Farmaci antipsicotici e rischio di diabete: un approccio evidence-based

C. BELLANTUONO, L. TENTONI

Unità di Psicofarmacologia Clinica, Sezione di Psichiatria, Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Università di Verona

Key words: Antipsychotic drug � Diabetes � Schizophrenia

Correspondence: Prof. Cesario Bellantuono – Tel. +39 45 8074692 – email: cesario.bellantuono@univr.it

Sebbene le alterazioni del metabolismo glucidico-insulinico nei pazienti schizofrenici siano un fenomeno descritto da più di 80 anni (1) (2),.solo nell�ultimo decennio, dopo l�introduzione dei nuovi antipsicotici (AP), il problema della comorbilità diabete-schizofrenia e del rischio diabetogeno di vecchi e nuovi AP è diventato d�attualità nelle ricerche e nei dibattiti della comunità scientifica internazionale.

In particolare, ci si chiede “se” e “quanto” il trattamento farmacologico con questa classe di farmaci intervenga nell�eziologia di questo disturbo e se esistano delle differenze significative, soprattutto dal punto di vista clinico, tra i vari composti presenti sul mercato. Scopo di questa rassegna è quello di effettuare un�analisi critica della letteratura disponibile per contribuire a focalizzare i termini del dibattito e per definire in termini epidemiologici e clinici la reale rilevanza del fenomeno.

Diagnosi ed epidemiologia del diabete

Si definisce “diabete mellito” un insieme di disordini metabolici caratterizzati da iperglicemia conseguente a difetti o nella secrezione dell�insulina o nella sua azione o in entrambe. L�iperglicemia cronica comporta danni a lungo termine a carico dei vari organi, in particolare modo occhi, reni, nervi periferici e sistema cardiovascolare. Il diabete mellito è storicamente classificato in due sottotipi principali (tipo 1, tipo 2). Il diabete tipo 1, precedentemente noto come “diabete giovanile” o “diabete insulino-dipendente”, esordisce comunemente nell�infanzia e nell�adolescenza in seguito alla perdita (immunomediata) delle cellule b pancreatiche, comportando insulino-dipendenza. Il diabete tipo 2 esordisce tipicamente tra i 30 ed i 45 anni, risulta spesso caratterizzato da insulino-resistenza ed è di solito associato ad un deficit relativo d�insulina. Quest�ultimo tipo è solitamente controllabile con provvedimenti dietetici o presidi farmacologici ipoglicemizzanti. Il diabete gestazionale è una forma patologica d�insulino-resistenza legato alla gravidanza. La forma di diabete mellito correlata alla schizofrenia è soprattutto data dal tipo 2. Prescindendo per necessità di sintesi da qualunque considerazione riguardo al diabete gestazionale, riteniamo interessante sottolineare la virtuale assenza di comorbilità tra diabete tipo 1 e schizofrenia, tanto che alcuni autori ipotizzano una correlazione negativa tra le due patologie (3).

I criteri diagnostici per il diabete mellito sono stati recentemente modificati (4) rispetto a quelli precedentemente raccomandati dal nddg (5) o dal�who (6). Attualmente è possibile effettuare la diagnosi in tre modi:

1. sintomi di diabete, con glicemia casuale > 200 mg/dl;

2. FPG > 126 mg/dl (FPG = glicemia plasmatica a digiuno);

3. OGGT, con glicemia post-carico dopo due ore > 200 mg. La diagnosi è valida se il dato è confermato in un tempo successivo attraverso uno qualsiasi dei suddetti dei tre metodi. Importante differenza rispetto ai precedenti criteri diagnostici è l�abbassamento della soglia della glicemia a digiuno da 140 a 126 mg/dl.

Se facciamo riferimento agli studi di popolazione, la prevalenza di diabete, secondo le più recenti stime (7) si assesta in Italia intorno al 6%, mentre negli USA sono stati riportati valori di prevalenza media del 7.8% (8) (Tab. I).

Diabete e schizofrenia

Nel 1879 Sir Henry Maudsley scriveva nel suo libro The Pathology of Mind che “Il diabete è una patologia spesso presente nelle famiglie in cui prevale la malattia mentale”. Poco più di 40 anni dopo, ma prima dell�avvento dei farmaci antipsicotici, numerosi studi hanno, di fatto, messo in evidenza, nei pazienti psicotici, alterazioni del metabolismo glucidico-insulinico (2) (9) (10). In particolare alcuni tra i lavori più datati lasciano ipotizzare che nei soggetti schizofrenici esista un�aumentata insulino-resistenza ed alcune anomalie nella risposta all�OGTT (11). Sempre in epoca pre-antipsicotica (cioè prima dell�introduzione della clorpromazina nel 1956) Thonnard-Neumann (12) riportava una prevalenza del 4,2% di diabete mellito in un campione di donne schizofreniche ospedalizzate.

È evidente che non è possibile ricavare stime corrette sulla prevalenza del diabete di tipo 2 dagli studi sopra menzionati, poiché essi risentono di numerosi limiti metodologici. In particolare tali ricerche furono condotte prima dell�introduzione di criteri diagnostici standardizzati (5) (6) e della distinzione tra Diabete tipo 1 e 2. Nell�attualità, d�altra parte, è estremamente difficile poter quantificare la comorbilità diabete-schizofrenia per l�evidente difficoltà di reperire pazienti schizofrenici “drug-free“.

Esistono, dunque, evidenze che fanno pensare ad un�alterazione del metabolismo glucidico nella popolazione schizofrenica già in epoca pre-antipsicotica. Risulta d�altra parte che già dopo l�introduzione dei primi AP un certo numero di pubblicazioni indicava un effetto diabetogeno di questi farmaci (13)-(15). L�antipsicotico tipico clorpromazina, fu introdotta nel 1950 e già nel 1955 fu riportata un�associazione tra Clorpromazina e iperglicemia (13). Thonnard-Neumann, che, come già detto, riportava nel 1956 una prevalenza di diabete nei soggetti schizofrenici pari a 4,2% (12), nel 1968 evidenziava una prevalenza del 17,2% (16), sebbene questo incremento non sia supportato da altri studi (17) (18).

Solo dopo il 1979, in seguito all�introduzione dei criteri diagnostici della WHO per la diagnosi di diabete(6), è stato possibile fornire stime più accurate ed attendibili sulla prevalenza di diabete nei soggetti schizofrenici trattati farmacologicamente. Tabata et al. (19) riferiscono una prevalenza di diabete tipo 2 pari a 8,8% in un campione d�estrazione nipponica (5% nel gruppo dei controlli sani). In un campione italiano di 95 pazienti, Mukherjee et al. (20) riportano un dato di prevalenza totale pari a 15,8%; stratificando i soggetti per età, gli autori ritrovano percentuali di 12,9% per i pazienti di età compresa tra 50-59 anni e del 18,9% nella fascia di età compresa tra 60-69 anni. Dati più robusti, in linea con i precedenti, vengono anche dallo studio di Dixon et al. (21) che, prendendo in considerazione un vasto campione di schizofrenici nordamericani, riferiscono una prevalenza life-time del 14,9%. Da quanto emerge dalla letteratura attualmente disponibile, appare verosimile supporre che i soggetti schizofrenici trattati con AP abbiano un rischio di sviluppare diabete di tipo 2 all�incirca doppio rispetto alla popolazione generale (Tab. I).

Un recente articolo (41) riporta che pazienti naïve (Fig. 1), al primo episodio schizofrenico, mostrano rispetto ai controlli sani, una ridotta tolleranza al glucosio e livelli più elevati di glucosio ed insulina nel sangue. Dall�insieme di questi studi, tuttavia, non è possibile stabilire se tale rischio sia significativamente influenzato dal trattamento farmacologico o se sia insito nella condizione patologica di schizofrenia.

Rischio di diabete e trattamento antipsicotico: analisi degli studi pubblicati

Dopo il 1994, in seguito all�introduzione dei nuovi AP, si assiste ad un crescente numero di case reports che segnalano l�insorgenza di condizioni d�iperglicemia-diabete tipo 2 associate al trattamento con tali farmaci; in particolare: 17 case reports per clozapina, 10 per olanzapina, 2 e 4 per risperidone e quetiapina fino al Dicembre 2000 (22). Tali segnalazioni, e più in generale un atteggiamento di maggior attenzione verso il monitoraggio degli effetti avversi del trattamento antipsicotico, hanno riacceso il dibattito sulla relazione tra diabete, schizofrenia e terapia con AP.

La maggior parte degli studi che hanno cercato di chiarire questo problema è basata su dati di prevalenza mentre sono piuttosto scarsi quelli di incidenza. Si ricorda, a questo proposito, che mentre gli studi di prevalenza sono particolarmente vulnerabili ai bias di selezione ed alle ambiguità temporali, quelli d�incidenza, in particolare quelli di tipo “longitudinale-prospettico, sono fondamentali per evidenziare reali nessi di causalità. Bisogna tuttavia tenere presente che suddetti studi richiedono lunghi periodi di follow-up, vasti campioni e notevoli risorse finanziarie, per evidenziare eventi avversi rari che, come nel caso del diabete indotto da AP, si manifestano generalmente dopo diversi mesi dall�inizio di un trattamento, con un range che può variare dai 10 giorni fino ai 18 mesi dall�assunzione (media di 3 mesi) (22). Per questa ragione è più frequente trovare in letteratura studi di incidenza di tipo “retrospettivo”, anche se quest�ultimo approccio, pur essendo meno dispendioso, risulta statisticamente molto meno affidabile. Una particolare tipologia di approccio retrospettivo, è quella degli studi “prescription claim based”, in cui i dati sono ricavati da enormi database contenenti le codifiche delle diagnosi e le prescrizioni farmacologiche. Questi studi sono, ovviamente, ancor meno dispendiosi dei precedenti ma, com�è facile immaginare, sono ancora più approssimativi e poco affidabili per quanto riguarda le conclusioni ricavabili.

Qui di seguito esamineremo i lavori fino ad oggi pubblicati che hanno cercato di valutare il rischio di diabete tipo 2 in pazienti trattati con le diverse classi di AP, raggruppando gli studi secondo il tipo del disegno sperimentale, prospettico o retrospettivo, utilizzato nella raccolta dati (Tab. II).

1. Studi di incidenza prospettici

È stato pubblicato un unico studio prospettico d�incidenza nel quale sono stati seguiti 82 pazienti ambulatoriali in terapia con clozapina, durante un periodo di follow-up di 5 anni (23). Questo studio ha evidenziato un�incidenza cumulativa di diabete tipo 2 del 36,6% nel periodo d�osservazione. Un�analisi approfondita del lavoro mette tuttavia in evidenza alcuni importanti bias di tipo metodologico: basti pensare che, dei 30 casi di diabete registrati, 25 sono stati diagnosticati e trattati dai medici di base (quindi fuori dal disegno dello studio) e che gli autori non sono certi che le glicemie siano state registrate a digiuno; per finire non esiste alcun gruppo di controllo interno allo studio.

Anche se non può essere considerato un vero studio d�incidenza, citiamo a questo proposito il lavoro di Lindenmayer et al. (24) che, eseguendo un follow-up di 5 mesi sulla glicemia a digiuno di 55 pazienti in trattamento con olanzapina, evidenziano un�incidenza cumulativa di diabete pari a 5,5. La robustezza del risultato ottenuto da questa osservazione potrebbe essere, tuttavia, inficiata dalla brevità del periodo d�osservazione, oltre che dalla bassa numerosità dei pazienti e dalla peculiarità del campione, rappresentato da schizofrenici “resistenti” alle terapie antipsicotiche precedenti e di conseguenza esposti a diversi trattamenti antipsicotici prima dell�insorgenza della malattia.

2. Studi d�incidenza retrospettivi

Nell�ambito degli studi d�incidenza di tipo retrospettivo basati su dati claim-based, Koro et al. (25) hanno pubblicato uno studio caso-controllo per valutare il rischio di sviluppare diabete associato al trattamento con AP convenzionali, olanzapina o risperidone. In questo studio sono stati reclutati 19637 pazienti con diagnosi di schizofrenia nell�ambito del General Practice Research Database (26) (GPRD) compilato dai medici di base inglesi e riferibile ad una popolazione di circa 3,5 milioni di pazienti. Nel periodo tra giugno 1987 e settembre 2000 sono stati registrati 451 nuovi casi di diabete tipo 2 che sono stati confrontati con 2.696 controlli rappresentati da soggetti schizofrenici che non avevano sviluppato diabete. In particolare sono stati identificati nell�arco dei 13 anni: 9 casi su 970 con olanzapina, 11 su 1.683 con risperidone e 268 su 18.443 con AP tradizionali. Tra i controlli sono stati considerati (per consentire un�analisi degli esposti vs i non esposti) anche soggetti schizofrenici che non avevano assunto AP negli ultimi 12 mesi.

Il tasso complessivo d�incidenza di diabete, riportato per i soggetti schizofrenici in trattamento per un periodo medio della durata di 5.2 anni, è stato di 4.4/1000 per anno, con un�incidenza molto maggiore nelle donne rispetto agli uomini (5.3 vs. 3.5/1000 per anno). Il tasso d�incidenza, entro i tre mesi dalla prescrizione, era per olanzapina 10/1000 [I.C.: 5.2-19.2]), per risperidone 5.4/1000 [I.C.: 3.0-9.8] e 5.1/1000 [I.C.: 4.5-5.8] per gli AP convenzionali. Dall�analisi caso-controllo emergerebbe che i pazienti in terapia con olanzapina avrebbero un rischio di sviluppare diabete � misurato come Odds Ratio (OR) � significativamente maggiore sia rispetto ai pazienti che non assumono antipsicotici (OR: 5.8; IC: 2.0-16.7), che rispetto a coloro che assumono AP convenzionali (OR: 4.2; IC: 1.5-12.2). I pazienti che assumono risperidone avrebbero un incremento di rischio modesto e statisticamente non significativo sia verso i non esposti (OR: 2.2; IC: 0.9-5.2) che verso i trattati con antipsicotici tradizionali (OR: 1.6; IC: 0.7-3.8). Tra gli studi retrospettivi del suo genere, il lavoro di Koro et al. è stato effettuato utilizzando solo pazienti schizofrenici provenienti da un database considerato rappresentativo della popolazione generale di riferimento (27) e prevedendo un lungo periodo di reclutamento. Lo studio di Koro et al., tuttavia, presenta una serie di limitazioni, come gli stessi autori sottolineano che riguardano la mancanza d�informazioni relative a:

a. BMI e peso corporeo dei pazienti osservati;

b. estrazione etnica dei casi e dei controlli (è noto infatti che il rischio di diabete è strettamente correlato con queste variabili);

c. l�esposizione ad altri AP nel periodo precedente l�impiego di olanzapina e risperidone;

d. la presenza nei gruppi considerati (casi e controlli) di terapie antipsicotiche associate al farmaco indice. Infine, la ricerca non consente di valutare né il rischio di diabete in pazienti trattati con clozapina e quetiapina, né eventuali differenze all�interno della classe degli gli AP tradizionali (es. AP a bassa potenza vs. alta potenza).

Le conclusioni riportate dagli autori sul maggiore rischio “diabetogeno” riportato con olanzapina rispetto ad altri AP devono essere pertanto interpretate con estrema cautela.

Anche lo studio caso-controllo pubblicato da Kornegay et al. (27) è stato effettuato analizzando un campione estratto dallo stesso database di Koro et al. Questo secondo studio ha preso in esame l�OR di diabete incidente, negli esposti ad AP, nel periodo tra gennaio 1994 e dicembre 1998. Più precisamente sono stati selezionati dal database 73.428 soggetti che hanno ricevuto la prescrizione di AP almeno una volta nel periodo di riferimento, a prescindere dalla diagnosi psichiatrica; in questo campione sono stati evidenziati 424 nuovi casi di diabete di cui solo 52 in pazienti schizofrenici. I casi incidenti sono stati confronti con controlli soppesando l�effetto delle principali variabili confondenti (inclusi BMI, diagnosi psichiatrica e contemporaneo utilizzo di steroidi, contraccettivi orali ed altri farmaci a rischio di indurre diabete).

Il rischio (OR) di sviluppare diabete nei soggetti esposti ad AP (considerati nel loro insieme) è risultato pari a 1.7 [I.C.: 1.3-2.3] per gli AP tradizionali ed a 4.7 [I.C.: 1.5-14.9]. per i nuovi AP (rappresentati solo da olanzapina e risperidone).

Va osservato tuttavia che, come sottolineano gli stessi autori, il maggiore rischio evidenziato per i nuovi AP potrebbe verosimilmente essere determinato dalla bassa numerosità di casi di diabete riportati con questi farmaci; la stima dell’OR riferito agli atipici è stata infatti ottenuta sulla base di 16 soli soggetti, così distribuiti: 5 casi e 5 controlli esposti a risperidone, 3 casi e 3 controlli esposti ad olanzapina. Anche in questo studio, pertanto, i risultati ottenuti devono essere interpretati con estrema cautela.

Confrontando i lavori di Koro et al. (25) e di Kornegay et al. (27), si ottiene un esempio lampante delle approssimazioni che possono derivare dalle analisi retrospettive, dal momento che studiando il medesimo database si evidenziano risultati alquanto differenti. Il primo lavoro evidenzia, infatti, un�incidenza nei soggetti schizofrenici di 451 nuovi casi di diabete in circa 13 anni, mentre il secondo registra solo 52 nuovi casi in 5 anni. La differenza nei due lavori si spiega, evidentemente, con il fatto che il campione nei suddetti studi è stato selezionato sulla base di criteri abbastanza diversi.

Gianfrancesco et al. (28) hanno analizzato i dati di pazienti psicotici appartenenti a due programmi sanitari-assistenziali, comprendenti circa 2.5 milioni di persone (4.308 pazienti trattati vs. 3.625 pazienti non trattati). In quest�analisi sono stati riportati per i pazienti esposti ad AP vs. i non esposti i seguenti valori di OR mensili: risperidone 0.989, [I.C.: 0.921-1.063]), AP convenzionali ad alta potenza 1.065, [I.C.: 1.008-1.126]), AP convenzionali a bassa potenza (1.109, [I.C.: 1.036-1.187]), clozapina (1.182, [I.C..: 1.040-1.344]), olanzapina (1.099, [1.041.1.160]). Per estrapolazione statistica dall�O.R. mensile, gli autori hanno successivamente ricavato OR annualizzati, evidenziando per i pazienti in risperidone un rischio di diabete non differente da quello dei controlli (O.R.: 0.88; 95% I.C.: 0.37-2.07). L�OR annualizzato per olanzapina, clozapina ed AP ad alta potenza è risultato invece statisticamente significativo rispetto a quello dei pazienti in risperidone (p < 0.05). Anche lo studio di Gianfrancesco presenta, tuttavia, una serie di limiti metodologici.

In termini di campionamento, non sono citate le fonti dei due databases, inoltre gli stessi si riferiscono l�uno al Nord Est e l�altro al Sud Est degli U.S.A. (con quel che ne consegue in termini di omogeneità nella stratificazione etnica del campione analizzato); si registrano diagnosi e prescrizioni farmacologiche erogate secondo due sistemi sanitari differenti; da ultimo, non risulta se ciascuno dei suddetti databases, sia stato validato da precedenti studi, come invece è per il GPRD inglese (27). Per quanto riguarda il periodo di reclutamento questo è stato limitato ad un solo anno, con un tempo mediano di follow-up per paziente di circa 5 mesi (periodi di tempo così brevi sono più adatti per stimare la prevalenza annuale piuttosto che l�incidenza della malattia). Per la medesima considerazione è senz�altro statisticamente ineccepibile, ma concettualmente rischiosa l�estrapolazione dell�O.R. annaulizzato a partire dall�O.R. mensile. La diagnosi di diabete, inotre, è stata effettuata spesso con il metodo prescription claim-based, approssimando cioè la diagnosi di patologia con quella della prescrizione di ipoglicemizzanti orali. Non sono stati infine esclusi dall�analisi i soggetti in politerapia antipsicotica.

Dall�analisi dei dati riportati da Gianfrancesco et al. (28) si può probabilmente evidenziare un altro esempio significativo della scarsa attendibilità dei dati clinici ottenuti con metodo claim-based. Si evincerebbe chiaramente, infatti, che 3.625 soggetti, su un totale di 7.933 pazienti psicotici inclusi nello studio, non risulterebbero trattati farmacologicamente: sembra poco verosimile che, in una popolazione di due milioni di persone residente negli USA, circa la metà degli schizofrenici non sia trattata farmacologicamente. Verosimilmente, gli autori avendo la necessità di identificare un gruppo di controllo non esposto ma disponendo soltanto di un database di prescrizioni farmacologiche, hanno classificato come “non trattati farmacologicamente” i soggetti che non avevano ricevuto prescrizioni di AP solo durante l�anno oggetto di studio.

Un altro studio abbastanza simile a quello di Gianfrancesco, è stato eseguito da Caro et al sul database Régie de l�Assurance Maladie du Quebec (RAMQ) (29). Gli autori hanno confrontato l�incidenza di diabete per risperidone ed olanzapina in campioni rispettivamente di 14792 e 19153, pazienti. Analizzando i dati gli autori rilevano un incremento del rischio relativo di 1.20 per i pazienti trattati con olanzapina, al limite esatto della significatività statistica, cioè con p = 0.05 ed un intervallo di confidenza che include lo 0 (I.C.: 0-1.43). La differenza risultava significativa soltanto nei primi tre mesi di esposizione ma non nei mesi successivi. Uno dei limiti evidenziati da questo studio è la grande quantità di pazienti in politerapia: circa un terzo dei pazienti assumevano contemporaneamente anche aloperidolo (con una preponderanza statisticamente significativa nel gruppo in olanzapina); tra l�altro l�aloperidolo, nello stesso studio, è risultato essere associato allo sviluppo di diabete.

Lund et al. (30) hanno confrontano retrospettivamente (periodo medio d�osservazione di circa 2 anni) l�incidenza cumulativa di diabete in 552 pazienti in clozapina vs. 2.451 trattati con AP convenzionali, non osservando differenze significative nell�incidenza totale di malattia (3.4% per trattamento convenzionale vs. 4.0% per clozapina). Gli autori mettono tuttavia in evidenza come il rischio relativo di sviluppare diabete sia significativamente maggiore per il sottogruppo di pazienti in clozapina appartenenti alla fascia di età compresa tra i 20 ed i 34 anni (R.R. = 2.5; C.I. = [1.2-5.4]).

Altro studio degno di menzione, in considerazione della vastità del campione e della diversità di risultati rispetto ad analoghi lavori è quello prescription claim-based di Cavazzoni et al. (31), nel quale, partendo da un database (Fig. 2) contenente le prescrizioni specialistiche riguardanti più di 50 milioni d�Americani, sono confrontati 19.782 pazienti in terapia antipsicotica convenzionale, 38.735 pazienti in terapia con nuovi e 5,8 milioni di pazienti rappresentativi della popolazione generale, osservati per un periodo di tre anni. Sono stati inclusi in questo studio solo i soggetti che non risultano aver assunto AP entro 6 mesi prima del periodo indice e quelli che non risultano aver assunto ipoglicemizzanti orali entro 12 mesi prima di suddetto periodo; inoltre sono stati esclusi i soggetti in politerapia. I risultati hanno documentato che l�incidenza percentuale di diabete nel gruppo che assume nuovi AP è identica (1.6%) a quella del gruppo che assume terapie convenzionali; tale dato è risultato, comunque, maggiore rispetto alla popolazione di controllo (0.8%). Nel suddetto lavoro sono state, inoltre, evidenziate alcune differenze tra i diversi farmaci che non raggiungono la significatività statistica: con clozapina, tioridazina e risperidone sono state di fatto evidenziate percentuali d�incidenza più alte (2.5%, 2.0%, 1.9%, rispettivamente), rispetto ad aloperidolo, olanzapina e quetiapina (1.6%, 1.4%, 1.0%, rispettivamente).

L�analisi del rischio indica che l�O.R. di sviluppare diabete per coloro che assumono nuovi AP in generale aumenta da 2.9 a 3.4 volte (p < 0.0001), rispetto a quello della popolazione non esposta. Il rischio per gli AP convenzionali risulterebbe statisticamente significativo (p < 0.0001) e simile a quello dei nuovi: tra 3.1 e 3.9. L�O.R. di sviluppare diabete analizzato per ciascun farmaco vs. popolazione generale è risultato di: 4.2 per tioridazina, 3.4 per risperidone, 3.3 per clozapina, 3.1 per aloperidolo, 3.0 per olanzapina, 1.7 per quetiapina; tutti valori statisticamente significativi rispetto ai soggetti non esposti.

Va tuttavia puntualizzato che lo studio di Cavazzoni non fornisce informazioni sulla diagnosi psichiatrica, inoltre il periodo di trattamento medio è estremamente ridotto (circa 3 mesi per ciascun farmaco) ed i dosaggi medi giornalieri dei trattamenti antipsicotici sono sensibilmente inferiori a quelli mediamente impiegati nella pratica di routine. I dati di questo studio sono stati recentemente ripresi e pubblicati da Buse et al. (44).

Nell�ambito degli studi “classici” pubblicati, riportiamo infine i risultati di Meyer (32) che ha confronto i principali parametri metabolici di 47 pazienti in trattamento con risperidone vs. 47 pazienti in trattamento con olanzapina. Dopo un anno di trattamento non è stato riportato nessun nuovo caso di diabete nella coorte del risperidone ed un solo caso in quella dell�olanzapina. Questo studio ha analizzato inoltre l�andamento delle glicemie nel tempo, non evidenziando anche in questo caso incrementi statisticamente significativi nella valori glicemici a digiuno nei due gruppi di pazienti anche dopo un anno di trattamento.

3. Studi di prevalenza

Dixon et al. (21), prendendo in considerazione un vasto campione (N: 20.967) di schizofrenici nordamericani, riferiscono una prevalenza life-time di diabete del 14.9%; in questa ricerca inoltre non sono state riscontrate differenze statisticamente significative rispetto alla prevalenza di diabete tra 112 pazienti in terapia con risperidone e 71 in terapia con clozapina. Contestualmente gli autori pongono l�accento su come il fenomeno della comorbilità diabete-schizofrenia fosse, secondo i loro dati, un problema rilevante ben prima del 1994, anno di commercializzazione su vasta scala dei nuovi AP in USA e UK.

Sernyak et al. (33) hanno recentemente pubblicato uno studio di prevalenza retrospettivo “claim based” effettuato su 38.632 pazienti schizofrenici, provenienti da un programma sanitario-assistenziale statunitense. In questo lavoro sono stati confrontati 15.984 pazienti in terapia con AP tradizionali, 1.207 in terapia con clozapina, 10.970 in olanzapina, 9.903 in risperidone e 955 in quetiapina. Gli autori hanno misurato sia il rischio (OR) tra gli AP tradizionali vs. i nuovi considerati come classe, sia il rischio per ciascun nuovo AP vs. gli AP tradizionali come classe, stratificando il campione in 5 fasce d�età. La prevalenza di diabete tra i pazienti in trattamento con AP tradizionali e nuovi è risultata quasi sovrapponibile: 18.64% vs. 18.84% rispettivamente. L�assunzione dei nuovi AP comporterebbe un OR per diabete pari a 1.09 [I.C..95%: 1.03-1.15], in altre parole un lieve incremento di rischio (circa 9%) rispetto al trattamento con AP tradizionali. Nel confronto con i tradizionali, risperidone presenterebbe un rischio statisticamente non significativo, mentre il rischio per clozapina, olanzapina e quetiapina risulterebbe leggermente superiore: OR rispettivamente di 1.25 (p < 0.005), 1.11 (p < 0.002), 1.31 (p < 0.002). Va inoltre osservato che in questo lavoro il rischio tra i nuovi AP sarebbe diverso a seconda delle fasce di età considerate nell�analisi. In particolare nei pazienti al di sotto dei 40 anni il rischio per i nuovi AP sarebbe complessivamente più elevato (rispetto ai tradizionali) mentre non risulterebbero differenze significative tra i diversi composti; nei soggetti al di sopra dei 65 anni il rischio di sviluppare diabete per tutti i nuovi AP sarebbe invece sovrapponibile a quello dei tradizionali.

Wirshing et al. (34) hanno analizzato i dati clinici di 215 pazienti in trattamento con clozapina, olanzapina, risperidone, quetiapina, aloperidolo e flufenazina. Dal registro delle prescrizioni farmacologiche vengono invece le informazioni sulla durata del trattamento antipsicotico e su eventuali concomitanti terapie farmacologiche a potenziale rischio diabetogeno. I risultati ottenuti in questo studio indicano come clozapina, olanzapina ed aloperidolo aumenterebbero significativamente il livello glicemico dei pazienti trattati rispetto ai valori registrati al baseline anche se le differenze tra i gruppi non sono tuttavia risultate statisticamente significative; allo stesso modo non sono state registrate differenze significative tra i diversi gruppi di pazienti trattati rispetto al rischio di sviluppare diabete, sia con un cut-off glicemico di 126 mg/dl che di 200 mg/dl.

Questo studio, pur avendo il pregio di prendere in considerazione i principali fattori di rischio per diabete conosciuti, eccezione fatta per la diagnosi psichiatrica ed il dosaggio del trattamento antipsicotico, presenta alcune importanti limitazioni metodologiche. I gruppi discostavano, infatti, tra loro per sesso, etnia, B.M.I., durata del trattamento; in particolare più del 90% dei 215 soggetti reclutati erano di sesso maschile e di questi circa il 50% era di etnia afro-americana.

Hagg et al. (35) hanno condotto uno studio di prevalenza su 63 pazienti schizofrenici in terapia con clozapina vs. 67 pazienti in terapia con AP depot non evidenziando una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi (7/60 vs 4/63; p = 0.06). Va tuttavia osservato che l�età media del campione in terapia con clozapina era significativamente inferiore (41 anni) a quella del gruppo di controllo (48 anni), quando è noto che il rischio di diabete cresce proporzionalmente all�età.

Per completezza, citiamo tra gli studi di prevalenza anche due piccoli lavori di Melkersonn et al. (36) (37). Il primo ha confrontato l�assetto glucidico-insulinico e lipidico di 13 pazienti in terapia con clozapina e di 28 in terapia con AP convenzionali senza evidenziare differenze significative tra i gruppi. Il secondo ha valutato l�assetto glucidico-insulinico e lipidico in 14 pazienti schizofrenici trattati con olanzapina. Da tale studio risulta che 3 pazienti sui 14 avevano un livello di glicemia superiore alla norma ed erano stati quindi considerati come diabetici. Va tuttavia rilevato che il cut-off utilizzato per fare diagnosi di “diabete” nel suddetto studio è stato arbitrariamente fissato a 108 mg/dl, mentre rispettando quello standard (126 mg/dl) si sarebbe riscontrato nei pazienti osservati un solo caso.

Studi post-marketing

Vale la pena di citare in questa revisione anche l�unico studio post-marketing di farmacovigilanza pubblicato da Biswas et al. (38), effettuato sulle prescrizioni di olanzapina, ottenute attraverso l�impiego di un questionario compilato dagli stessi medici prescrittori, in Inghilterra tra il 1996 ed il 1998. I dati relativi ai casi di diabete sono stati raccolti dopo 6 mesi dalla prima prescrizione farmacologica. Su 8.859 casi analizzati sono stati registrati 8 casi di diabete: il risultato 0.090% (8/8.859) evidenzia un dato che risulta inferiore all�incidenza di diabete nella popolazione generale; tale risultato è evidentemente inquadrabile alla luce della metodologia con cui sono stati raccolti i dati e dalla debolezza generale del disegno dello studio.

Problemi metodologici

Dopo avere esposto i dati più significativi che emergono della revisione della letteratura analizzata, ci sembra opportuno sottolineare alcuni importanti aspetti metodologici che possono essere utili per riflettere sui limiti che caratterizzano gli studi sulla relazione tra uso di AP e rischio di diabete. Tali limiti sono relativi sia alla difficoltà di studiare la patologia diabetica in quanto tale, sia ai problemi metodologici presenti negli studi che hanno cercato di valutare il rischio di diabete indotto dall�uso degli AP.

Limiti legati alla difficoltà di studiare il diabete nella schizofrenia

I dati epidemiologici relativi alla patologia diabetica devono tenere conto di talune approssimazioni dovute a problemi di tipo diagnostico. Prima del 1997 infatti (data in cui sono stati definitivamente sanciti criteri standardizzati per la diagnosi di diabete) non esistevano di fatto indicazioni diagnostiche univoche, con la conseguente impossibilità di confrontare gli studi di incidenza/prevalenza di diabete pubblicati prima di tale data con quelli effettuati successivamente.

Un altro problema legato allo studio del diabete in generale è quello che la sua reale prevalenza sia “sottostimata”. È stato, infatti, ipotizzato che il diabete “noto” rappresenti circa i due terzi della prevalenza reale di questa patologia nella popolazione generale, rimanendo il restante terzo non diagnosticato, in quanto inizialmente asintomatico (39). Un�ulteriore variabile che complica lo studio del diabete è la sua eziologia poligenica e mutifattoriale, che proprio per i numerosi fattori di rischio ad essa correlati (es. familiarità, etnia, abitudini alimentari, sedentarietà, età, elevato B.M.I., farmaci) rende i dati epidemiologici difficilmente generalizzabili a popolazioni differenti per distribuzione geografica e condizioni socio-economiche (Tab. III).

La presenza della comorbilità schizofrenica rende gli studi epidemiologici sul diabete ancor più complessi per il fatto che il soggetto schizofrenico spesso non garantisce alcune caratteristiche importanti, quali:

a. la certezza del prelievo glicemico a digiuno;

b. l�assunzione dei farmaci secondo prescrizione medica;

c. una sufficiente compliance rispetto alle procedure diagnostiche previste per i soggetti diabetici (quali il semplice prelievo ematico o la curva da carico orale di glucosio);

d. la raccolta puntuale delle svariate e necessarie informazioni anamnestiche riguardo ai fattori di rischio personali e familiari;

e. il contatto regolare e continuo con il servizio psichiatrico, come richiederebbero invece protocolli adeguati allo studio epidemiologico del diabete.

Limitati legati al disegno sperimentale degli studi ed all�analisi dei dati

La revisione degli studi effettuati per valutare il rischio di diabete da AP, fa emergere quanto sia problematico definire, con evidenze forti, l�esistenza di differenze nel rischio “diabetogeno” tra i diversi AP.

Da questo punto di vista, gli studi d�incidenza di tipo longitudinale-prospettico rappresentano la migliore strategia di ricerca, anche se tali studi richiederebbero (per ottenere una potenza statistica adeguata) un�elevata numerosità del campione e periodi di follow-up dell�ordine di molti anni, con la necessità di risorse economiche ed umane difficili da reperire, e comunque sproporzionate rispetto alla rilevanza clinica ed epidemiologica del problema in questione.

Basti pensare che, dando per buone le indicazioni provenienti dallo studio retrospettivo di Koro et al. (25), l�incidenza di diabete nei soggetti schizofrenici trattati con AP sarebbe di 4.4/1000 casi per anno. In altre parole, per evidenziare 451 nuovi casi di diabete, Koro et al. hanno dovuto studiare un campione di 19.637 pazienti schizofrenici per un periodo di circa 13 anni. A detta degli autori stessi, tra l�altro, un campione così vasto non sarebbe ancora sufficientemente potente per confrontare direttamente il rischio di diabete tra AP appartenenti a classi diverse.

Non meno arduo e dispendioso sarebbe, d�altra parte, impostare studi di prevalenza adeguati. Se si pensa, infatti, che la prevalenza life-time di diabete nei soggetti schizofrenici trattati è approssimabile a circa 15%, occorrerebbe studiare circa 1000 pazienti per estrapolare 150 casi; e se 1000 schizofrenici sono di per sé un campione che richiederebbe un vasto studio multicentrico, 150 casi sarebbero appena sufficienti ad evidenziare differenze significative tra AP appartenenti a classi diverse. Di fatto, nella nostra revisione abbiamo ritrovato un solo studio longitudinale prospettico, della durata di 5 anni, effettuato solo su pazienti trattati con clozapina (23).

Più pratici ed economici risultano invece gli approcci di tipo retrospettivo basati sull�analisi di vasti database, che raccolgono i dati clinici della popolazione residente in un determinato territorio, permettendo di analizzare le prescrizioni di campioni molto vasti di pazienti (dati prescription claim-based).

Studiare retrospettivamente il rapporto tra uso di AP e diabete implica, tuttavia, approssimazioni piuttosto grossolane. Ad esempio, non è quasi mai possibile tenere conto di fattori di rischio importanti quali la familiarità per diabete (fattore sistematicamente trascurato negli studi pubblicati), il B.M.I., il dosaggio e la durata dell�esposizione al farmaco. Quest�ultimo aspetto è particolarmente importante poiché ad esempio il diabete potrebbe erroneamente essere attribuito al farmaco prescritto negli ultimi 3 mesi (come nello studio di Koro et al.), ma il processo “diabetogeno” potrebbe essere stato innescato dall�esposizione ad uno o più AP, utilizzati nei mesi o anni precedenti. Altri fattori limitanti negli studi retrospettivi sono riferibili al fatto che quasi mai è considerato nelle analisi statistiche, come ulteriore elemento confondente, l�associazione tra l�AP di cui si vuole conoscere il rischio diabetogeno ed altri AP (es. AP depot). L�associazione tra AP appartenenti a classi chimiche diverse è di fatto ancora oggi una pratica frequente (anche se discutibile) nella farmacoterapia della schizofrenia.

In questo tipo di studi la stratificazione del campione rispetto alla diagnosi psichiatrica è, inoltre, un altro fattore confondente.

Nella maggior parte degli studi analizzati, infatti, il campione è costituito da pazienti “psicotici” o da pazienti psichiatrici di cui non è conosciuta la diagnosi, quando è ben noto che la schizofrenia, possa essere di per sé considerata un fattore di rischio per l�insorgenza di diabete tipo 2.

Infine, un�ultima considerazione merita la rilevanza da attribuire ai risultati espressi in termini di odds-ratio e relativo intervallo di confidenza. Le suddette stime di rischio sono attualmente considerate il miglior modo per rendere facilmente comprensibili i risultati di uno studio e per rendere confrontabili i dati provenienti da ricerche differenti; ciò a patto che non si perdano mai di vista nemmeno i risultati “grezzi”, soprattutto quando si ha a che fare con enormi campioni ed eventi rari.

Ad esempio analizzando i dati di Koro et al., esclusivamente dal punto di vista degli OR (5.8 per olanzapina vs. 2.2 per risperidone) si potrebbe pensare ad una differenza sostanziale tra i due farmaci, poiché “statisticamente significativa”; in realtà considerando i dati numerici (9 casi vs. 11 per olanzapina e risperidone, rispettivamente, in 13 anni di osservazione su un campione di 19.637 pazienti schizofrenici) risulta evidente che si tratta di una differenza che, almeno dal punto di vista epidemiologico e clinico, è del tutto trascurabile. Sarebbe, pertanto un errore sottovalutare il peso delle numerose e importanti limitazioni presenti negli studi fino ad oggi effettuati, in particolare in quelli che hanno utilizzato un approccio retrospettivo basato su dati prescription-claim based.

Per le stesse ragioni sarebbe riduttivo e semplicistico trarre, dai risultati ottenuti nei suddetti studi, conclusioni definitive sul potenziale rischio di diabete di ciascun farmaco antipsicotico.

Conclusioni

La nostra rassegna della letteratura consente di stabilire con evidenze forti che i pazienti schizofrenici trattati con farmaci AP (di prima e seconda generazione) presentano un rischio di sviluppare diabete di tipo 2 maggiore e statisticamente significativo rispetto alla popolazione generale. Resta, tuttavia, da chiarire se e quanto di questo rischio sia da attribuire ai farmaci AP o alla schizofrenia in quanto tale, visto che anche in era pre-antipsicotica l�incidenza di diabete era risultata superiore nei pazienti schizofrenici rispetto alla popolazione generale.

Un altro elemento emerso in quest�analisi è rappresentato dal fatto che una maggiore incidenza di diabete era stata osservata, nei pazienti esposti agli AP tradizionali rispetto alla popolazione generale, già prima dell�introduzione dei nuovi composti, avvenuta con l�introduzione della clozapina verso la metà degli anni �90.

Non emergono invece evidenze chiare, cioè ricavate da adeguati studi epidemiologici di tipo prospettico, a sostegno di un maggiore rischio “diabetogeno” dei nuovi AP (considerati come classe) rispetto a quelli tradizionali, sebbene questo rischio sia stato evidenziato in alcuni studi retrospettivi. A questo proposito si deve osservare che la quasi totalità dei lavori pubblicati non ha analizzato le eventuali differenze tra i diversi farmaci all�interno della classe degli AP tradizionali. Un rischio maggiore è stato, di fatto, segnalato in alcuni studi per quelli a bassa potenza (clorpromazina e tioridazina) rispetto a quelli ad alta potenza (aloperidolo). Questa carenza di informazioni non permette, quindi, di stabilire attraverso un�analisi comparativa quale sia il rischio dei composti tradizionali (almeno di quelli più utilizzati) rispetto ai nuovi.

Per quanto riguarda, infine, la definizione del rischio tra i nuovi AP, si può concludere che non esistono dati consistenti per sostenere un effetto “diabetogeno” maggiore di un farmaco rispetto ad un altro. I risultati contrastanti provenienti dai diversi studi pubblicati, così come i numerosi bias metodologici che li caratterizzano, ed il piccolo numero di casi di diabete riportati con questi nuovi farmaci anche dopo molti anni di esposizione, rendono decisamente problematica e prematura un�analisi comparativa tra i diversi composti appartenenti alla classe dei nuovi AP. È interessante riportare a questo proposito due studi sui livelli glicemici di soggetti trattati con differenti antipsicotici: la variazione media di tali livelli è infatti sostanzialmente sovrapponibile tra i diversi gruppi di trattamento (Fig. 3).

Suggerimenti per la pratica clinica

Nonostante il rischio di diabete da AP sia da considerare un evento decisamente raro tra le reazioni avverse da farmaci, nella pratica clinica è sempre opportuno considerare all�inizio di un trattamento con questi farmaci i possibili fattori di rischio nel singolo paziente ed un controllo di routine della glicemia basale a digiuno. Soltanto nei casi considerati a rischio (obesità, ipertensione, età avanzata, familiarità, ecc.) il controllo glicemico dovrà essere effettuato con maggiore regolarità (es. 2 volte l�anno). Nei casi di una condizione prediabetica insorta durante un trattamento con AP (livelli di glicemia compresi tra 115 e 125 mg/dl) è sempre opportuno richiedere una consulenza diabetologica.

La scelta di sospendere o proseguire un trattamento antipsicotico in un paziente ben compensato dal punto di vista psicopatologico, a causa dell�insorgenza di un iperglicemia o di diabete tipo 2, deve tuttavia sempre essere effettuata valutando attentamente i rischi/benefici del trattamento in atto e le possibili strategie terapeutiche per controllare l�alterazione glicemica (regime dietetico, ipoglicemizzanti orali, ecc.).

È chiaro, pertanto, che alla luce dei dati disponibili e dei quesiti che restano da chiarire in questo settore della farmacovigilanza, la scelta dell�AP deve prescindere dal potenziale diabetogeno di ciascun farmaco, ma deve essere fondata esclusivamente sulle evidenze di efficacia e di tollerabilità nel singolo paziente. Da questo punto di vista i nuovi AP presentano rispetto ai tradizionali una serie di vantaggi non solo sul piano della remissione sintomatologica e della tollerabilità, ma anche per la maggiore potenzialità di favorire nei pazienti schizofrenici le strategie di tipo riabilitativo e psicoeducazionale (40).

Tab. I. Prevalenza del diabete tipo 2.
Prevalence of type 2 diabetes.

Fig. 1. Schizofrenia e diabete: pazienti drug-naive (1 episodio) vs. controlli.
Schizophrenia and diabetes: drug-naive patients vs. controls.

Tab. II. Studi sul rischio di diabete AP. Studies on the risk of diabetes in patients on AP.

Fig. 2. Prescrizioni di antidiabetici in pazienti trattati con AP.
Antidiabetic drug prescriptions in patients receiving different AP.

Fig. 3. Variazione media dei livelli di glicemia all�endopoint in studi comparativi tra antispicotici.
Mean glucose levels in patients treated with AP.

Tab. III. Principali fattori di rischio per lo sviluppo di diabete tipo 2. Risk factors for type 2 diabetes.

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