500, 1000 e 2000 mg/Kg/die (1-5 volte la MRHD). In questi animali la dose priva di effetto, durante l’organogenesi, di 300 mg/Kg/die, � approssimativamente corrispondente alla MRHD. Quando comparata con gruppi di controllo, l’esposizione al gabapentin durante l’organogenesi non ha determinato un aumento di malformazioni fetali, tranne che idrouretere o idronefrosi in topi, ratti e conigli a dosi, rispettivamente, maggiori di 4, 5 e 8 volte la MHRD. Il meccanismo responsabile di questa malformazione, tuttavia, non � stato ancora chiarito (72).

In conigli, infine, dosi di 60-1500 mg/Kg/die (da circa 1/4 a 8 volte la MRHD) hanno determinato una aumentata incidenza di perdite fetali post-impianto.

Studi nell’uomo
Non � ancora noto se gabapentin, attraverso la placenta, pu� raggiungere la circolazione sanguigna fetale, anche se questo fenomeno pu� essere considerato possibile (63), a causa del ridotto legame proteico del farmaco e del suo basso peso molecolare (@ 171).

Solo due “reports” hanno descritto l’uso del gabapentin nel corso di gravidanze umane:

– nel primo (73), un neonato esposto a gabapentin e carbamazepina durante la gravidanza ha presentato oloprosencefalia ciclopica (presenza di un solo globo oculare, assenza del naso);

– nel secondo (74), una paziente in trattamento con gabapentin (dose non specificata) e lamotrigina (400-800 mg/die), ha partorito, in 37a settimana, un maschio con appendici cutanee all’orecchio sinistro, canale auricolare destro chiuso, nonch� ittero e tremori intermittenti, entrambi scomparsi dopo circa 5 giorni dalla nascita.

Sicurezza del gabapentin durante l’allattamento
A causa del basso peso molecolare, � possibile che il gabapentin sia escreto nel latte materno umano, bench� non siano ancora disponibili, al riguardo, dati definitivi (63).

Riepilogo anticonvulsivanti

In letteratura i dati a favore dell’efficacia di lamotrigina e gabapentina nel trattamento di disturbi psichiatrici (in particolare, del Disturbo bipolare), sono sempre pi� consistenti. � prematuro, per�, al momento, ipotizzare un loro possibile uso in pazienti in gravidanza e allattamento per la penuria dei dati a disposizione, tra l’altro non sempre di univoca interpretazione.

Ansiolitici ed Ipnoinducenti

Buspirone

Studi sull’animale
Il buspirone idrocloride � stato somministrato, per os, a ratti gravidi, dalla 7a alla 17a settimana di gestazione, a dosi di 2, 12 e 75 mg/kg (75).

Nella progenie di generazione F0, per dosaggi equivalenti o maggiori di 12 mg/kg/die, si sono avuti i seguenti effetti:

– attivit� ridotta;

– aumento del peso del fegato, dell’ipofisi, dell’encefalo;

– rallentamento della crescita fetale, con peso alla nascita pi� basso, ridotta distanza cranio-lombare, ridotta lunghezza della coda;

– anomalie scheletriche (costo-sternali, vertebrali, arti anteriori e posteriori);

– non effetti sul parto.

Nella generazione F1:

– non effetti sulla vitalit� e sulla differenziazione post-natale, sulla abilit� nell’apprendimento, sulla motilit� e sullo sviluppo emozionale.

Gli Autori considerano la posologia di 2 mg/kg/die il livello di sicurezza che non comporta effetti teratogeni o tossicit� comportamentale nell’animale da esperimento e concludono che la frequenza di malformazioni non � aumentata fino a dosi maggiori da 2 a 62 volte la dose terapeutica nell’uomo.

Possibili prospettive future

L’esposizione intrauterina all’etanolo determina, in animali da esperimento, una ridotta concentrazione di serotonina nelle regioni cerebrali contenenti i corpi cellulari dei neuroni serotoninergici e le loro proiezioni corticali (76). L’etanolo altera lo sviluppo dei recettori 5-HT1A nella corteccia frontale, parietale e nel setto laterale. Anche il giro dentato e la sostanza nera, inoltre, sembrano essere sensibili agli effetti della esposizione in utero all’etanolo. Le anomalie etanolo-associate dello sviluppo del sistema serotoninergico sembrano essere, almeno parzialmente, prevenute dalla somministrazione ai ratti gravidi di buspirone, a dosi di 4,5 mg/die (77), senza evidenze di interferenza con i sistemi dopaminergici o noradrenergici (78).

Studi nell’uomo e sicurezza del buspirone durante l’allattamento
Non sono riportati studi epidemiologici su neonati di madri trattate con buspirone durante la gravidanza, n� valutazioni dell’eventuale passaggio del farmaco nel latte materno umano.

Zolpidem

Studi sull’animale
Gli effetti dello zolpidem sulla funzione riproduttiva e sulla fertilit� sono stati valutati in femmine e maschi di ratti a dosi di 5, 25 e 125 mg/kg/die, confrontati con un gruppo controllo (79). Tutti gli animali di generazione F0 esposti al farmaco hanno presentato letargia dose-correlata, atassia, prostrazione e, al dosaggio maggiore, perdita di peli. Il sacrificio delle genitrici (al 21� giorno di gestazione) non ha rivelato alcun effetto avverso sulla morfologia fetale. Bench� siano stati evidenziati una riduzione della sopravvivenza e del tasso di crescita dei neonati (per dosaggi di 125 mg/kg e da correlare, probabilmente, a fenomeni di tossicit� materna), il loro stato clinico, lo sviluppo fisico, le funzioni visive ed uditive e le performances nei tests di attivit� sono stati del tutto soddisfacenti. Le autopsie degli animali di generazione F0 e della loro progenie F1 non hanno evidenziato anormalit� correlabili al trattamento, cos� come quelle eseguite su adulti di generazione F1 ed F2 non hanno mostrato macroscopiche anormalit� di organo.

Per valutare l’eventuale potenziale teratogeno, lo zolpidem � stato somministrato a femmine di ratto dal 6� al 15� giorno di gestazione, a dosi di 5, 25 e 125 mg/kg/die. Solo alla dose maggiore si � osservato una riduzione del peso fetale nell’ordine del 6%, senza modificazioni a carico di altri apparati.

Gli stessi dosaggi sono stati poi somministrati dal 15� giorno di gestazione fino al 21� giorno dell’allattamento: � stata osservata soltanto una riduzione significativa del peso dei neonati rispetto ai controlli, relativamente al dosaggio pi� elevato.

Lo zolpidem, infine, non ha evidenziato attivit� mutagena in alcuno dei test condotti.

Studi nell’uomo
Mancano studi prospettici o controllati.

Sicurezza dello zolpidem durante l’allattamento
L’escrezione dello zolpidem nel latte materno umano � stata valutata da Pons e Coll. (80): cinque pazienti volontarie, che avevano accettato di sospendere l’allattamento dei loro bambini per 24 ore dopo la assunzione del farmaco, hanno ricevuto una singola dose di 20 mg 30 minuti dopo cena. I livelli di zolpidem nel latte e nel plasma materno sono stati misurati dopo 1,5; 3; 13 e 16 ore dalla sua assunzione. L’emivita � risultata di 2,6 ore. La quota di sostanza riscontrata nel latte materno oscillava tra lo 0,004 e lo 0,019% della dose ingerita, con l’evidenza che la maggiore escrezione si verificava entro 3 ore dalla assunzione della dose materna.

Anche per l’assenza di metaboliti attivi, lo Zolpidem � considerato, dalla American Academy of Pediatrics, farmaco compatibile con l’allattamento al seno (81).

Riepilogo ansiolitici ed ipnoinducenti

� suggestiva, ma ancora priva di una definitiva valutazione nell’uomo, l’ipotesi che il buspirone possa esercitare una neuroprotezione nei confronti di feti esposti all’etanolo durante lo sviluppo intrauterino. Non vi sono dati che valutano il suo potenziale teratogeno.

Per lo zolpidem, mancano dati sul suo uso in gravidanza; l’assenza di metaboliti attivi, per�, potrebbe farlo ritenere compatibile con l’allattamento al seno.

Antipsicotici atipici

Olanzapina

Studi sull’animale (82)
Olanzapina non risulta essere mutagena n� capace di favorire la divisione cellulare in una serie completa di test standard, ivi compresi i test di mutagenesi effettuati sia su batteri che su tessuti di mammifero in vitro ed in vivo.

Nelle femmine di ratto i cicli dell’estro ed i parametri riproduttivi risultavano alterati con dosaggi > 1 mg/Kg/die (superiori a quattro volte la dose massima giornaliera nell’uomo.

Non sono stati evidenziati effetti avversi sul corpo luteo, sull’impianto di ovuli, sulla vitalit� o sul peso del feto. L’olanzapina, inoltre, non ha evidenziato alcun effetto sulle dimensioni, sulla sopravvivenza, l’accrescimento e lo sviluppo dei nati da genitori trattati con dosaggi fino a 5 mg/Kg/die.

Negli studi sull’animale non sono stati rilevati effetti teratogeni provocati da olanzapina. Nel ratto e nel coniglio, in particolare, non sono state evidenziate alterazioni a carico del feto a dosaggi rispettivamente pari a 3,5 e a 7 volte la dose massima giornaliera impiegabile nell’uomo.

Sono state osservate, invece, tossicit� materna e tossicit� dello sviluppo fetale (indicata da ritardo dell’accrescimento e lieve ritardo della ossificazione alla nascita) ed aumento del numero degli aborti, anche se solo ai dosaggi di olanzapina pi� elevati (da 14 a 63 volte la massima dose giornaliera per l’uomo nel ratto e da 28 a 105 volte nel coniglio). Non � stato comunque osservato un aumento di malformazioni fetali. A tutti i dosaggi si � inoltre osservata una transitoria riduzione di attivit� dei nati, ma nessun effetto sul peso corporeo, sull’accrescimento, attivit� copulatoria, fertilit� o gravidanze a termine nella seconda generazione. L’olanzapina non ha avuto effetti sul parto ma, in femmine di ratto gravide, � stato rilevato attraversamento della barriera placentare da parte del farmaco.

Studi nell’uomo
In recente “case report” (83), si ipotizza che il passaggio da una farmacoterapia con antipsicotici tipici ad olanzapina possa migliorare la fertilit� delle pazienti, incrementando il rischio di gravidanze non pianificate, mediante una riduzione dei livelli plasmatici di prolattina (84), analogamente a quanto descritto per clozapina (85). Mancano, per�, studi prospettici o controllati sugli effetti della olanzapina sul prodotto del concepimento di madri esposte al farmaco durante il periodo di gestazione.

Sicurezza dell’olanzapina durante l’allattamento
Durante l’allattamento della prole da parte di ratti trattati con olanzapina, il farmaco � stato eliminato con il latte (82). Non � ancora noto, per�, se olanzapina venga eliminata anche nel latte materno umano.

Clozapina

Studi sull’animale
Studi di tossicologia (86) non hanno evidenziato effetti teratogeni su animali da esperimento.

Studi nell’uomo
Come gi� accennato, alcuni Autori ritengono che lo “shift” tra un antipsicotico tipico e la clozapina possa favorire indirettamente l’insorgenza di gravidanze non pianificate, mediante una riduzione dei livelli plasmatici di prolattina (85).

Waldman e Safferman (87) descrivono un caso clinico di una paziente esposta alla clozapina durante la gravidanza, senza evidenze di outcomes avversi per se stessa o per il feto.

T�nyi e Trixler (88) hanno valutato il decorso di sei gravidanze in quattro pazienti, affette da disturbo schizofrenico (una gravidanza a testa in tre pazienti e tre gravidanze nella quarta paziente) ed in trattamento con clozapina, anche in questo caso senza eventi indesiderati per le madri o per i neonati.

Sicurezza della clozapina durante l’allattamento
Barnas e Coll. (89) riportano il caso di una paziente che aveva assunto clozapina a dosi di 100 mg/die per gran parte della gravidanza, dose poi ridotta a 50 mg/die nelle 9 settimane precedenti il parto. La madre non allatt� il neonato, ma furono misurati i livelli del farmaco sia nel latte che nel plasma materno. Il giorno dopo il parto i livelli plasmatici materni di clozapina erano di 14,7 ng/mL, e la concentrazione nel “foremilk” di 63,5 ng/ml.

Tre giorni dopo il parto, il dosaggio della clozapina fu nuovamente riportato a 100 mg/die. A sette giorni dal parto, pertanto, si ottennero i seguenti valori:

– plasma materno: 41,4 ng/ml;

– latte materno: 115,6 ng/ml.

Gli Autori hanno attribuito questo alto rapporto della concentrazione Latte/Plasma alla liposolubilit� ed alle propriet� lipofiliche del farmaco, e richiamano l’attenzione sulla possibilit� che neonati allattati al seno di madri in terapia con clozapina possano presentare rischi di accumulo o di insorgenza di una “floppy infant syndrome”, anche se la dose relativa assunta dai lattanti � relativamente bassa (1,2% della dose materna).

Successivamente, sono stati pubblicati altri quattro casi di madri che, in terapia con clozapina, hanno allattato al seno i propri bambini (90): in due neonati non furono osservati eventi avversi; in uno si manifest� agranulocitosi, che si risolse spontaneamente con l’interruzione dell’allattamento al seno; un neonato, infine, present� segni di sedazione.

Risperidone

Studi nell’animale
Il risperidone � stato somministrato, durante il periodo dell’organogenesi, a ratti e conigli (91), senza mostrare effetti teratogeni. Eventi avversi sulla prole (basso peso dei cuccioli, e lieve ritardo della ossificazione), sono stati osservati solo per dosaggi materni di 10 mg/kg, e sono da collegarsi ad una interferenza tossico-mediata materna sul normale corso della gravidanza.

Per la valutazione della tossicit� peri- e post-natale il farmaco � stato somministrato a femmine gravide di ratto dal 16� giorno di gravidanza alla terza settimana di allattamento: effetti indesiderati materni (da rapportarsi all’azione farmacodinamica del risperidone) sono stati rappresentati da riduzione della capacit� di allattamento, riduzione del peso corporeo e sedazione. Di conseguenza, nei cuccioli, si � osservata una riduzione ponderale ed una ridotta sopravvivenza.

Studi sull’uomo
La sicurezza del farmaco durante la gravidanza non � stata stabilita. Non si possono escludere, per�, effetti SNC e prolattino- mediati. Il risperidone, pertanto, dovrebbe essere usato in gravidanza solo se i benefici sono considerati superiori ai possibili rischi.

Sicurezza del risperidone durante l’allattamento
Secondo la teoria della “Distribuzione pH-dipendente”, lo 0,25% della dose materna del risperidone dovrebbe essere escreta nel latte materno; sulla base del peso corporeo, infine, il lattante potrebbe ricevere il 5% della dose assunta dalla puerpera (92). Non sono disponibili, al riguardo, per�, dati clinici e non � ancora noto se il farmaco sia effettivamente escreto nel latte materno umano. In studi condotti sugli animali, il risperidone ed il suo metabolita 9-idrossi-risperidone sono escreti nel latte (93). Considerazioni di sicurezza, pertanto, suggeriscono che le pazienti in trattamento con risperidone dovrebbero astenersi dall’allattamento al seno.

Riepilogo antipsicotici atipici

Sia per olanzapina che per clozapina e risperidone i dati disponibili in letteratura non sono ancora sufficienti per stabilirne l’innocuit� se utilizzati in pazienti gravide. Alcune segnalazioni consigliano che le madri in trattamento con questo antipsicotici atipici (in particolare clozapina) si astengano dall’allattamento al seno.

Discussione

La FDA (94) ha stabilito cinque categorie per indicare il potenziale teratogeno di un farmaco (Tab. IX); un sistema simile, e in parte pi� esteso (95), � stato adottato dall’Australian Drug Evaluation Committee (ADEC, Tab. X). La Germania, invece, segue un sistema classificativo proprio (96).

Il trattamento di un disturbo affettivo durante la gravidanza dipende dalla severit� del disturbo.

a) Sintomi di media entit� potrebbero rispondere a trattamenti non farmacologici (97,98), utilizzabili come prima scelta per pazienti con episodi precedenti di gravit� media o moderata che iniziano una gravidanza o che desiderano interrompere il trattamento farmacologico in vista di una gravidanza programmata.

b) L’intervento farmacoterapeutico � chiaramente appropriato per pazienti gravide con depressione severa, accompagnata da rifiuto di alimentarsi, idee di suicidio, sintomi psicotici. In queste pazienti la scelta di utilizzare SSRIs potrebbe rappresentare una buona opzione (99). Per altri farmaci antidepressivi, invece, i dati disponibili in letteratura, bench� in qualche modo rassicuranti, al momento, non sono sufficienti per trarre conclusioni definitive.

c) Una valida alternativa alla terapia farmacologica, in caso di depressione maggiore con idee suicidarie o con manifestazioni psicotiche, pu� essere rappresentata dal trattamento in setting ospedaliero con terapia elettroconvulsivante, priva di potenziale teratogeno e di effetti sulle normali tappe di sviluppo dei neonati (100,101).

d) Altre alternative non farmacologiche potrebbero essere rappresentate dalla “light therapy” (102) o dalla deprivazione di sonno (103), indicate soprattutto per le forme lievi.

Anche per il trattamento con farmaci antipsicotici di pazienti gravide non sono disponibili chiare linee guida: se, in generale, si pu� affermare che � raccomandabile evitare l’esposizione nel primo trimestre, a volte questa opzione non � possibile, a causa delle condizioni cliniche della gestante. In tal caso, � consigliabile (104) utilizzare il dosaggio pi� basso possibile per il tempo pi� breve possibile, al fine di minimizzare l’esposizione neonatale in utero.

Queste raccomandazioni terapeutiche devono essere sempre confrontate con i rischi conseguenti ad un trattamento sub-ottimale del disturbo psicotico:

– la malattia mentale potrebbe impedire alla madre di fornire al neonato le cure necessarie (105);

–la disorganizzazione ideativa o il rifiuto psicotico della maternit� potrebbero comportare la possibilit� che si verifichino atti impulsivi o altri comportamenti inadeguati potenzialmente dannosi sia per la madre che per il feto (106).

In accordo con recenti opinioni in letteratura (107) si pu� affermare che, se una paziente con anamnesi negativa per pregressi episodi psichiatrici sviluppa, in gravidanza, sintomi psicotici di gravit� media, l’uso “as needed” di farmaci antipsicotici durante il primo trimestre pu� rappresentare una valida alternativa alla somministrazione quotidiana del farmaco. Al contrario, pazienti affette da psicosi cronica e con storia di ripetute riacutizzazioni � preferibile che siano trattate con continuit� per tutto il decorso della gravidanza.

La raccomandazione che, se un farmaco antipsicotico � necessario durante la gravidanza, deve essere interrotto dai 5 ai 10 giorni prima del parto, per ridurre le possibilit� che il neonato possa manifestare sintomi extrapiramidali, � stata rivista alla luce delle evidenze che indicano che il rischio di scompenso � alto sia alla sospensione del farmaco che, indipendentemente, anche nel postpartum (108) e della possibilit� di utilizzare antipsicotici con profilo di affinit� recettoriale meno rischioso da questo punto di vista.

La lamotrigina, in alcuni studi preliminari, � risultata utile nei pazienti affetti da disturbo bipolare “rapid cycling” (109); uno studio successivo (non controllato) ha evidenziato un miglioramento da moderato a marcato nel 69% dei pazienti esaminati (110). Per quanto riguarda, per�, il suo utilizzo in gravidanza, i dati disponibili sono ancora limitati per stabilirne la eventuale sicurezza.

I dati relativi all’impiego in gravidanza sono limitati anche per la gabapentina bench� il suo utilizzo, in alcuni “open case reports”, sembri promettente nel trattamento profilattico del disturbo bipolare (111).

Per gli ipnotici ed ipnoinducenti di seconda generazione la casistica � tuttora troppo limitata per poter trarre conclusioni definitive; non sono al momento disponibili chiare evidenze di effetti avversi sulla madre o sul neonato ma i risultati preliminari, in qualche modo, sono incoraggianti.

In Tabella XI sono riassunti i principali fattori da considerare nella valutazione del rapporto Rischi/Benefici della assunzione di farmaci psicotropi durante l’allattamento al seno.

La letteratura disponibile non offre dati sufficienti a favore o a sfavore dell’utilizzo di un farmaco durante l’allattamento: la complessa farmacocinetica della escrezione di una sostanza nel latte materno e la sensitivit� limitata delle tecniche di assay, al di fuori delle tecniche impiegate per la ricerca, riducono la possibilit� di formulare, al momento, conclusioni definitive. La necessit� e le modalit� del monitoraggio del lattante durante l’esposizione a farmaci psicotropi in corso di allattamento, infine, sono ancora da codificare con precisione.

Tab. I.
Principali modificazioni di variabili fisiologiche in donne gravide ed in neonati che possono alterare il profilo cinetico e dinamico di sostanze farmacologiche.
Main physiological variables that can affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of drugs in pregnancy and newborn.

Tab. II.
Alcuni studi prospettici su gravidanze esposte alla fluoxetina.
Prospectives studies on preganncy cases exposed to fluoxetine.

(1) 1 difetto del setto interatriale, 1 blocco intestinale, 1 mielomeningocele, 1 stenosi pilorica (insorta a distanza di tempo dal parto), 1 sindrome di Down (da madre 44enne);
(2) 1 difetto del setto interventricolare, un difetto del setto interventricolare associato a criptorchidismo bilaterale, 1 difetto del setto interatriale, 1 seno dermoide nasale ed 1 coccigeo, 1 ipospadia, 1 ernia inguinale bilaterale, 1 palatoschisi, 1 sinostosi sagittale, 2 displasia dell’anca bilaterale;
(3) statisticamente pi� frequenti nelle gestanti esposte alla fluoxetina nel III trimestre di gravidanza, rispetto al gruppo controllo ed al gruppo esposto alla fluoxetina limitatamente al I trimestre.

Tab. III.
Malformazioni maggiori e complicazioni neonatali (fluoxetina vs TCA vs agenti non teratogeni), (da Pastuszac 1993, modificata).
Major malformations and medical complications in newborns (fluoxetine vs TCA vs non teratogenic agents) (moodified from Pastuszac 1993).

 Il numero in apice indica il numero di neonati affetti dalla complicazione descritta.
Nessuna differenza statisticamente significativa � emersa dal confronto dei tre gruppi.

Tab. IV.
Decorso della gravidanza: Pazienti esposte a SSRIs (fluvoxamina, sertralina e paroxetina) in confronto al gruppo controllo.
Pregnancy outcome: patients exposed to SSRIs (fluvoxamine, sertraline and paroxetine) compared to controls.

Tab. V.
Numero e tipo di malformazioni maggiori nel gruppo SSRIs vs gruppo controllo, esposto ad agenti non teratogeni.
Frequency and kind of malformation in newborn exposed during pregnancy to SSRi composed to controls exposed to no teratogens agents.

Tab. VI.
Concentrazione di citalopram nel latte materno e nel siero della madre e del lattante.
Citalopram concentration in the milk during breast feeding and in serum of the mother and the newborn.

Tab. VII.
Caratteristiche degli eventi avversi verificatisi in 3 neonati di madri esposte alla venlafaxina durante la gravidanza (Wyeth-Ayers Laboratories, Adverse Experiences Reporting System), segnalati spontaneamente, in assenza di patterns ricorrenti di anomalie.
Characteristics of adverse experiences in 3 newborns whose mothers were administered venlafaxine (Wyeth Laboratories, Adverse Experiences Reporting System), reported spontaneously.

Tab. VIII.
Esito delle gravidanze esposte, nel I trimestre, alla assunzione di lamotrigina e segnalate nel “Lamotrigine Pregnancy Registry”, fino al 31 Marzo 1997.
Outcome in pregnancy exposed in the first three months to lamotrigine and reported by the “Lamotrigine Pregnancy Registry” until march 31 1997.

 Tab. IX.
U.S. FDA Pregnancy Category Definitions (da FDA Drug Bullettin, September 1979, modificata).
U.S. FDA pregnancy category definitions (from FDADrug Bullettin, September 1979, modified).

 Tab. X.
Australian Drug Evaluation Committee Pregnancy Category Definitions (da Batagol, 1993, modificata).

Tab. XI.
Fattori da considerare nella valutazione del rapporto Rischi/Benefici della assunzione di farmaci psicotropi durante l’allattamento al seno (da Llewellin e Stowe, 1998, modificata).
Factors to be considered in the assessment of the risk/ benefit ratio of psycotropic drugs administration during breast feeding (from Llewellin e Stowe, 1998, adapted).

 1 Bellantuono C, Tansella M.
Gli psicofarmaci nella pratica terapeutica.
III ed. Roma: Il Pensiero Scientifico 1994:533-545.

2 Farrar HC, Blumer JL.
Fetal effects of maternal drug exposure.
Annual Review of Pharmacoogy and Toxicology 1991;31:525-547.

3 Knott C, Reynolds F.
Therapeutic drug monitoring in pregnancy. Rationale and current status.
Clinical Pharmacokinetics 1990;19:425-433.

4 Robinson GE, Stewart DE, Flack E.
The rationale use of psychotropic drugs in pregnancy and postpartum.
Canadian Journal of Psychiatry 1986;31:183-190.

5 Mortola JF.
The use of psychotropic agents in pregnancy and lactation.
Psychatric Clinics of North America 1989;12:69-87.

6 Atkinson HC, Begg EJ.
Prediction of drug distribution into human milk from physicochemical characteristics.
Clinical Pharmacokinetics 1990;18:151-167.

7 American Academy of Pediatrics Committee on Drugs.
The transfer of drugs and other chemicals into human milk.
Pediatrics 1994;93:137-150.

8 Llewellin A, Stowe NZ.
Psychotropic medications in lactation.
Journal of Clinical Psychiatry 1998;59(suppl.2):41-52.

9 Pons G, Rey W, Matherson I.
Excretion of psychoactive drugs into breast milk.
Clinical PharmacoKinetics in Special Populations 1994;27:270-289.

10 Kacew S.
Adrerse effects of drugs and chemicals in brenst milk on the nursing infant.
Journal of Clinical Pharmacology 1993;33:213-220.

11 Mortola JF.
The use of psychotropic agents in pregnancy and lactation.
Women’s Disorders 1989;12:69-87.

12 Buist A, Norman TR, Dennerstein L.
Breastfaeding and the use of psychotropic medication. A review.
Journal of Affective Disorders 1990;19:197-206.

13 Stowe ZN, Owens MJ, Landry JC, e Coll.
Sertraline and desmethilsertraline in human breast milk and nursing infant.
American Journal of Psychiatry 1997;15:1255-1260.

14 Atkinson HG, Begg EJ, Darlow BA.
Drugs in human milk: clinical pharmacolinetic considerations.
Clinical Pharmacokinetics 1988;14:217-240.

15 Morselli PL, Franco-Morselli R, Bossi L.
Clinical pharmacolinetics in newborn and infants: age related differences and therapeutic implications.
Clinical Pharmacokinetics 1980;5:485-527.

16 O’Dea RF.
Medication use in fhe breastfaeding mother.
NAACOG Clinical Issue in Perinatal and Women’s Health Nursing 1992;3:598-604.

17 Cohen L, Rosembaum JF.
Psychotropic drugs use during pregnancy: Weighting the Risk.
Journal of Clinical Psychiatry 1998;59(suppl.2):18-28.

18 Doering JC, Stewart RB.
The extent and character of drug consumption during pregnancy.
JAMA 1978;239:843-846.

19 O’Hara MW.
Postpartum mental disorders.
In: Sciarra JJ, ed. Ginecology and Obstetrics. Philadelphia: Harper & Row 1991.

20 O’Hara MW, Schelechte JA, Lewis DA, e Coll.
Prospective study of postpartum blues. Biologic and psychosocial factors.
Archives of General Psychiatry 1991;48:801-806.

21 Kendall RE, Chalmes JC, Platz C.
Epidemiology of puerperal psychosis.
British Journal of Psychiatry 150: 662-673.

22 Davidson J, Robertson E.
A follow-up study of postpartum illness, 1946-1978.
Acta Psychiatrica Scandinavica 1985;71:451-457.

23 Platz A, Kendall RE.
A matched-control follow-up study and family study of “puerperal psychosis”.
British Journal of Psychiatry 1988;153:90-94.

24 Ruta N, Lee SC.
Postpartum mood disorders: Diagnosis and treatment guidelines.
Journal of Clinical Psychiatry 1998;59(suppl.2):30-40.

25 Kumar R, Robson KM.
A prospective study of emotional disorders in chilbearing women.
British Journal of Psychiatry 1984;144:35-47.

26 Cox JL, Connor Y, Kendall RE.
Prospective study of the psychiatric disorders in childbirth.
British Journal of Psychiatry 1982;140:111-117.

27 Keller MB, Lavori PW, Muller TI, e Coll.
Time to recovery, chronicity and levels of psychopathology in major depression: A five-years follow-up of 431 subjiects.
Archives of General Psychiatry 1992;49:809-816.

28 Weimberg MK, Tronick EL.
Maternal depression and infant maladjustment: A failure of mutual regulation.
In: Noshpitz JD, ed. Handbook of Child and Adolscent Psychiatry. New York, NY: John Wiley & Sons 1997.

29 Cummings EM, Davies PT.
Maternal depression and child development.
Journal of Child Psychology and Psychiatry and Allied Disciplines 1994;35:73-112.

30 Godman SH.
Understading the effects of depressed mothers on their children.
Prog Exp Personality Psychopathol Res 1992;15:47-104.

31 Pohland RC, Byzol TC, Hamilton M, e Coll.
Placental transfer and fetal distribution of fluoxetine in the rat.
Toxicology and Applied Pharmacology 1989;98:l,98205.

32 Shuey DL, Sadler TW, Lauder JM.
Serotonine as a regulator of craniofacial morphogenesis: Site-specific malformation following exposure to serotonine uptake inhibitors.
Teratology 1992;46:367-378.

33 Nulman I, Koren G.
The safety of Fluoxetine during pregnancy and laclation.
Teratology 1996;53:304-308.

34 Goldstein DJ.
Outcome of fluoxetine-exposed pregnancies.
American Journal of Human Genetics 1990;47:A136.

35 Goldstein DJ, Williams ML, Peason DK.
Fluoxetine-exposed pregnancies.
Clin Res 1991;39:76-80.

36 Chambers C, Johnson K, Jones K.
Pregnancy outcome in women exposed to fluoxetine.
Teratology 1993;47:386.

37 Pastuszac A, Boschetto BS, Zuber C, e Coll.
Pregnancy outcome following first-trimester exposure to Fluoxetine (Prozac).
JAMA 1993;17:2246-2248.

38 Nulman I, Rovet J, Stewart D, e Coll.
Neurodevelopment of children exposed in utero to antidepressant drugs.
New England Journal of Medicine 1997;336:258-262.

39 Goldstein D, Corbin L, Sundell K.
Effects of first-trimester fluoxetine exposure in the newborn.
10� European College Neuropsychopharmacology, Abstracts, Wien 1997.

40 Burch JJ, Wells BG.
Fluoxetine/Norfluoxetine concentrations in human milk.
Journal of Pedriatrics 1992;89:676-677.

41 Isemberg KE.
Excretion of fluoxetine in human breast milk.
Journal of Clinical Psychiatry 1990;51:169.

42 Lester BM, Cucca J, Andreozzi L, e Coll.
Possible association between fluoxetine hydrochloride and colic in an infant.
Am Acad Child Adoles Psychiatry 1993;32:1253-1255.

43 Taddio A, Ito S, Koren G.
Excretion of fluoxetine and its metabolite in human breast milk.
Pediatric Research 1994;35:1A-443A.

44 Luvox [package insert], Scarborongh, Ontario: Solvay Kingswood 1991.

45 Paxil [package insert], Mississauga, Ontario: SmithKline Beecham Pharmaceuticals 1995.

46 Zoloft [package insert], Kirkland, Quebec: Pzifer Pharmaceuticals 1994.

47 Kulin NA, Pastuszak A, Sage SR, e Coll.
Pregnancy outcome following maternal use of the new Selective Serotonin Reuptake Inhibitors.
JAMA 1998;.279:609-610.

48 Mammen OK, Perel JM, Rudolph G, e Coll.
Sertraline and norsertraline levels in three breastfed infants.
Journal of Clinical Psychiatry 1997;58:100-103.

49 Stowe ZN, Owens MI, Landry JC, e Coll.
Sertraline and desmethylsertraline in human breast milk and nursing infant.
American Journal of Psychiatry 1997;154:1255-1260.

50 Wright S, Dawling S, Ashford JJ.
Excretion of fluoxamine in breast milk (letter).
British Journal of Clinical Pharmacology 1991;31:209.

51 Spigset O, Carleborg L, Norstrom A, e Coll.
Paroxetine level in breast milk (letter).
Journal of Clinical Psychiatry 1996;57:n.39.

52 Lundbeck Italia SpA: Data on file. Investigator’s brochure.

53 Seifritz E, Trachsler EH, Haberthur F, Hemmeter U, Poldin ger W.
Unrecognized pregnancy during Citalopram treatment. (letter).
American Journal of Psychiatry 1993;9:150-?.

54 Spigset O, Carleborg L, Ohman R, Norstrom A.
Excretion of citalopram in breast milk.
British Journal of Pharmacology 1997;44:295-298.

55 Jensen NP, Olesen OV, Bartelsen A, Linnet K.
Citalopram and desmethilcitalopram concentrations in breast milk and in serum of mother and infant.
Therapeutic Drug Monitoring 1997;19:236-239.

56 Bauman P, Rochat B.
Comparative pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors: a look behind the mirror.
International Clinical Psychopharmacology 1995;10:15-21.

57 Bracco Spa: Data on file 1: Investgator’s brochure.

58 Fed Register June 26, 1979;44(124):37404.

59 Data on file, Wyeth-Ayerst Laboratories.

60 Data on file (spontaneous adverse experience reporting system), Wyeth-Ayerst Laboratories.

61 Product information, Remeron. Organon 1997.

62 Simhandl C, Zhoglami A, Pinder R.
Pregnancy during use of mirtazapine.
11th European Congress Psychoneuropharmacology, Paris, France: Abstract 1998;P.1.038.

63 Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ.
Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk. Fifth edition. Williams & Wilkins eds, Baltimore 1998;739/m.

64 Product information. Serzone. Bristol-Myers Squibb, 1996.

65 Miller AA, Sawyer DA, Roth B, e Coll.
Lamotrigine.
In: Meldrum BS, Porter RJ, eds. New anticonvulsivant drugs. London: John Libby 1986:165-177.

66 Miller AA, Wheatley PL, Sawyer DA, Baxter MG, Roth B.
Pharmacolocical studies on lamotrigine, a novel potential antiepileptic drug: I. Anticonvalsivant profile in mice and rats.
Epilepsy 1986;27:483-489.

67 Tennis P, Elridge RR.
Interim results of the lamotrigine pregnancy registry.
Glaxo Wellcome Co., RPT, NC, USA & the Lamotrigine Registry Advisory Commitee. Lamictal Poster presented at the 22nd International Epilepsy Congress: Dublin, Ireland: 29th June-4th July, 1997.

68 Rambeck B, Kurlemann G, Stodieck SRG, May TW, Jurgens U.
Concentrations of lamotrigine in a mother on lamotrigine treatment and her newborn child.
European Journal of Clinical Pharmacology 1997;51:481-484.

69 Nau H, Kuhnz W, Egger HJ, Rating D, Helge H.
Anticonvulsivants during pregnancy and lactation. Transplacental, maternal and neonatal pharmacolinetics.
Clinical Pharmacokinetics 1982;7:508-543.

70 Kaneko S, Sato F, Suzuki K.
The levels of anticonvulsivants in breast milk.
Bitishr Journal of Clinical Pharmacology 1979;7:624-627.

71 Dichter MA, Brodie MJ.
New antiepileptic drugs.
New England Journal of Medicine 1996;334:1583-1590.

72 Product information. Neurontin. Parke-Davis, 1997.

73 Rosa F.
Holoprosencephaly and antiepileptic exposures.
Teratology 1995;51:230.

74 Lamotrigine Pregnancy Registry. Interim Report. 1 September 1992 through 30 September 1996. Glaxo Wellcome Inc., 1997.

75 Kay S, Kohmura H, Ishikawa K, e Coll.
Reproductive and developmental toxicity studies of buspirone hydrocloryde (I- II): Oral administration to rats during the period of fetal organogenesis.
Journal of Toxicology Sciences 1990;15(suppl.l):31-84.

76 Kim JA, Gillespie RA, Druse MJ.
Effects of maternal ethanol consumption and buspirone treatment on 5-HT (IA) and 5-HT (2A) receptors in offspring.
Alcoholism, Clinical and Experimental Research MedA 1997;21:1169-1178.

77 Tajuddin NF, Druse MJ.
Treatment of pregnant alcohel-consuming rats with buspirone: Effeols on serotonin and 5-hydroxyindoleocetic acid content in offspring.
Alcoholism, Clinical and Experimental Research MedA 1993;17:110-114.

78 Eriksen JL, Gillespie RA, Simmons WH, Druse-Manteuffel MJ.
Effects of maternal ethanol consumption and buspirone treatment on dopamine and norepinephrine reuptake sites in offspring.
Abstr Soc Neurosci 1996:22(P3).

79 Fiedman CJ, Prenez A.
Safety evaluation of Zolpidem.
In: Sauvanet JP, Langer SZ, Morselli PL, eds. Imidazopyridines in Sleep Disorders. New York: Raven Press 1988.

80  Pons G, Francoual C, Guillet Ph, e Coll.
Zolpidem excretion in breast milk.
European Journal of Clinical Pharmacology 1989;37:245-248.

81 Spigset O, Hagg S.
Excretion of psychotropic drugs into breast milk. Pharmacolinetic overview and therapeutic implications.
CNS Drugs 1998;9(2):111-134.

83 Data on file, Lilly Research Laboratories, Ely Lilly and Company.

84 Dickson RA, Dawson DT.
Olanzapine and pregnancy.
Canadian Journal of Psichiatry 1998;43:196-197.

85 Tolis G, Friesen HG.
Prolactin and human reproduction.
Can Med Assoc J 1976;115:709-711.

86 Kaplan B, Modai I, Stoler M, Kitai E, Valevski A, Weizman A.
Clozapine treatment and risk of unplanned pregnancy.
J Am Board Fam Pract 1995;8:239-241.

87 Lieberman J, Safferman AZ.
Clinical profile of clozapine: adverse reoctions and agranulocytosis.
In: Jones LY, ed. Clozapine in treatment resistant schizophrenia: a scientific update. London: Royal Society of Medicine 1992.

88 Waldman MD, Safferman AZ.
Pregnancy and clozapine (letter).
American Journal of Psychiatry 1993;150:168-169.

89 Dev V, Krupp P.
The side-effects and safety of clozapine.
Rev Contemp Pharmacother 1995;6:197-208.

90 T�nyi T, Trixler M.
Clozapine in the treatment of pregnant schizophrenic women.
Psychiatria Danubina. In press.

91 Barnas C, Bergant A, Hummer M, e Coll.
Clozapine concentrations in maternal and fetal plasma, amniotic fluid, and breastmilk (letter; comment).
American Journal of Psychiatry 1994;151:945.

92 Van Cauteren H, Megens AAHP, Lampo A, Meuldermans W.
Risperidone: an overview of animal pharmacology, toxicology and pharmacolinetics.
In: Kane MJ, Moller HJ, Awouters F, eds. Serotonin in antipsychotic treatment. Mechanism and clinical practice. New York, Basel, Hong Kong: Marcel Dekker Inc. 1996:235-276.

93 Reyilly TM, Heylen SLE.
Guidelines for the practical use of risperidone.
I n: Kane MJ, Moller HJ, Awouters F, eds. Serotonin in anti psychotic treatment. Mechanism and clinical practice. New York, Basel, Hong Kong: Marcel Dekker Inc. 1996:357-368.

94 Woestenborghs R, Lorreyne W, Van Rompaey F, Heykants J.
Determination of risperidone and 9-hydroxy-risperidone in plasma, urine and animal tissues by high-performance liquid chromatography.
Journal of Chromatographic Science 1992;583:223-230.

94 Pregnancy categories for prescription drugs.
FDA Drug Bull 1982;12:2425.

95 Batagol R, ed.
Drugs in pregnancy.
The Royal Women’s Hospital, CSL Limited, Victoria, Australia 1993.

96 Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e. V. Arzneimittel in Schwangers und Stillzeit; ROTE LISTE� 1997;Seite313-315.

97 Beck AT, Rush AJ, Shaw BF.
Cognitive therapy of depression.
New York: Guilford 1979.

98 Klerman GL, Weissman MM, Rounsaville BJ, e Coll.
Interpersonal psychotherapy of depression.
Ed. New York City: Basic Books, Inc., Publishers 1984.

99 Cohen LS.
Pharmacologic treatment of depression in women: PMS, pregnancy, and the postpartum period.
Depression Anxiety 1988;8(suppl.1):18-26.

100 Repke JT, Berger NG.
Electrocnvulsive therapy in pregnancy.
Obstetrics and Gynecology 1984;63:392-412.

101 Sobel DE.
Fetal damage due to ECT, insulin coma, chlorpromazine or reserpine.
Archives of General Psychiatry 1960;2:606-611.

102 Lam RW, Kripke DF, Gillin JC.
Phototherapy for depressive disorders: a review.
Canadian Journal of Psychiatry 1989;34:140-147.

103 Wu JC, Bunney WE.
The biologic basis of antidepressant response to sleep deprivation and relapse.
Am J Psychiatry 1990;147:14-21.

104 Trixler M, Tenyi T.
Antipsychotic use in pregnancy. What are the best treatment options?
Drug Safety Concepts 1997;16:403-410.

105 Wrede G, Mednick SA, Hottunen MO, e Coll.
Pregnancy and delivery complications in the births of an unselected series of Finnish children with schizophrenic mothers.
Acta Psychiatrica Scandinavia 1980;62:369-381.

106 Mille IJ.
Psychotic denial of pregnancy: phenomenology and clinical management.
Hosp Community Psychiatry 1990;41:1233-1237.

107 Altshuler LL, Cohen L, Szuba MP, e Coll.
Pharmacologic management of psychiatric illness during pregnancy: dilemmas and guidelines.
American Journal of Psychiatry 1996;153:592-606.

108 Trixler M, G�ti A, T�nyi T.
Risis associated with childbearing in schizophrenia.
Acta Psychiatrica Belgica 1995;95:159-162.

109 Weisler RH, Risner ME, Ascher JA, Houser TL.
Use of lamotrigine in the treatment of bipolar disorder.
APA New Research Program and Abstracts, Abstract 1994:#NR611:206.

110 Calabrese JR, Bowden CL, Rhodes LJ, e Coll.
Lamotrigine in treatment-refractory bipolar disorder [Abstract].
Abstracts of the 149th Annual Meeting, American Psychiatric Association, Abstract 1996;36:15.

111 Post MR, Ketter TA, Denicoff K, e Coll.
The place of anticonvulsivant therapy in bipolar illness.
Psychopharmacology 1996;128:115-129.