Esperienze stressanti infantili in pazienti con schizofrenia familiare e sporadica

G. DELL'ERBA, P. VENTURI*, V. TALLARICO**

Dipartimento di Salute Mentale, ASL Roma H: Centro di Salute Mentale Genzano di Roma; * III Clinica Psichiatrica, Università di Roma "La Sapienza"; ** Dipartimento di Salute Mentale, ASL Roma B: Centro di Salute Mentale X Circoscrizione, Roma

Key words: Childhood Stressful Experiences � Psychosocial stress � Family Study

Correspondence: Dr. Gaetano Dell�Erba, piazza Cinecittà 11, 00174 Roma, Italy – Tel. +39 6 7477441, E-mail: ga.dell@tin.it

Introduzione

Gli studi di epidemiologia genetica condotti sulle famiglie, sui gemelli e sugli individui adottati (1)-(3), hanno evidenziato il ruolo dei determinanti genetici ed ambientali nell�epigenesi della schizofrenia: tanto i primi quanto i secondi sembrano coinvolti nel determinare possibili errori nello sviluppo cerebrale e nelle connessioni sinaptiche di specifiche aree cerebrali. Tra i fattori ambientali in grado di danneggiare il cervello sono compresi fattori biologici come le complicanze della gravidanza e del parto (ipossia fetale intrauterina, infezioni, malnutrizione, ecc.) e fattori non biologici come gli stress psicosociali (4). Riguardo a questi ultimi, i risultati di diversi studi sui fattori di rischio suggeriscono un possibile ruolo svolto dagli stress psicosociali precoci in associazione con una vulnerabilità geneticamente determinata, nello sviluppo della schizofrenia (5)-(8).

Vari fattori di rischio psicosociale sono stati di volta in volta indicati come possibili antecedenti della schizofrenia, sebbene il loro ruolo non sia ancora completamente chiaro (9) (10). Tra questi la perdita precoce di un genitore, la separazione o un “attaccamento” patologico. In un campione di 259 schizofrenici Gmur e Tschopp (11) hanno rilevato che il 20% dei pazienti aveva perso un genitore prima dei 18 anni, il 20% era stato esposto ad una separazione traumatica ed il 58% aveva perso un parente stretto o aveva vissuto con un parente molto disturbato. Uno studio caso-controllo di Agid et al. (12) ha valutato la frequenza della perdita precoce di un genitore (per morte o separazione) in pazienti con depressione maggiore, disturbo bipolare e schizofrenia, rispetto ad un campione di controllo costituito da individui sani. Questa risultava significativamente aumentata nei soggetti schizofrenici ed in quelli depressi.

Tali dati fanno ritenere ragionevole pensare che, esperienze stressanti precoci di natura psicosociale siano essenziali nel contribuire al determinismo della malattia, almeno in un sottogruppo di probandi schizofrenici.

Scopo

In relazione alle numerose evidenze sperimentali che indicano l�infanzia come un periodo particolarmente critico per il possibile futuro determinarsi della schizofrenia, lo scopo del presente lavoro è stato quello di indagare su:

1) il tipo e la frequenza di esperienze stressanti infantili in una popolazione non selezionata di soggetti schizofrenici, confrontandoli con un campione di controllo rappresentato da individui sani;

2) la frequenza di esperienze stressanti precoci in pazienti con una storia familiare positiva per psicosi, rispetto a pazienti con storia familiare negativa;

3) le caratteristiche epidemiologiche e cliniche che possono aiutare a distinguere il sottotipo di schizofrenia familiare da quello sporadico.

Poiché eventi avversi precoci possono essere rilevanti nella storia di molti pazienti schizofrenici, abbiamo pensato che la strategia di distinguere i casi familiari da quelli sporadici (13), ci avrebbe consentito un approccio migliore alla comprensione di questo aspetto. Questo modello prevede che i pazienti schizofrenici possano essere suddivisi in casi familiari (con uno o più parenti malati) e casi sporadici (senza parenti malati); questi sottogruppi possono inoltre differenziarsi tanto per le caratteristiche cliniche quanto per i potenziali fattori di rischio, fornendo così importanti indizi sull�eterogeneità eziologica. Sebbene diversi autori siano critici (14), il vantaggio di usare questa metodologia nella raccolta dei dati epidemiologici è sottolineata dal fatto che le popolazioni non selezionate possono essere valutate retrospettivamente rispetto alle possibili cause eziopatogenetiche della schizofrenia.

Materiali e metodi

Soggetti

I soggetti presi in esame erano pazienti ricoverati presso il Servizio di Diagnosi e Cura dell�Ospedale di Albano Laziale.

Dei 105 pazienti ammessi con diagnosi di schizofrenia cronica secondo i criteri del DSM-IV (15) e ricoverati per una riacutizzazione della malattia, ne sono stati arruolati 54, di cui 35 maschi e 19 donne (età media 32,7 anni, DS = 8,2) dei quali è stato possibile ricavare notizie anamnestiche attendibili attraverso interviste ai genitori e ad altri parenti, rivisitazioni dei casi già noti ed interviste cliniche.

Campione di Controllo

Per questo studio è stato arruolato un campione di 60 soggetti preso tra il personale dell�Ospedale, senza una storia personale o familiare di disturbi psicotici. I soggetti sono stati intervistati su eventuali esperienze stressanti precoci sperimentate entro i primi 10 anni di vita da un medico addestrato all�uopo, ma che era completamente all�oscuro dei risultati relativi al campione dei probandi schizofrenici. Il campione di controllo comprendeva 28 uomini e 32 donne con età media di 33,37 anni (DS = 8,71). I pazienti ed i controlli sono stati posti a confronto per età e livello scolastico. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata evidenziata fra i due gruppi di soggetti.

Valutazione della familiarità e sporadicità

Tutte le madri biologiche viventi ed in più i padri ed i fratelli dei probandi schizofrenici, quando possibile, sono stati intervistati personalmente. Una storia familiare positiva è stata definita come la presenza di schizofrenia, disturbo schizoaffettivo o psicosi non specificata nei parenti di primo grado, usando il metodo della storia familiare secondo Andreasen (16) (17). Il disturbo schizotipico di personalità è stato incluso nello spettro dei disturbi correlati alla schizofrenia perché spesso presente nelle famiglie dei pazienti schizofrenici (18) (19). La sporadicità è stata definita come l�assenza di qualsiasi tipo di psicosi tra i parenti di primo grado. Il gruppo con familiarità schizofrenica era composto da 25 soggetti (16 uomini e 9 donne); i restanti (19 uomini e 10 donne) sono stati inclusi nel gruppo degli schizofrenici sporadici.

Esperienze stressanti infantili

Le informazioni retrospettive sulle esperienze stressanti infantili sono state ottenute sulla base delle cartelle cliniche e delle interviste ai pazienti ed ai parenti disponibili. I conflitti familiari, i disagi ambientali ed eventuali maltrattamenti non verificabili da altre fonti, quando riferiti, sono stati esclusi in quanto su tali questioni non è stato possibile ottenere delle informazioni attendibili.

Poiché i fattori di rischio psicosociale, di per sé, possono non avere un effetto diretto, ma possono giocare un ruolo importante se associati ad altre variabili di rischio o se potenziati da uno stress cronico successivo (20) (21), si è optato per una definizione restrittiva delle esperienze stressanti infantili, allo scopo di includere soltanto quegli eventi che probabilmente sono in grado di alterare marcatamente lo stile di vita e le relazioni interpersonali.

Pertanto sono state definite come esperienze stressanti infantili:

� la perdita di un genitore per morte o separazione definitiva;

� l�istituzionalizzazione;

� l�abuso fisico.

Traumi o eventi avversi gravi avvenuti nella media infanzia possono portare a disturbi d�interesse psichiatrico, nonostante un�apparente normalità durante l�epoca neonatale e la prima infanzia (22), perciò sono stati presi in considerazione gli eventi accaduti entro i primi 10 anni di vita del soggetto.

Le scale o questionari di valutazione disponibili in italiano per la rilevazione degli eventi stressanti infantili, utili per campioni di soggetti sani o per pazienti con disturbi di personalità o patologia psichiatrica minore, non ci sono sembrate adeguate al nostro scopo. Essendo tutti i pazienti afferenti al nostro DSM ed in carico ai Servizi territoriali, il livello di accuratezza delle informazioni è stato controllato interrogando tutti gli operatori significativi (almeno uno per ogni soggetto) che avevano in carico il paziente presso i Centri di Salute Mentale.

Fratelli

Tutti i fratelli dei pazienti che avevano sperimentato esperienze stressanti infantili sono stati accuratamente controllati rispetto a tali eventi. Le informazioni sulla storia psichiatrica personale sono state raccolte attraverso un�intervista personale. Tuttavia, poiché il numero di questi soggetti era troppo piccolo per giungere ad una qualche conclusione, si è deciso di non includere questo campione nell�analisi. Il loro contributo deve essere considerato come strettamente preliminare.

Stagionalità invernale della nascita

Sono stati fissati due criteri per definire la nascita nel periodo invernale: uno più restrittivo, che comprendeva le nascite tra il 21 dicembre, ed il 21 marzo ed uno più ampio che includeva i nati tra il 15 novembre ed il 15 aprile.

Complicanze ostetriche

Diversi studi evidenziano l�esistenza di una stretta relazione tra una storia di complicanze ostetriche e lo sviluppo successivo di un disturbo schizofrenico (23)-(26), anche se il significato eziologico di tali complicanze può non essere specifico (27).

I particolari sulla storia ostetrica e la nascita di tutti i pazienti arruolati sono stati ricavati dalle madri biologiche, tranne che per tre pazienti le cui madri erano morte. In uno di questi casi le informazioni sono state fornite dalla sorella maggiore del paziente, in un altro caso dalle cartelle cliniche in possesso della famiglia, per il terzo caso le informazioni avevano un�attendibilità dubbia. Tutte le madri sono state intervistate personalmente. Le complicanze ostetriche sono state definite come deviazioni rispetto alla norma durante la gravidanza, il travaglio, il secondamento e il periodo neonatale precoce, prima della dimissione dal reparto di ostetricia. I dati sono stati raccolti usando la scala delle complicanze ostetriche di Mc Creadie et al. (28).

Valutazione clinica

Per ogni paziente i dati demografici e la storia clinica sono stati desunti dalle cartelle cliniche e da interviste con i pazienti ed i loro parenti. L�età d�insorgenza del disturbo è stata definita rispetto al primo contatto con i Servizi Psichiatrici.

Il subtest del vocabolario della Wechsler Adult Intelligence Scale (29) è stato scelto come indice del funzionamento intellettivo verbale premorboso.

Analisi statistica

Si è proceduto all�analisi del c(2) per le variabili non continue.

La comparazione tra i casi familiari e quelli sporadici è stata fatta per le variabili continue con il T di Student per campioni indipendenti.

I gradi di significatività statistica sono stati considerati p < 0,05 in ipotesi bidirezionale.

Risultati

I pazienti ed i controlli sono stati posti a confronto per età e livello scolastico.

La Tabella I indica la frequenza di esperienze stressanti infantili trovata nei diversi campioni diagnostici. Il campione totale dei pazienti schizofrenici mostrava una frequenza aumentata di tali eventi rispetto ai controlli non psichiatrici.

Quando il campione dei pazienti schizofrenici è stato diviso secondo la distinzione familiare vs sporadico, è stata trovata un�associazione significativa tra esperienze stressanti precoci e storia familiare positiva per disturbi dello spettro schizofrenico.

Dalla valutazione retrospettiva sono state evidenziate esperienze stressanti infantili in 17 soggetti (8 uomini e 9 donne). La Tabella II mostra il tipo e le caratteristiche delle esperienze stressanti. È interessante notare che tali eventi si sono verificati entro i primi 7 anni di vita in 15 dei 17 soggetti (88%). Nove di questi probandi (sei con storia familiare positiva e tre con storia negativa) avevano almeno un fratello, per un totale di undici fratelli (sette appartenenti a casi con familiarità positiva e quattro a quelli sporadici). Rispetto alle esperienze stressanti precoci, tutti e quattro i fratelli dei pazienti con familiarità positiva, che avevano sperimentato lo stesso evento stressante dei probandi prima dei 10 anni, avevano sviluppato gravi disturbi comportamentali durante la prima età adulta. Due di loro erano stati classificati come schizofrenici, gli altri due avevano avuto una diagnosi di psicosi non specificata e di questi uno attualmente è in trattamento presso uno dei Servizi Territoriali del nostro Dipartimento di Salute Mentale.

La Tabella III indica le caratteristiche demografiche, epidemiologiche e cliniche dei pazienti rispetto alla distinzione schizofrenia familiare-sporadica.

I pazienti di entrambi i gruppi non differiscono per ciò che concerne l�età d�insorgenza del disturbo, il livello d�istruzione, la risposta al test del vocabolario della WAIS, le dimensioni della famiglia, la stagione della nascita, la durata della malattia, il dosaggio dei neurolettici. Non è stata evidenziata nessuna associazione tra nascita invernale e complicanze ostetriche negli schizofrenici sporadici rispetto a quelli familiari.

Discussione

Il presente studio dimostra che:

1. le esperienze stressanti precoci nei primi dieci anni di vita si ritrovano con maggiore frequenza nei pazienti schizofrenici rispetto ai controlli non psichiatrici;

2. le esperienze stressanti precoci sono più frequenti tra gli schizofrenici con familiarità positiva rispetto a quelli senza familiarità (casi sporadici);

3. i pazienti con schizofrenia familiare non differiscono per caratteristiche cliniche ed epidemiologiche dai pazienti con schizofrenia sporadica.

Questi risultati sembrano interessanti per molteplici aspetti.

In primo luogo, essi suggeriscono l�importanza della valutazione sistematica dei life events precoci nei pazienti schizofrenici. La possibile influenza di eventi di vita avversi precoci nello sviluppo della schizofrenia è indirettamente confermata da numerose evidenze sperimentali riguardanti gli effetti di esperienze sociali traumatiche sullo sviluppo del cervello. Come dimostrato da vari studi sull�infanzia, la compromissione delle interazioni comportamentali specifiche tra madre e bambino, come il contatto tattile, l�allattamento al seno o le interazioni faccia a faccia, può causare un danno alla crescita somatica ed allo sviluppo comportamentale (30) (31). Anche il trauma della separazione dei bambini dalle figure parentali significative può risultare altrettanto dannosa (32) (33). Le esperienze stressanti infantili possono inizialmente favorire l�aumento della velocità dello sviluppo corticale, ma successivamente ciò sembra tradursi in una riduzione delle funzioni corticali, ad indicare che si è instaurata una qualche alterazione dello sviluppo cerebrale (34). Esperienze traumatiche nel corso dei primi anni di vita possono condizionare lo sviluppo del cervello favorendo lo strutturarsi di patterns neurofisiologici disfunzionali che possono distorcere e causare seri danni al funzionamento emozionale, comportamentale, cognitivo e sociale dell�individuo in formazione (35). Inoltre esistono prove che l�abuso fisico precoce ha un�influenza negativa sullo sviluppo del sistema limbico (36) (37). In definitiva, è ormai certo che esperienze stressanti infantili o traumi più subdoli e ripetuti, intervenuti durante i periodi critici dello sviluppo infantile, possono interagire con la maturazione cerebrale postnatale, provocando una deviazione di questa dai normali percorsi di sviluppo (38) (39).

Secondo, poiché le esperienze stressanti infantili sono avvenute in 15 dei 17 casi nei primi sette anni di vita, non può essere escluso un effetto sullo sviluppo cerebrale, correlato all�età, da parte dei traumi psicosociali precoci. L�interazione stress psicosociali precoci-diatesi genetica potrebbe essere importante nello sviluppo della schizofrenia in qualche caso del gruppo “familiare”. A conferma di quanto affermato, alcuni risultati degli studi che seguono il modello diatesi-stress nell�eziopatogenesi della schizofrenia (40), suggeriscono che ci sono periodi dello sviluppo critici per le manifestazioni della disfunzione. Tale punto di vista è concordante con diversi studi che mostrano un possibile ruolo del “timing” d�esposizione agli stress psicosociali precoci nel determinismo della psicopatologia nell�adulto (41)-(44).

Terzo, relativamente all�epoca di esposizione agli stress infantili, è importante notare che tutti e quattro i fratelli dei probandi con familiarità positiva, che ad un�età inferiore ai dieci anni avevano sperimentato lo stesso evento avverso al pari del fratello malato, avevano sviluppato una psicosi in età adulta. Questo dato, se confermato su campioni più ampi, potrebbe essere fortemente suggestivo che eventi stressanti psicosociali precoci e vulnerabilità al disturbo schizofrenico, in quanto possibili precursori della schizofrenia familiare, possano avere un effetto aggiuntivo sugli individui che successivamente svilupperanno un disturbo schizofrenico.

Quarto, i risultati indicano che gran parte dei pazienti con familiarità positiva sperimentano stress più elevati durante l�infanzia rispetto ai casi sporadici. Se questo dato fosse confermato da ulteriori studi, si potrebbe valutare l�ipotesi che un grave trauma psicosociale è rilevante per l�espressione del disturbo, soprattutto nei probandi con familiarità positiva (45). I risultati degli studi sulle adozioni, che mostrano un�interazione tra fattori genetici e stress ambientali precoci all�interno delle famiglie adottive (46) (47), forniscono un qualche supporto a questa ipotesi. Inoltre, in un�ottica puramente speculativa, uno stress psicosociale precoce del tipo “trauma”, potrebbe essere meno importante per il decorso evolutivo dei casi classificati come “sporadici”.

È importante sottolineare che il dato di un�associazione tra esperienze stressanti precoci e schizofrenia familiare non sottintende un nesso causale tra i due eventi. In realtà, all�interno di una disamina retrospettiva, non è possibile escludere l�influenza di diversi fattori che agiscono sullo sviluppo di un individuo che più tardi manifesterà un disturbo schizofrenico. Tra questi possono giocare un ruolo significativo:

1. l�effetto diretto della psicopatologia genitoriale sullo sviluppo infantile;

2. la carenza di supporto emotivo da parte del genitore sopravvissuto in caso di morte o separazione dell�altro;

3. la qualità delle cure parentali sostitutive fornite da parte di strutture d�accoglienza istituzionali;

4. le caratteristiche di “personalità eccentrica” del bambino pre-schizofrenico che hanno un effetto negativo su un attaccamento stabile e sicuro alle figure parentali;

5. Effetti emotivi e comportamentali differenti collegati a traumi gravi e precoci che agiscono sia direttamente sul bambino, sia indirettamente, attraverso un�ulteriore invalidazione delle capacità dei genitori di funzionare “genitorialmente”.

C�è da precisare che alcuni limiti di questo studio possono aver ridotto la sensibilità nel rilevare altri aspetti pertinenti sia alla schizofrenia familiare sia a quella sporadica.

Primo, il numero dei soggetti può essere troppo piccolo per rilevare altre differenze significative tra sottogruppi discreti. Secondo, si è fatto ricorso alle interviste materne per raccogliere la storia ostetrica dei pazienti e questo può aver introdotto degli errori dovuti a false ricostruzioni. Terzo, non può essere esclusa una classificazione errata di casi familiari tra i casi sporadici. Ciò può essere di particolare rilevanza per il nostro campione, poiché la dimensione del gruppo dei pazienti con familiarità positiva era relativamente piccola ed è noto che questo può aumentare il rischio di errori nella classificazione (48) (49). Quarto, la valutazione della familiarità attraverso uno schema che prenda in considerazione i parenti di secondo grado è preferibile al metodo della storia familiare che abbiamo usato per la classificazione.

Malgrado i limiti, questo studio conferma quanto riportato da Agid et al. (12), dimostrando che esperienze stressanti infantili entro i primi dieci anni di vita hanno una frequenza maggiore nei pazienti schizofrenici rispetto ai controlli non psichiatrici e nei pazienti con una storia familiare positiva per disturbi schizofrenici rispetto ai casi sporadici. Inoltre, i nostri risultati sembrano fornire sostegno a quanto ipotizzato da vari autori sul ruolo del “timing” di esposizione a stressors psicosociali precoci nel determinare la psicopatologia nell�adulto in pazienti a rischio genetico per schizofrenia (40).

Ulteriori studi saranno necessari per chiarire se e come le esperienze stressanti precoci giochino un ruolo, come noi supponiamo, sull�eziologia dei disturbi schizofrenici.

In questa prospettiva, Daniel Weinberger, incontrato in occasione di una lettura magistrale sugli aspetti diagnostico evolutivi nel decorso della schizofrenia (50), ad una domanda postagli sul ruolo delle esperienze ambientali nell�insorgere della schizofrenia, ci ha risposto che, immaginando il manifestarsi della malattia schizofrenica come il precipitare in un burrone e la suscettibilità genetica dei fratelli, come il sostare, più o meno lontani, su un pianoro che delimita il burrone stesso, l�ambiente (favorevole) “probabilmente” aiuta l�individuo (predisposto geneticamente e che però non si ammala) a non precipitare in quel burrone.

Tab. I. Esperienze stressanti infantili (CSE): confronto fra i campioni. Childood stressful experiences: intergroup comparison.

Tab. II. Caratteristiche delle esperienze stressanti infantili registrate nei soggetti schizofrenici. Types of childood stressful experiences registered in schizophrenic patrients.

Tab. III. Caratteristiche cliniche dei campioni familiare vs. sporadico. (Medie e deviazioni standard).

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