Effetti attivanti vs. effetti inibenti dei farmaci antidepressivi

P. Pancheri* **, S. Bonaccorso*, P. Maselli*, G.D. Kotzalidis* **

Parole chiave — Farmaci antidepressivi – Agitazione – Sedazione – Attivazione – Insonnia – Sonnolenza – Sedazione
Key words — Antidepressive agents – Agitation – Sedation – Activation – Insomnia – Somnolence – Sedation

Introduzione

La somministrazione di farmaci antidepressivi � stata classicamente associata ad effetti sia attivanti che sedativi e questi effetti sono sempre stati sfruttati terapeuticamente per trattare le depressioni in modo mirato a seconda della prevalenza dei sintomi (interventi ). In particolare, i farmaci cosiddetti   (il cui meccanismo principale � quello di bloccare i trasportatori della serotonina) sono stati associati ad effetti ansiogeni (attivanti) ed anche ad effetti ipnotici e sedativi, mentre i cosiddetti   (il cui meccanismo principale � quello di bloccare il trasportatore della noradrenalina) avrebbero effetti maggiormente attivanti. Dato che anche la depressione � stata suddivisa per comodit� in agitata ed inibita (pur sapendo che tale suddivisione non fosse clinicamente molto valida, � stata accettata intorno agli anni sessanta e settanta), si � tentato di utilizzare i farmaci antidepressivi prevalentemente noradrenergici (desipramina, nortriptilina) nelle depressioni inibite e quelli serotoninergici (clomipramina) nelle depressioni agitate. Tuttavia, i risultati ottenuti non sono stati cos� univoci, per cui il razionale della suddivisione non ha resistito a lungo. Le ragioni di questo relativo fallimento sono da ricercare nelle propriet� dei farmaci antidepressivi, che sono diversi da farmaco a farmaco, anche per farmaci della stessa classe, nonch� nella biologia individuale, che influenza l’espressione sintomatologica della depressione ed anche la risposta ad un dato farmaco.

I farmaci antidepressivi inibitori della ricaptazione delle bioamine non solo differiscono tra di loro nella capacit� di blocco di un singolo trasportatore, ma anche nel rapporto tra blocco di vari trasportatori e anche nel blocco o attivazione di altri recettori, la cui attivit� si potrebbe riflettere anche sull’attivit� dei sistemi monoaminergici i cui trasportatori sono influenzati primariamente da un dato farmaco, con il risultato finale che risentirebbe dell’interazione tra le varie trasmissioni affette dal farmaco. Inoltre, alcune propriet�, come il blocco istaminico, peptidergico o glutamatergico, possono indurre sintomi agitanti o inibenti anche direttamente. D’altra parte, anche alcune teorizzazioni sulla neurochimica dei pazienti sulla base della personalit�, del carattere o del temperamento (Akiskal, Cloninger) implicano un’attivit� di base differenziata che potrebbe stare alla base della diversit� degli effetti dei farmaci antidepressivi. Tuttavia, non vi sono dati controllati sufficienti riguardanti la responsivit� farmacologica agli antidepressivi sulla base della personalit�, del carattere o del temperamento; inoltre, la definizione di questi termini in psichiatria � ancora imprecisa e, comunque, non universalmente accettata.

Per questo abbiamo concentrato la nostra attenzione sul rilevamento degli effetti agitanti vs. inibenti dei farmaci antidepressivi in rapporto al loro profilo di occupazione recettoriale. L’eventuale correlazione tra occupazione recettoriale e effetti prodotti potrebbe offrire una traccia da seguire di fronte a determinati quadri sintomatologici. Quindi, abbiamo deciso di includere nella nostra indagine studi controllati dalla letteratura che riferissero gli effetti collaterali verificatisi in corso di farmacoterapia con antidepressivi, annotandoli su una scheda appositamente approntata, indagando se i risultati ottenuti potessero essere dovuti al caso (confrontando i risultati di ogni singolo farmaco con quelli ottenuti dalla somministrazione di placebo) ed infine correlando la frequenza di induzione degli effetti collaterali attivanti o inibenti con l’affinit� recettoriale o con varie combinazioni di affinit� recettoriali.

Materiali e Metodi

Sono stati selezionati dalla letteratura tutti gli studi controllati che contengono adeguate informazioni sul verificarsi di effetti collaterali avversi nel corso del trattamento con farmaci antidepressivi. Non vi � stata selezione sulla base della patologia trattata; ad esempio, venivano inclusi gli articoli sulla farmacoterapia con antidepressivi di patologie diverse dai disturbi depressivi, come il disturbo ossessivo compulsivo, il dolore cronico, l’onicofagia ed altri disturbi dello spettro del discontrollo degli impulsi, il disturbo di panico. Il confronto tra varie patologie non ha evidenziato differenze nel verificarsi di effetti collaterali. La sovrapposizione di campioni � stata evitata escludendo i   delle case farmaceutiche, i quali contengono dati su pazienti che sono stati gi� pubblicati in letteratura senza citare la fonte e consentire quindi la detrazione della casistica dalla cifra totale. Vi � stata cura di escludere quegli studi pubblicati da alcuni autori in varie riviste e che si riferivano alla stessa casistica.

Per la classificazione dei dati � stata costruita ad hoc una scheda composta dall’elenco degli effetti collaterali divisi in due categorie: attivanti e sedativi (Fig. 1). Sono state riportate sulla scheda gli effetti collaterali verificati come frequenza, non come numero di pazienti che hanno accusato effetti collaterali, per cui lo stesso paziente poteva accusare pi� di un effetto collaterale tra quelli compresi nella lista. Ogni evento riportato nella lista rappresentava un sintomo insorto oppure uno presente all’inizio della terapia, ma che � stato decisamente aggravato in rapporto all’assunzione farmacologica. Va detto che in questa lista venivano a pesare come un’unit� gli eventi verificati una sola volta nel corso della prova clinico-sperimentale, nonch� quelli che hanno avuto una durata che copriva l’intero arco della prova sperimentale. Sono stati esclusi gli studi che riportassero il verificarsi di effetti collaterali settimana per settimana, perch� non fornivano dati consuntivi. Inoltre sono stati esclusi tutti gli studi che riportassero solo l’emergenza di effetti che avessero raggiunto la quota minima del 10% o pi�, oppure di quelli che avessero raggiunto una gravit� almeno intermedia, perch� mancavano i dati su tutti gli effetti collaterali. Gli studi che non riportavano gli effetti collaterali in forma tabulata venivano inclusi solo se nella sezione dei risultati od in sede di discussione fornivano dati sufficienti per la schedatura. Gli studi che riportavano l’assenza di riscontro degli effetti collaterali comportavano la semplice aggiunta della numerosit� del campione alla casistica totale dei farmaci coinvolti.

� stata utilizzata una scheda per ogni farmaco. Nella scheda � stato riportato il tipo di evidenza che abbiamo avuto su ogni farmaco. � stata considerata come evidenza di tipo A una casistica uguale o superiore ai 700 pazienti, come evidenza di tipo B quella tra i 150 e i 699 casi e come evidenza di tipo C quella inferiore ai 150 casi. � stato inoltre riportato il c2 del confronto rispetto ai valori del placebo in questi studi. L’ipotesi zero (nulla) non � stata considerata una in cui vi fosse un’equiprobabilit� del verificarsi dei sintomi attivanti e inibenti (sedativi), bens� una condizione in cui la frequenza attesa era considerata quella ottenuta con la somministrazione del placebo. Ci� elimina il bias costituito dall’atto di somministrazione farmacologica, che comporta il verificarsi di un numero di fenomeni a prescindere dal farmaco somministrato. La percentuale di incidenza degli effetti collaterali � stata annotata in una casella apposita. I farmaci sono stati divisi in attivanti o sedativi a seconda della prevalenza degli uni sugli altri e non sulla base della percentuale degli eventi collaterali; ci� � stato effettuato al fine dell’ottenimento di una dicotomizzazione. Se il rapporto attivanti/sedativi era > 1 il farmaco era considerato attivante, altrimenti era considerato sedativo. � interessante il fatto che il placebo si sia classificato tra le sostanze attivanti adottando questo criterio. Poich� l’insonnia da una parte e la sonnolenza dall’altra, rendevano conto della maggioranza degli effetti collaterali attivanti e sedativi, rispettivamente, il rapporto tra insonnia e sonnolenza � stata considerata come controllo della classificazione nei gruppi attivanti o sedativi. Il test non parametrico del c2 � stato effettuato anche per tutti i farmaci ed anche per gli effetti attivanti e sedativi dei farmaci classificati come attivanti e sedativi, al fine di assicurarsi che le differenze non fossero dovute al caso.

Per comprendere il perch� del verificarsi di certi effetti collaterali con le diverse sostanze � stato compilato un profilo di affinit� recettoriale (Fig. 2) sui principali recettori che si ritengono implicati nel meccanismo d’azione dei farmaci appartenenti al gruppo degli antidepressivi, cio� i trasportatori di membrana specifici per le monoamine (5-HTT, NAT e DAT), i recettori 5-HT2A e 5-HT1A, i recettori a1 e a2 adrenergici, i recettori b1 adrenergici, i recettori istaminici H1 e i recettori muscarinici, specificando se si tratta di agonismo o di antagonismo e se l’effetto � diretto o mediato attraverso l’interazione con altri sistemi neurotrasmettitoriali e si ottiene con la somministrazione cronica.

Va rilevato che la lista da noi prevista conteneva pi� sintomi di quelli che si sono effettivamente verificati. Alcuni termini, come l’anergia, l’abulia o l’ipervigilanza erano poco utilizzati dagli studi da noi considerati, che tendevano a raggrupparli insieme ad altri sintomi, come l’affaticamento/astenia per i primi due e l’ansia per l’ultimo. Ci� pu� essere dovuto alla preponderanza della letteratura anglosassone nel campione di studi inclusi, nonch� alla    delle letterature medico-scientifiche italiana e francese che si � verificata in tempi recenti. Ci� ha contribuito ad una semplificazione dei termini e ad un appiattimento e perdita di sfumature che potrebbero essere importanti dal punto di vista clinico-psicopatologico e fisiopatologico. Un’altra cosa da sottolineare � che a volte, un effetto collaterale attivante potrebbe spiegare un effetto sedativo: la presenza ad esempio, di irrequietezza o di ipercinesi potrebbe risultare in affaticamento ed astenia, ed anche l’insonnia potrebbe risultare in sonnolenza diurna. Purtroppo, non � ancora consuetudine presso i medici appurare l’eventuale relazione causale (o temporale) tra i sintomi collaterali.

Risultati

I farmaci antidepressivi sono stati messi in ordine secondo il rapporto tra effetti attivanti ed effetti inibenti, conteggiando il numero totale per ogni farmaco dei primi ed il numero totale dei secondi e dividendo il primo per il secondo. In alto sono stati messi i farmaci pi� attivanti (rapporto > 1) e in basso i farmaci a prevalente attivit� inibente (Tab. I). Il c2 � stato calcolato per ogni farmaco e per tutti i farmaci globalmente.

La Tabella I illustra l’ordinazione secondo il rapporto tra effetti collaterali emersi dei farmaci antidepressivi e del placebo, con la percentuale degli effetti attivanti e quella degli effetti inibenti, il c2 ed il tipo di evidenza; l’appartenenza al gruppo C toglie forza al dato statistico, mentre l’appartenenza al gruppo A, che significa che le percentuali sono state ottenute su un ampio numero di pazienti, rafforza il dato. Il rapporto insonnia/sonnolenza � stato riportato perch� tali effetti sono stati quelli pi� frequentemente riportati rispettivamente sul versante attivante ed inibente. Questo rapporto spiega in gran parte il rapporto tra effetti attivanti ed inibenti; se si tiene conto dei soli farmaci per i quali � stata ottenuta un’evidenza di tipo A, l’ordine dei farmaci non si modifica. Solo per la clomipramina, la maprotilina ed il citalopram, tutti appartenenti al gruppo B, l’appartenenza al gruppo degli inibenti verrebbe messa in discussione sulla base del rapporto insonnia/sonnolenza. Inoltre, la desipramina � risultata avere il pi� alto rapporto tra insonnia e sonnolenza, tale da meritarsi il primo posto; tuttavia, va tenuto in considerazione il fatto che tale farmaco apparteneva al gruppo C, con soli 108 pazienti. Il c2 di tutti i farmaci � risultato statisticamente significativo vs. placebo, ad eccezione della tianeptina e della moclobemide. Tali farmaci erano caratterizzati da una bassa induzione di effetti collaterali; nel caso della moclobemide si trattava di evidenza di tipo A. � da notare che il placebo ha ottenuto una posizione di media classifica tra i farmaci attivanti.

I risultati globali del c2 degli effetti collaterali furono i seguenti:

c2 = 149,1825 p < 0,0001 vs. attivanti degli inibenti

c2 > 1000 p < 0,0001 vs. inibenti degli inibenti

c2 > 1000 p < 0,0001 vs. attivanti degli attivanti

c2 = 685,445 p < 0,0001 vs. inibenti degli attivanti

La Tabella II mette in evidenza l’effetto dei farmaci antidepressivi su vari recettori aminergici, la maggior parte dei quali � stata implicata nella fisiopatologia della depressione, nonch� sui sistemi di trasportatori delle amine biogene. Tale effetto pu� essere inibente (–), attivante (+) o nullo (N), riflettendo l’affinit� di un dato farmaco per un dato recettore, oppure pu� essere indotto in modo indiretto dopo somministrazione cronica (C) e implicare una down-regulation (D), che significa una riduzione del numero dei recettori. Nella tabella non vengono forniti i valori delle costanti di inibizione dei vari farmaci, perch� i valori variano a seconda del laboratorio che ha studiato le affinit� recettoriali e trasportatoriali. Inoltre, per alcuni farmaci, in particolare per gli SSRI, sono stati riportati in letteratura dati contrastanti, specie sul recettore 5-HT2A. Non vengono altres� riportati i dati riguardanti specifiche aree cerebrali, sulle quali tali farmaci hanno effetti diversi sui sistemi recettoriali e trasportatoriali riportati.

� da rilevare che i farmaci con maggiore attivit� antistaminica, antiadrenergica e anticolinergica si trovino pi� frequentemente tra i farmaci inibenti, mentre gli inibitori delle monoaminoossidasi e del trasportatore della noradrenalina si trovano pi� frequentemente tra i farmaci attivanti. Le propriet� ipnoinducenti dei farmaci antistaminici anti-H1 sembrano essere quelle che maggiormente influiscono sulla collocazione di un dato farmaco.

Discussione

In questo studio abbiamo indagato le differenze tra i farmaci antidepressivi per quanto riguarda l’emergenza di effetti collaterali di tipo attivante e di tipo inibente, cercando di mettere in relazione l’emergenza di tali effetti alle propriet� farmacologiche di questi farmaci sulla funzione dei recettori e dei trasportatori delle bioamine e dei recettori colinergici muscarinici, poich� tutte queste molecole sarebbero implicate nella fisiopatogenesi della depressione. Per questo abbiamo raccolto i dati di studi clinici effettuati in doppio cieco che riportassero il verificarsi di tali fenomeni collaterali in modo chiaro, in tabulati o figure chiaramente leggibili, in numeri di pazienti o in percentuale, a patto che il numero totale di pazienti per ogni trattamento fosse disponibile. Il confronto statistico � stato effettuato per ogni farmaco con il placebo, del quale abbiamo utilizzato come casistica quella degli studi clinici inclusi nella nostra ricerca e che sono riportati in bibliografia (1-163).

Innanzitutto, � da rilevare che il placebo, concepito nella definizione di Shapiro e Morris (164) come una sostanza farmacologicamente inerte, si sia posizionato tra i farmaci attivanti, precedendo alcuni antidepressivi notoriamente considerati attivanti, come la fluoxetina e la desipramina. Se nel caso della desipramina pu� avere influito il fatto che la sua casistica era piuttosto scarsa, nel caso della fluoxetina non pu� avere influito lo stesso fattore. Una spiegazione pu� essere tentata considerando che la depressione include tra i suoi sintomi il rallentamento ideomotorio: la somministrazione di un farmaco o di un placebo verrebbe a contenere un   nel senso dell’attivazione. Dato che la maggioranza dei farmaci considerati sono risultati prevalentemente inibenti; il placebo, che � stato confrontato con quasi tutti i farmaci considerati, data l’assenza di   in senso inibente e l’assenza di attivit� farmacologica specifica, farebbe emergere solo la sua propriet� attivante non specifica, intrinseca ai trattamenti antidepressivi. D’altra parte, questo dato mal si concilia con il dato precedentemente ottenuto da nostre ricerche, secondo le quali il placebo tenderebbe a mimare gli effetti collaterali dei farmaci (165,166), vista la prevalenza dei farmaci inibenti nel nostro campione.

Sorprende l’appartenenza ai gruppi B e C di farmaci quali la desipramina, la tranilcipromina, la maprotilina e soprattutto, la clomipramina, nonch� l’assenza della trimipramina. Questi antidepressivi storici sono stati utilizzati come farmaci di confronto molto poco nelle prove clinico-sperimentali di farmaci nuovi. Gli studi focalizzati sul loro uso nella depressione sono antecedenti al 1975, sono quindi di difficile reperibilit�. Poich� non abbiamo escluso patologie diverse dalla depressione, sorprende ancora il fatto che la clomipramina, un farmaco che di recente ha suscitato interesse come farmaco antiossessivo, sia risultata appartenere al gruppo B. La spiegazione � che negli studi sul disturbo ossessivo-compulsivo la numerosit� dei campioni � in genere bassa, molto inferiore a quella degli studi sui disturbi depressivi. Un altro farmaco storico invece, l’imipramina, � risultata appartenere al gruppo con evidenza di tipo A perch� viene spesso impiegato come antidepressivo di confronto nei trial di nuovi antidepressivi.

Gli effetti sedativi dell’amitriptilina, della doxepina e della dotiepina, che sono significativamente diversi dagli effetti attesi da una semplice assunzione di un medicinale (placebo), possono essere attribuiti alla loro affinit� recettoriale. Infatti, i farmaci posseggono un’affinit� elevata per i recettori istaminici H1, che mediano un effetto di vigilanza. Bloccando tali recettori, l’amitriptilina, la doxepina e la dotiepina inducono sonnolenza, un effetto che � preponderante tra gli effetti sedativi dei tre farmaci e ci� � testimoniato dal fatto che il rapporto tra effetti attivanti e sedativi, gi� a favore di questi ultimi, � pi� potentemente spostato verso questi quando si prende in considerazione il solo rapporto tra insonnia e sonnolenza (per la sola doxepina questo spostamento non si verifica solo perch� l’insonnia fu l’unico effetto attivante osservato, in una popolazione comunque non numerosissima [N = 344] e derivanti da un basso numero di studi [N = 3]). In cronico, anche la down regulation dei recettori 5-HT2A potrebbe ulteriormente contribuire alla sonnolenza, vista l’implicazione di tali recettori a livello della sostanza reticolare nei processi di addormentamento e del sonno (167) (Fig. 3).

Come  , gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) si sono distribuiti attraverso le due categorie, a testimonianza della loro eterogeneit� farmacologica. Mentre esiste un consenso unanime per quel che riguarda l’azione in acuto di questi farmaci sui vari trasportatori, gli effetti riportati su altri sistemi neurotrasmettitoriali variano di laboratorio in laboratorio sia nella misura che nella direzione dell’effetto indotto (Tab. II). La fluoxetina e la sertralina (di poco) si sono classificati tra i farmaci attivanti; per la fluoxetina � stata invocata un’attivit� dopaminergica non ancora dimostrata sperimentalmente in modo chiaro (lo stesso vale per la venlafaxina, che si � classificata come lievemente sedativo) mentre occorre ricordare che la sertralina a basse dosi � l’unico antidepressivo SSRI ad attivit� NMDA-stimolante (168), mentre gli altri sono tutti NMDA-inibenti. I dati finora raccolti sulle attivit� recettoriali degli SSRI sono insufficienti per spiegare i loro effetti attivanti o inibenti. La fluvoxamina e la fluoxetina hanno effetti motori nel ratto dopo microiniezione nel nucleo rosso attraverso la stimolazione di recettori s2, mentre i il citalopram, la sertralina e la paroxetina sono inattivi a questo riguardo (169).

Due farmaci farmacologicamente simili, il nefazodone ed il trazodone, hanno ottenuto un rapporto effetti attivanti/inibenti molto simile che li colloca tra i farmaci inibenti. Data la loro scarsa attivit� antistaminica, la loro attivit� antiadrenergica, specie anti-a2 potrebbe essere alla base dei loro effetti inibenti ed in particolare, della sonnolenza (167).

Per la clomipramina si rilevano effetti pi� sedativi che attivanti, che non possono essere spiegati dall’induzione di sonnolenza, ma piuttosto dall’astenia. Il farmaco non � tanto dotato di attivit� antistaminica, per cui la sua attivit� antimuscarinica potrebbe essere alla base dei risultati osservati.

I farmaci pi� attivanti, a parte la minaprina, sono risultati gli inibitori delle monoaminoossidasi, che si sono classificati ai primi posti. Anche se, ad eccezione della moclobemide, gli altri IMAO non appartenevano al gruppo di evidenza di tipo A, il dato sembra valido, in quanto l’attivazione sembra essere in genere correlata al generico aumento del turnover delle monoamine biogene. La minaprina � risultato essere il farmaco pi� attivante, anche per l’assenza completa di sonnolenza in pi� di mille casi. Tuttavia, a parte le sue propriet� farmacologiche, che giustificherebbero un effetto attivante generico, la casistica si basa su due lavori di revisione (29,114), la cui modalit� di raccolta dei dati potrebbe avere influito sulla quasi completa assenza di rilevazione di effetti sedativi. Un altro farmaco risultato abbastanza attivante � stata la reboxetina, il cui profilo recettoriale pu� rendere conto del risultato (anche gli altri inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina si sono posizionati sul versante attivante). La mirtazapina e la mianserina si sono invece posizionate tra le sostanze sedative, presumibilmente perch� la loro maggiore affinit� � sui recettori istaminici H1. La mirtazapina � risultata frequentemente anche attivante, grazie alla sua attivit� pronoradrenergica e grazie alle sue molteplici attivit� a carico dei recettori serotoninergici (attiva i recettori 5-HT1A ed inibisce i 5-HT2A e 2C, nonch� i recettori 5-HT3).

Il comportamento locomotorio � una funzione che si integra con altri aspetti del comportamento. L’attivit� locomotoria generale durante lo stato di veglia viene utilizzata come modulo interattivo per comunicare lo stato emotivo agli altri membri della comunit�. Sulla base dell’attivit� locomotoria basale, gli individui vengono valutati e classificati; per questo, alcuni aspetti del comportamento psicomotorio sono determinati dalla cultura. Sarebbe possibile che i risultati da noi raccolti fossero influenzati da fattori culturali (a parit� di motilit�, una persona che in Inghilterra o in Scandinavia potrebbe essere considerata attivata, potrebbe essere considerata normale o rallentata in Italia o negli Stati Uniti). Tuttavia, la modalit� di raccolta dei dati, basati per lo pi� sul riferire dei pazienti, dovrebbe elidere tali differenze. Il nostro campione bibliografico � costituito prevalentemente da studi effettuati negli Stati Uniti ed in Europa, per cui l’omogeneit� culturale dovrebbe essere garantita.

I meccanismi trasmettitoriali che regolano la psicomotricit�, l’attivazione e la vigilanza sono in larga parte sconosciuti, mentre quella parte che si conosce solo in parte spiega gli effetti ottenuti collaterali dalla somministrazione terapeutica di farmaci antidepressivi. Questi ultimi possiedono inoltre propriet� su recettori diversi da quelli considerati in questo lavoro, come recettori peptidici (170,171), i recettori NMDA (172) e i recettori s1 (173), la cui implicazione nella fisiopatologia della depressione e della psicomotricit� non sono stati ancora sufficientemente indagati. � possibile che alcuni di questi effetti possano essere spiegati quando i meccanismi dipendenti da questi recettori saranno chiariti. Inoltre, la raccolta dei dati sugli effetti collaterali tramite segnalazione spontanea da parte del paziente o indagine da parte del medico non sembra indagare con sufficiente sensibilit� gli effetti psicomotori dei farmaci antidepressivi; tali effetti sembrano meglio indagabili con metodi actimetrici (174), anche nella prospettiva di identificare predittori affidabili della risposta alla terapia antidepressiva (175).

Fig. 1.
Scheda utilizzata per annotare gli effetti attivanti e sedativi dei farmaci antidepressivi.
Worksheet used to record data on activiting and sedative effects of antidepressant drugs.

EFFETTI ATTIVANTI

Ratio attivanti/sedativi
Ratio insonnia/sonnolenza

EFFETTI SEDATIVI

 Fig. 2.
Scheda per annotare gli effetti dei farmaci antidepressivi sui recettori e sui trasportatori delle bioamine.
Assessment schedule used to report antidepressant drug effects on bioamine receptors and transporters.

+ agonismo; – antagonismo; N mancanza di affinit�; C dopo somministrazione cronica; D down regulation (riduzione della Bmax); maggiore il numero delle croci o del segno del meno, minore la KD o la Ki

Tab. I.
Ordinazione dei trattamenti antidepressivi in trial clinici controllati in doppio cieco secondo l’emergenza nel corso di assunzione di effetti collaterali di tipo attivante o inibente.
Antidepressant drugs in double-blind, controlled clinical trials, ordered according to the emergence of activating or inhibiting side effects during the course of drug intake.

Tab. II.
Effetti dei farmaci antidepressivi sui recettori e sui trasportatori delle bioamine (vedi anche Fig. 2 e testo).
Effects of antidepressant drugs on bioamine receptors and transporters (see also Fig. 2 and text).

Fig. 3
Neurotrasmettitori classici e induzione del sonno
Classical neurotransmitter and sleep induction

1 Agnoli A, De Gregorio M, Dionisio A.
Trazodone, a review of clinical literature and personal experience.
Psychopathology 1984;17(Suppl. 2):88-103.

2 Aguglia E, Casacchia M, Cassano GB, Faravelli C, Ferrari G, Giordano P, e Coll.
Double-blind study of the efficacy and safety of sertraline versus fluoxetine in major depression.
International Clinical Psychopharmacology 1993;8:197-202.

3 Alevizos B, Christodoulou GN, Ioannidis C, Voulgari A, Mantidis A, Spiliadis C.
The efficacy of amineptine in the treatment of depressive patients with irritable bowel syndrome.
Clinical Neuropharmacology 1989;12(Suppl. 2):S66-S76.

4 Amore M, Bellini M, Berardi D, Berlinzani L, Cervino G, Cremonini A, e Coll.
Double-blind comparison of fluvoxamine and imipramine in depressed patients.
Current Therapeutic Research 1989;46:815-820.

5 Ansseau M, Darimont P, Lecoq A, De Nayer A, Evrard J-L, Kr�mer P, e Coll.
Controlled comparison of nefazodone and amitriptyline in major depressive inpatients.
Psychopharmacology 1994;115:254-260.

6 Baldwin DS, Hawley CJ, Abed RT, Maragakis BP, Cox J, Buckingham SA, e Coll.
A multicenter double-blind comparison of nefazodone and paroxetine in the treatment of outpatients with moderate-to-severe depression.
Journal of Clinical Psychiatry 1996;57(Suppl. 2):46-52.

7 Baldwin D, Hawley C, Szabadi E, Burgess J, Thomson J, Bullock R, e Coll.
Reboxetine in the treatment of depression: Early clinical experience in the UK.
International Journal of Psychiatry in Clinical Practice 1998;2:195-201.

8 Beasley CM Jr, Sayler ME, Potvin JH.
Fluoxetine versus amitriptyline in the treatment of major depression: a multicenter trial.
International Clinical Psychopharmacology 1993;8:143-149.

9 Beaumont G, Gringas M, Hobbs FRD, Drury VWM, Freeling P, Tylee A, e Coll.
A randomized, double blind, multi-centre parallel-group study comparing the tolerability and efficacy of moclobemide and dothiepin hydrochloride in depressed patients in general practice.
International Clinical Psychopharmacology 1993;7:159-165.

10 Bennie EH, Mullin JM, Martindale JJ.
A double-blind multicenter trial comparing sertraline and fluoxetine in outpatients with major depression.
Journal of Clinical Psychiatry 1995;56:229-237.

11 Berzewski H, Van Moffaert M, Gagiano CA.
Efficacy and tolerability of reboxetine compared with imipramine in a double-blind study in patients suffering from major depressive episodes.
European Neuropsychopharmacology 1997;7(Suppl. 1):S37-S47.

12 Bignamini A, Rapisarda V.
A double-blind multicentre study of paroxetine and amitriptyline in depressed outpatients.
International Clinical Psychopharmacology 1992;6(Suppl. 4):37-41.

13 Bocchetta A, Bernardi F, Burrai C, Pedditzi M, Del Zompo, M.
A double-blind study of L-sulpiride versus amitriptyline in lithium-maintained bipolar depressives.
Acta Psychiatrica Scandinavica 1993;88:434-439.

14 Bocksberger JP, Gachoud JP, Richard J, Dick P.
Comparison of the efficacy of moclobemide and fluvoxamine in elderly patients with a severe depressive episode.
European Psychiatry 1993;8:319-324.

15 Bougerol T, Uchida C, Gachoud J-P, K�hler M, Mikkelsen H.
Efficacy and tolerability of moclobemide compared with fluvoxamine in depressive disorder (DSM III).
Psychopharmacology 1992;106(Suppl.):S102-S108.

16 Boulos C, Kutcher S, Gardner D.
An open naturalistic trial of fluoxetine in adolescents and young adults with treatment-resistant major depression.
Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 1992;2:103-111.

17 Brasseur R, van Moffaert M, Mesotten F, Ansseau M, Uytdenhoef P, Bartholome F.
A Belgian multicentre study of fluvoxamine in depressive outpatients.
Acta Psychiatrica Belgica 1985;85:636-643.

18 Bremner JD.
A double-blind comparison of Org 3770, amitriptyline, and placebo in major depression.
Journal of Clinical Psychiatry 1995;56:519-525.

19 Byerley WF, Reimherr FW, Wood DR, Grosser BI.
Fluoxetine, a selective serotonin uptake inhibitor, for the treatment of outpatients with major depresion.
Jounal of Clinical Psychopharmacology 1988;8:112-115.

20 Carman JS, Ahdieh H, Wyatt-Knowles E, Warga E, Panagides J.
A controlled study of mianserin in moderately to severely depressed outpatients.
Psychopharmacology Bulletin 1991;27:135-139.

21 Claghorn JL.
The safety and efficacy of paroxetine compared with placebo in a double blind trial of depressed outpatients.
Journal of Clinical Psychiatry 1992;53(Suppl 2):33-35.

22 Claghorn JL, Feighner JP.
A double-blind comparison of paroxetine with imipramine in the long-term treatment of depression.
Journal of Clinical Psychopharmacology 1995;15(Suppl. 2):23S-27S.

23 Claghorn JL, Kiev A, Rickels K, Smith WT, Dunbar GC.
Paroxetine versus placebo: A double-blind comparison in depressed patients.
Journal of Clinical Psychiatry 1992;53:434-438.

24 Clerc GE, Ruimy P, Verdeau-Paill�s J.
A double-blind comparison of venlafaxine and fluoxetine in patients hospitalized for major depression and melancholia.
International Clinical Psychopharmacology 1994;9:139-143.

25 Cohn JB, Wilcox CS.
Paroxetine in major depression: A double-blind trial with imipramine and placebo.
Journal of Clinical Psychiatry 1992;53 (Suppl.):52-56.

26 Conti L, Dell’Osso L, Re F, Musetti L, Cassano GB.
Fluvoxamine maleate: double-blind clinical trial vs placebo in hospitalized depressed patients.
Current Therapeutic Rersearch 1988;43:468-480.

27 Cook EH Jr, Rowlett R, Jaselskis C, Leventhal BL.
Fluoxetine treatment of children and adults with autistic disorder and mental retardation.
Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 1992;31:739-745.

28 Corne SJ, Hall JR.
A double-blind comparative study of fluoxetine and dothiepin in the treatment of depression in general practice.
International Journal of Psychopharmacology 1989;4:245-254.

29 Del Zompo, M, Bernardi F, Burrai C, Bocchetta A.
A double-blind study of minaprine versus amitriptyline in major depression.
Neuropsychobiology 1990-91;24:79-83.

30 DeVane CL, Sallee FR.
Serotonin selective reuptake inhibitors in child and adolescent psychopharmacology: A review of published experience.
Journal of Clinical Psychiatry 1996;57:55-66.

31 Dick P, Ferrero E.
A double-blind comparative study of the clinical efficacy of fluvoxamine and chlorimipramine. British Journal of Clinical Pharmacology 1983;15(Suppl.):419S-425S.

32 Dominguez RA, Goldstein BJ, Jacobson AF, Steinbook RM.
A double-blind placebo-controlled study of fluvoxamine and imipramine in depression.
Journal of Clinical Psychiatry 1985;46:84-87.

33 Doogan DP, Caillard V.
Sertraline in the prevention of depression.
British Journal of Psychiatry 1992;160:217-222.

34 Dornseif B.E., Dunlop S.R., Potvin J.H., Wernike J.F.
Effect of low dose fluoxetine therapy.
Psychopharmacology bullettin 1989 25;1 71-79.

35 Dowling B Webb MGT, Malpin CM, Sangiwa MGH.
Fluoxetine: A comparative study with dothiepin.
Irish Journal of Psychiatry 1990;11:3-7.

36 Dunbar GC, Claghorn JL, Kiev A, Rickels K, Smith WT.
A comparison of paroxetine and placebo in depressed outpatients.
Acta Psychiatrica Scandinavica 1993;87:302-305.

37 Dunbar GC, Cohn JB, Fabre LF, Feighner JP, Fieve RR, Mendels J, e Coll.
A comparison of paroxetine, imipramine and placebo in depressed outpatients.
British Journal of Psychiatry 1991;159:394-398.

38 Dunner DL, Cohn JB, Walshe T, Cohn CK, Feighner JP, Fieve RR, e Coll.
Two combined, multicenter double-blind studies of paroxetine and doxepin in geriatric patients with major depression.
Journal of Clinical Psychiatry 1992;53 (2, Suppl.):57-60.

39 Eberhard G, von Knorring L, Nilsson HL, Sundequist U, Bj�rling G, Linder H, e Coll
A double-blind randomized study of clomipramine versus maprotiline in patients with idiopathic pain syndromes.
Neuropsychobiology 1988;19:25-34.

40 Edwards JG, Goldie A.
Placebo-controlled trial of paroxetine in depressive illness.
Human Psychopharmacology 1993;8:203-209.

41 Entsuah R, Upton GV, Rudolph R.
Efficacy of venlafaxine treatment in depressed patients with psychomotor retardation or agitation: A meta-analysis.
Human Psychopharmacology 1995;10:195-200.

42 Fabre LF.
A 6-week, double-blind trial of paroxetine, imipramine, and placebo in depressed outpatients.
Journal of Clinical Psychiatry 1992;53 (Suppl):40-43.

43 Fabre LF, Abuzzahab FS, Amin M, Claghorn JL, Mendels J, Petrie WM, e Coll.
Sertraline safety and efficacy in major depression: A double-blind fixed-dose comparison with placebo.
Biological Psychiatry 1995;38:592-602.

44 Falk WE, Rosenbaum JE, Otto MW, Zusky PM, Weilburg JB, Nixon RA.
Fluoxetine versus trazodone in depressed geriatric patients.
Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology 1989;2:208-214.

45 Feiger A, Kiev A, Shrivastava RK, Wisselink PG, Wilcox CS.
Nefazodone versus sertraline in outpatients with major depression: focus on efficacy, tolerability, and effects on sexual function and satisfaction.
Journal of Clinical Psychiatry 1996;57(Suppl. 2):53-62.

46 Feighner JP.
A comparative trial of fluoxetine and amitriptyline in patients with major depressive disorder.
Journal of Clinical Psychiatry 1985;46:369-372.

47 Feighner JP.
The role of venlafaxine in rational antidepressant therapy.
Journal of Clinical Psychiatry 1994;55(Suppl. A): 62-68.

48 Feighner JP.
A double-blind imipramine- and placebo-controlled study of paroxetine in depressed outpatients.
Abstract presented at CINP, Munich, August 1988.

49 Ferguson JM, Mendels J, Manowitz NR (for the Prothiaden Collaborative Study Group).
Dothiepin versus doxepin in major depression: results of a multicenter, placebo-controlled trial.
Journal of Clinical Psychiatry 1994;55:258-263.

50 Ferrari G, Berardi D, Berlinzani L, Bellini M, Cervino G, Innamorati A.
A double-blind comparative trial with viloxazine and amitriprtyline in inpatients with major non-psychotic depressive disorders.
Current Therapeutic Research 1987;42:1088-1095.

51 Fluoxetine Bulimia Nervosa Collaborative Study Group.
Fluoxetine in the treatment of bulimia nervosa. A multicenter, placebo-controlled, double-blind trial.
Archives of General Psychiatry 1992;49:139-147.

52 Fontaine R, Ontiveros A, Elie R, Kensler TT, Roberts DL, Kaplita S, e Coll.
A double-blind comparison of nefazodone, imipramine, and placebo in major depression.
Journal of Clinical Psychiatry 1994;55:234-241.

53 Franchini L, Gasperini M, Smeraldi E.
A 24-month follow-up study of unipolar subjects: a comparison between lithium and fluvoxamine.
Journal of Affective Disorders 1994;32:225-231.

54 Freeman CPL, Trimble MR, Deakin JFW, Stokes TM, Ashford JJ.
Fluvoxamine versus clomipramine in the treatment of obsessive compulsive disorder: A multicenter, randomized, double-blind, parallel group comparison.
Journal of Clinical Psychiatry 1994;55:301-305.

55 Freeman EW, Rickels K, Sondheimer SJ, Witmaack FM.
Sertraline versus desipramine in the treatment of premenstrual syndrome: An open-label trial.
Journal of Clinical Psychiatry 1996;57:7-11.

56 Gagiano CA, Fourie J, M�ller FGM.
The therapeutic efficacy and side effect profile of paroxetine compared to amitriptyline.
Abstract presented at The Paroxetine Symposium, October 1988, Roma.

57 Gagiano CA, M�ller FGM, Berk M, Joubert PM, Brown RGCW, Schall R.
Moclobemide twice daily in the treatment of major depressive episode: A double-blind, multicenter comparison with different three times daily dosage schedules.
Journal of Clinical Psychopharmacology 1995;15(Suppl. 2):4S-9S.

58 Gelenberg AJ, Wojcik JD, Lydiard RB, McCormick MGF, Falk WE, Hicks RH, Curren FC, Cohen BM.
Double-blind comparison of amoxapine and imipramine in the treatment of depressed patients.
Journal of Clinical Psychiatry 1984;45:54-59.

59 Gonella G, Baignoli G, Ecari U.
Fluvoxamine and imipramine in the treatment of depressive patients: a double-blind controlled study.
Current Medical Research and Opinion 1990;12:177-184.

60 Gordon CT, State RC, Nelson JE, Hamburger SD, Rapoport JL.
A double-blind comparison of clomipramine, desipramine, and placebo in the treatment of autistic disorder.
Archives of General Psychiatry 1993;50:441-447.

61 Gr�nder G, Wetzel H, Hammes E, Benkert O.
Roxindole, a dopamine autoreceptor agonist, in the treatment of major depression.
Psychopharmcology 1993;111:123-126.

62 Guelfi JD, Payan C, Fermanian J, Pedarriosse A-M, Manfredi R.
Moclobemide versus clomipramine in endogenous depression. A double-blind randomised clinical trial.
British Journal of Psychiatry 1992;160:519-524.

63 Heinze G, Rossel L, Gabelic I, Galeano-Munoz J, Stabl M, Allen SR.
Double-blind comparison of moclobemide and tranylcypromine in depression.
Pharmacopsychiatry 1993;26:240-245.

64 Hopfer Petersen HE, Lyby K, Elsborg L, Skovlund E.
Side effect profile and safety of citalopram.
Poster presented at XVIth CINP Congress, Munich 1988.

65 Hutchinson DR, Tong S, Moon CAL, Vince M, Clarke A.
A double blind study in general practice to compare the efficacy and tolerability of paroxetine and amitriptyline in depressed elderly patients.
British Journal of Clinical Research 1991;2:43-57.

66 Invernizzi G, Aguglia E, Bertolino A, Casacchia M, Ciani N, Marchesi GF, Nardini M, Rapisarda V.
The efficacy and safety of tianeptine in the treatment of depressive disorder: results of a controlled double-blind multicentre study vs. amitriptyline.
Neuropsychobiology 1994;30:85-93.

67 Jain U, Birmaher B, Garcia M.
Fluoxetine in children and adolescents with mood disorders: A chart review of efficacy and adverse effects.
Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 1992;2:259-265.

68 Jaskari MO, Ahlfors UG, Ginman L, Lydekcne K, Tienari P.
Three double-blind comparatie trials of mianserin (Org GB 94) and amitriptyline in the treatment of depressive illness.
Pharmakopsychiatrie und Neuro-psychopharmakologie 1977;10:101-103.

69 Judge R, Burnham D, Steiner M, Gergel I, Oakes R, Bailer D, Wheadon D.
Paroxetine long-term safety and efficacy in panic disorder and prevention of relapse: a double-blind study.
Congress Poster-SmithKline Beecham.

70 Jukes AM.
Maprotiline (Ludiomil): Side effects and overdosage.
Journal of International Medical Research 1975;3(Suppl. 2) 126-145.

71 Khan A, Fabre LF, Rudolph R.
Venlafaxine in depressed outpatients.
Psychopharmacology Bulletin 1991;27:141-144.

72 Khan A, Rudolph R, Baumel B, Ferguson J, Ryan P, Shrivastava R.
Venlafaxine in depressed geriatric outpatients: an open-label clinical study.
Journal of the American Geriatric Society 1995, in corso di stampa.

73 Kiev A.
A double-blind, placebo-controlled study of paroxetine in depressed outpatients.
Journal of Clinical Psychiatry 1992;53(Suppl.):27-29.

74 Klok CJ, Brower GJ, van Praag HM, Doogan D.
Fluvoxamine and clomipramine in depressed patients.
Acta Psychiatrica Scandinavica 1981;64:1-11.

75 Kreider MS, Bushnell WD, Oakes R, Wheadon DE.
A double-blind, randomized study to provide safety information on switching fluoxetine-treated patients to paroxetine without an interveneing washout period.
Journal of Clinical Psychiatry 1995;56:142-145.

76 Kuha S, Mehtonen O-P, Henttonen A, Naarala M.
The efficacy of fluoxetine versus maprotiline in depressed patients and by dose.
Nordisk Psykiatrisk Tidsskrift 1991;45:109-117.

77 Kuhs H, Rudolf GAE.
A double-blind study of the comparative antidepressant effect of paroxetine and amitriptyline.
Abstract presented at The Paroxetine Symposium, October 1988, Roma.

78 Lancaster SG, Gonzalez JP. Lofepramine.
A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depressive illness.
Drugs 1989;37:123-140.

79 La Pia S, Giorgio D, Ciriello R, Sannino A, De Simone L, Paoletti C, e Coll.
Evaluation of the efficacy, tolerability, and therapeutic profile of fluoxetine versus mianserin in the treatment of depressive disorders in the elderly.
Current Therapeutic Research 1992;52:847-858.

80 Lapierre YD, Browne M, Horn E, Oyewumi LK, Sarantidis D, Roberts N, e Coll.
Treatment of major affective disorder with fluvoxamine.
Journal of Clinical Psychiatry 1987;48:65-68.

81 Lecrubier Y, Boyer P, Puech A, Aubin F, Rein W.
Amisulpride versus imipramine and placebo in dysthymia.
XVIII Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum, 28 giugno-2 luglio 1992, Nice-Abstracts Book.

82 Leonard HL, Lenane MC, Swedo SE, Rettew DC, Rapoport JL.
A double-blind comparison of clomipramine and desipramine treatment of severe onychophagia (nail biting).
Archives of General Psychiatry 1991;48:821-827.

83 Leonard HL, Swedo SE, Lenane MC, Rettew DC, Cheslow DL, Hamburger SD, Rapoport JL.
A double-blind desipramine substitution during long-term clomipramine treatment in children and adolescents with obsessive-compulsive disorder.
Archives of General Psychiatry 1991;48:922-927.

84 Leonard HL, Swedo SE, Rapoport JL, Koby EV, Lenane MC, Cheslow DL, e Coll.
Treatment of obsessive-compulsive disorder with clomipramine and desipramine in children and adolescents. A double-blind crossover comparison.
Archives of General Psychiatry 1989;46:1088-1092.

85 Leyman S, Mattelaer PM, Van Steenberge I, Schotte G.
Paroxetine: post-marketing experience in 4024 depressed patients in Belgium.
European Journal of Clinical Research 1995;7:287-296.

86 Lingj�rde O, J�rgensen J, St�ren R, Thomle S, Wendt R�der L, Ruud LE, e Coll.
A double-blind comparison of moclobemide and doxepin in depressed general practice patients.
Acta Psychiatrica Scandinavica 1995;92:125-131.

87 Lonnqvist J, Sihvo S, Syv�lahti E, Sintonen H, Kiviruusu O, Pitkanen H.
Moclobemide and fluoxetine in the prevention of relapses following acute treatment of depression.
Acta Psychiatrica Scandinavica 1995;91:189-194.

88 Lonnqvist J, Sintonen H, Syv�lahti E, Appelberg B, Koskinen T, Mannikko T, e Coll.
Antidepressant efficacy and quality of life in depression: a double-blind study with moclobemide and fluoxetine.
Acta Psychiatrica Scandinavica 1994;89:363-369.

89 Lund Laursen A, Mikkelsen PL, Rasmussen S, le F�vre Honor� P.
Paroxetine in the treatment of depression – a randomized comparison with amitriptyline.
Acta Psychiatrica Scandinavica 1985;71:249-255.

90 Magni G, Hackett D.
Venlafaxine: tolerance and safety.
XVIII CINP Congress, Official Satellite Symposium, June 28, 1992, Acropolis, Nice, France, Abstracts Book  .

91 March JS, Kobak KA, Jefferson JW, Mazza J, Greist JH.
A double-blind, placebo-controlled trial of fluvoxamine versus imipramine in outpatients with major depression.
Journal of Clinical Psychiatry 1990;51:200-202.

92 Marshall RJ.
The pharmacology of mianserin(an update.
British Journal of Clinical Pharmacology 1983;15:163S-168S.

93 McGrath PJ, Rabkin JG, Stewart JW, Harrison W, Quitkin FM, Markowitz J.
Placebo-controlled study of mianserin in depressed outpatients.
Neuropsychobiology 1985;14:128-132.

94 Mendels J, Johnston R, Mattes J, Riesenberg R.
Efficacy and safety of b.i.d. doses of venlafaxine in a dose-response study.
Psychopharmacology Bulletin 1993;29:169-174.

95 Mendels J, Reimherr F, Marcus RN, Roberts DL, Francis RJ, Anton SF.
A double-blind, placebo-controlled trial of two dose ranges of nefazodone in the treatment of depressed outpatients.
Journal of Clinical Psychiatry 1995;56(Suppl. 6):30-36.

96 Mendis N, Hanwella DRC, Weerasinghe C, Illesinghe DS, De Silva D.
A double-blind comparative study: Amineptine (Survector 100) versus imipramine.
Clinical Neuropharmacology 1989;12(Suppl. 2):S58-S65.

97 Mertens C, Pintens H.
Paroxetine in the treatment of depression. A double-blind multicenter study versus mianserin.
Acta Psychiatrica Scandinavica 1988;77:683-688.

98 Montgomery SA.
Safety of mirtazapine: a review.
International Clinical Psychopharmacology 1995;10(Suppl. 4):37-45.

99 Montgomery S.A., Rasmussen J.G, Tanghoj P.
A 24 week study of 20 mg. citalopram, 40 mg. citalopram and placebo in the prevention of relapse of major depression.
International Clinical Psychopharmacology 1993;8: 181-188.

100 Montgomery SA, Reimitz P-E, Zivkov M.
Mirtazapine versus amitryptiline in the long-term treatment of depression: a double-blind placebo-controlled study.
International Clinical Psychopharmacology 1998;13:63-73.

101 Moon CAL, Jago W, Wood K, Doogan DP.
A double-blind comparison of sertraline and clomipramine in the treatment of major depressive disorder and associated anxiety in general practice.
Journal of Psychopharmacology 1994;8:171-176.

102 Mucci M.
Reboxetine: a review of antidepressant tolerability.
Journal of Psychopharmacology 1997;11(Suppl. 4):S33-S37.

103 Mullin JM, Pandita-Gunawardena VR, Whitehead AM.
A double-blind comparison of fluvoxamine and dothiepin in the treatment of major affective disorder.
British Journal of Clinical Practice 1988;42:51-55.

104 Murphy JE.
Mianserin in the treatment of depressive illness and anxiety states in general practice.
British Journal of Clinical Pharmacology 1978; 5(Suppl.) 81S-85S.

105 Nair NPV, Amin M, Holm P, Katona C, Klitgaard N, Ng Ying Kin NMK, e Coll.
Moclobemide and nortriptyline in elderly depressed patients. A randomized, multicentre trial against placebo.
Journal of Affective Disorders 1995;33:1-9.

106 Newborn G, Edwards R, Thomas H, Collier J, Fox K, Collins C, e Coll.
A comparison of the efficacy and tolerability of moclobemide given as a single dose or in three divided doses per day for the treatment of patients with a major depressive episode (DSM-III-R).
Journal of Clinical Psychopharmacology 1995;15(Suppl. 2):10S-15S.

107 Nielsen OA, Morsing I, Petersen JS, Larsen T, M�ller SE, Manniche PM, e Coll.
Paroxetine and imipramine treatment of depressive patients in a controlled multicentre study with plasma amino acid measurements.
Acta Psychiatrica Scandinavica 1991;84:233-241.

108 Nolen WA, Haffmans PMJ, Bouvy PF, Duivenvoorden HJ.
Monoamine oxidase inhibitors in resistant major depression. A double-blind comparison of brofaromine and tranylcypromine in patients resistant to tricyclic antidepressants.
Journal of Affective Disorders 1993;28:189-197.

109 N�rregaard J, Volkmann H, Danneskiold-Sams�e B.
A randomized controlled trial of citalopram in the treatment of fibromyalgia.
Pain 1995;61:445-449.

110 Nyth AL, Gottfries CG, Lyby K, Smedegaard Andersen L, Gylding Sabroe J, Kristensen M, e Coll.
A controlled multicenter clinical study of citalopram and placebo in elderly depressed patients with and without concomitant dementia.
Acta Psychiatrica Scandinavica 1992;86:138-145.

111 �hrberg S, Christiansen PE, Severin B, Calberg H, Nikantanan B, Borup A, e Coll.
Paroxetine and imipramine in the treatment of depressive patients in psychiatric practice.
Acta Psychiatrica Scandinavica 1992;86:437-444.

112 Oehrberg S, Christiansen PE, Behnke K, Borup AL, Severin B, S�egaard J, e Coll.
Paroxetine in the treatment of panic disorder. A randomised, double-blind, placebo-controlled study.
British Journal of Psychiatry 1995;167:374-379.

113 Palmer KJ, Benfield P.
Fluvoxamine. An overview of its pharmacological properties and review of its therapeutic potential in non-depressive disorders.
CNS Drugs 1994;1:57-87.

114 Patay M, Fraud JP, Werquin J.
�tude multicentrique de la minaprine en m�dicine g�n�rale.
Psychologie M�dicale 1981;13:1275-85.

115 Pelicier Y, Shaeffer P.
A multi-centre double blind study to compare the efficacy and tolerability of paroxetine and clomipramine in elderly patients with reactive depression.
Enc�phale 1993;19:257-261.

116 Pinder RM.
Mianserin: Pharmacological and clinical correlates.
Nordisk Psykiatrisk Tidsskrift 1991;45(Suppl. 24):13-26.

117 Pinder RM, Fink M.
Mianserin.
Modern Problems of Pharmacopsychiatry 1982;18:70-101.

118 Porro V, Fiorenzoni S, Menga C, de Cristofaro A, Bertolino A.
Single-blind comparison of the efficacy of fluvoxamine versus placebo in patients with depressive syndrome.
Current Therapeutic Research 1988;43:621-629.

119 Rabkin JG, Rabkin R, Harrison W, Wagner G.
Effect of imipramine on mood and enumerative measures of immune status in depressive patients with HIV illness.
American Journal of Psychiatry 1994;151:516-523.

120 Rampello L, Nicoletti G, Raffaele R, Drago F.
Comparative effects of amitriptyline and amineptine in patients affected by anxious depression.
Neuropsychobiology 1995;31:130-134.

121 Ravizza L, Maina G, Rocca P, Zinalda E, Torta R.
Mianserina ed amitriptilina nel trattamento della depressione maggiore. Studio in doppio cieco, a lungo termine ed alto dosaggio.
XXXVII Congresso SIP, Roma 6-1/2/1989, Suppl. II, pp. 407-417, CIC Edizioni Internazionali, Roma 1989.

122 Reimherr FW, Chouinard G, Cohn CK, Cole JO, Itil TM, LaPierre YD, e Coll.
Antidepressant efficacy of sertraline: A double-blind, placebo- and amitriptyline-controlled, multicenter comparison study in outpatients with major depression.
Journal of Clinical Psychiatry 1990;51(Suppl. B):18-27.

123 Rickels K, Amsterdam J, Clary C, Fox I, Schweizer E, Weisse C.
A placebo-controlled, double-blind, clinical trial of paroxetine in depressed outpatients.
Acta Psychiatrica Scandinavica 1989;80(Suppl. 350):117-123.

124 Rickels K, Amsterdam J, Clary C, Fox I, Schweizer E, Weisse C.
The efficacy and safety of paroxetine compared with placebo in outpatients with major depression.
Journal of Clinical Psychiatry 1992;53(Suppl.):30-32.

125 Rickels K, Csanalosi I, Newman H, Hurowitz A, Werblofsky J, White N.
Trazodone and amitriptyline in depressed outpatients-a controlled study. In Trazodone, A New Broad-spectrum Antidepressant.
Amsterdam: Excerpta Medica 1980.

126 Rickels K, Schweizer E, Clary C, Fox I, Weise C.
Nefazodone and imipramine in major depression: A placebo-controlled trial.
British Journal of Psychiatry 1994;164:802-805.

127 Riddle MA, King RA, Hardin MT.
Behavioural side effects of fluoxetine in children and adolescents.
Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 1990;1:193-198.

128 Riddle MA, Scahill L, King RA, Hardin MT, Anderson GM, Ort SI, e Coll.
Double-blind, crossover trial of fluoxetine and placebo in children and adolescents with obsessive-compulsive disorder.
Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 1992;31:1062-1069.

129 Rosen J, Sweet R, Pollock BG, Mulsant BH.
Nortriptyline in the hospitalized elderly: Tolerance and side effect reduction.
Psychopharmacology Bulletin 1993;29:327-331.

130 Rouillon F.
A double-blind, multicentre study comparing increased doses of paroxetine (20-50 mg) and clomipramine (50-150 mg) in elderly patients with major depression.
5th World Congress of Biological Psychiatry, Firenze, 28-29-giugno 1991, Book of Abstracts PX0473.

131 Russell GFM, Niaz U, Wakeling A, Slade PD.
Comparative double-blind trial of mianserin hydrochloride (Organon GB94) and diazepam in patients with depressive illness.
British Journal of Clinical Pharmacology 1978;5(Suppl.) 57S-65S.

132 Saletu B, Schjerve M, Gr�nberger J, Schanda H, Arnold OH.
Fluvoxamine – A new serotonin re-uptake inhibitor: first clinical and psychometric experiences in depressed patients.
Journal of Neural Transmission 1977;41:17-36.

133 Samuelian JC, Tatossian A, Hackett D.
A randomised, double-blind, parallel group comparison of venlafaxine and clomipramine in outpatients with major depression.
Clinical Neuropharmacology 1992;15(Suppl. 1, pt. B):324B.

134 Schifano F, Garbin A, Renesto V, De Dominicis MG, Trinciarelli G, Silvestri A, e Coll.
A double-blind comparison of mianserin and maprotiline in depressed medically ill elderly people.
Acta Psychiatrica Scandinavica 1990;81:289-294.

135 Sch�ne W, Ludwig M.
A double-blind study of paroxetine compared with fluoxetine in geriatric patients with major depression.
Journal of Clinical Psychopharmacology 1993;13(Suppl. 2):34S-39S.

136 Schreiber R, Brocco M, Audinot V, Gobert A, Veiga S, Millan MJ.
(1-(2,5-dimethoxy-4 iodophenyl)-2-aminopropane)-induced head twitches in the rat are mediated by 5-hydroxytryptamine (5-HT)2A receptors: modulation by novel 5-HT2A/2C antagonists, D1 antagonists and 5-HT1A agonists.
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1995;273:101-112.

137 Schweizer E, Feighner J, Mandos LA, Rickels K.
Comparison of venlafaxine and imipramine in the acute treatment of major depression in outpatients.
Journal of Clinical Psychiatry 1994;55:104-108.

138 Schweizer E, Weise C, Clary C, Fox I, Rickels K.
Placebo-controlled trial of venlafaxine for the treatment of major depression.
Journal of Clinical Psychopharmacology 1991;11:233-236.

139 Shillingford JS, Hindmarch I, Clarke A, Vince MJ.
A double-blind comparison of paroxetine and dothiepin on efficacy and tolerability in depressed community patients.
Paper presented at the Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum, Kyoto, Japan 1990 (opera citata in Donovan S, McGrady H, Pownall R, Rees JA, eds. The efficacy and tolerability of dothiepin and three selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of major depression: a review of six double-blind studies. Current Therapeutic Research 1993;54:275-289).

140 Shrivastava RK, Cohn C, Crowder J, Davidson J, Dunner D, Feighner J, e Coll.
Long-term safety and clinical acceptability of venlafaxine and imipramine in outpatients with major depression.
Journal of Clinical Psychopharmacology 1994;14:322-329.

141 Shrivastava RK, Shrivastava SHP, Overweg N, Blumhardt CL.
A double-blind comparison of paroxetine, imipramine, and placebo in major depression.
Journal of Clinical Psychiatry 1992;53(Suppl.):48-51.

142 Siddiqui UA, Chakravarti SK, Jesinger DK.
The tolerance and antidepressive effect of fluvoxamine as a single dose compared to a twice daily dose.
Current Medical Research and Opinion 1985;9:681-690.

143 Sitsen JMA, Zivkov M.
Mirtazapine: clinical profile.
CNS Drugs 1995;4(Suppl. 1):39-48.

144 Smith WT, Glaudin V.
A placebo controlled trial of paroxetine in the treatment of major depression.
Journal of Clinical Psychiatry 1992;53(Suppl.):36-39.

145 South Wales Antidepressant Drug Trial Group.
A double-blind multicentre trial of fluoxetine and diothepin in major depressive illness.
International Journal of Clinical Psychopharmacology 1988;3:75-81.

146 Stabl M, Casas A, Blajev B, Bajetta G, Z�chling R, Holsboer-Trachsler E, e Coll.
A double-blind comparison of moclobemide and thioridazine versus moclobemide and placebo in the treatment of refractory, severe depression.
Journal of Clinical Psychopharmacology 1995;15(Suppl. 2):41S-45S.

147 Stahl S, Zivkov M, Reimitz PE, Panagides J, Hoff W.
Meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled, efficacy and safety studies of mirtazapine versus amitriptyline in major depression.
Acta Psychiatrica Scandinavica 1997;96(Suppl. 391):22-30.

148 Staner L, Kerkhofs M, Detroux D, Leyman S, Linkowski P, Mendlewicz J.
Acute, subchronic and withdrawal sleep EEG changes during treatment with paroxetine and amitriptyline: A double-blind randomized trial in major depression.
Sleep 1995;18:470-477.

149 Steiner M, Steinberg S, Stewart D, Carter D, Berger C, Reid R, e Coll. for the Canadian Fluoxetine/Prementrual Dysphoria Collaborative Study Group.
Fluoxetine in the treatment of premenstrual dysphoria.
New England Journal of Medicine 1995;332:1529-1534.

150 Stuppaeck CH, Geretsegger C, Whitworth AB, Schubert H, Platz T, K�nig P, e Coll.
A multicenter double-blind trial of paroxetine versus amitriptyline in depressed inpatients.
Journal of Clinical Psychopharmacology 1994;14:241-246.

151 Swedo SE, Leonard HL, Rapoport JL, Lenane MC, Goldberger EL, Cheslow DL.
A double-blind comparison of clomipramine and desipramine in the treatment of trichotillomania (hair pulling).
New England Journal of Medicine 1989;321:497-501.

152 Tiller JWG, Johnson GFS, Burrows GD.
Moclobemide for depression: an Australian Psychiatric Practice Study.
Journal of Clinical Psychopharmacology 1995;15(Suppl. 2):31S-34S.

153 Tollefson GD, Birkett M, Koran L, Genduso L.
Continuation treatment of OCD: Double-blind and open-label experience with fluoxetine.
Journal of Clinical Psychiatry 1994;55(Suppl.):69-76.

154 Troy SM, Lucki I, Peirgies AA, Parker VD, Klockowski PM, Chiang ST.
Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of the potential drug interaction between venlafaxine and diazepam.
Journal of Clinical Pharmacology 1995;35:410-419.

155 Versiani M, Nardi AE, Mundim FD, Alves AB, Liebowitz MR, Amrein R.
Pharmacotherapy of social phobia. A controlled study with moclobemide and phenelzine.
British Journal of Psychiatry 1992;161:353-360.

156 Volz H-P, Faltus F, Magyar I, M�ller H-J.
Brofaromine in treatment-resistant depressed patients-a comparative trial versus tranylcypromine.
Journal of Affective Disorders 1994;30:209-217.

157 Volz H-P, Heimann H, Bellaire J, Laux G, M�ller H-J.
Brofaromine in non-endogenous major depressed inpatients-results of a preliminary dose-finding trial versus tranylcypromine.
Pharmacopsychiatry 1994;27:152-158.

158 Wagner W, Zaborny BA, Gray TE.
Fluvoxamine. A review of its safety profile in worldwide studies.
International Clinical Psychopharmacology 1994;9:223-227.

159 Wakelin JS.
Fluvoxamine in the treatment of the older depressed patient: double-blind, placebo-controlled data.
International Clinical Psychopharmacology 1986;1:21-230.

160 Wernicke JF, Dunlop SR, Dornseif BE, Bosomworth JC, Humbert M.
Low-dose fluoxetine therapy for depression.
Psychopharmacology Bulletin 1988;24:183-188.

161 Wheatly DP, van Moffaert M, Timmerman L, Kremer CME, Mirtazapine-Fluoxetine Group
Mirtazapine: efficacy and tolerability in comparison with fluoxetine in patients with moderate to severe major depressive disorder.
Journal of Clinical Psychiatry 1998;59: 306-312.

162 Wilcox CS, Cohn JB, Katz BB, Mijares CP, Guarino JJ, Panagides J, DeFrancisco DF.
A double-blind, placebo-controlled study comparing mianserin and amitriptyline in moderately depressed outpatients.
International Clinical Psychopharmacology 1994;9:271-279.

163 Zivkov M, de Jongh GD.
Org 3770 versus amitriptyline: a 6-week randomized double-blind multicentre trial in hospitalized depressed patients.
Human Psychopharmacology 1995;10:173-180.

164 Shapiro AK, Morris LA.
The placebo effect in medical and psychological therapies.
In: Garfield SL, Bergin AE, eds. Handbook of Psychotherapy and Behavioral Change: An Empirical Analysis, 2nd ed. New York: John Wiley & Sons 1978.

165 Pancheri L, Brugnoli R, Marconi PL, Pancheri P.
Il placebo come farmaco. Parte seconda. Il trattamento della depressione.
Rivista di Psichiatria 1991;26:1-11.

166 Pancheri P, Pancheri L, Kotzalidis GD, Marconi PL, Brugnoli R.
Il placebo come farmaco: Il trattamento dell’ansia.
Rivista di Psichiatria 1989;24:133-144.

167 Gaillard J-M, Nicholson AN, Pascoe PA.
Neurotransmitter systems.
In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, eds. Principles and Practice of Sleep Medicine, 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders 1994.

168 Bergeron R, de Montigny C, Debonnel G.
Biphasic effects of sigma ligands on the neuronal response to N-methyl-D-aspartate.
Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 1995;351:252-260.

169 Faherty CJ, Earley B, Leonard BE.
Behavioural effects of selective serotonin reuptake inhibitors following direct microinjection into the left red nucleus of the rat.
Journal of Psychopharmacology 1997;11:53-58.

170 Mu�oz-Acedo G, Izquierdo-Claros RM, Puebla L, Rodriguez-Mart�n E, Arilla E.
Influence of fluoxetine and p-chloroamphetamine on the somatostatin receptor-adenylyl cyclase system in the rat frontoparietal cortex.
Molecular Brain Research 1997;47:117-124.

171 Harro J, Lofberg C, Pakhla R, Matto V, Rago L, Oreland L, e Coll.
Different molecular forms of cholecystokinin and CCKB receptor binding in the rat brain after chronic antidepressant treatment.
Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 1997;335:57-63.

172 Skolnick P, Layer RT, Popik P, Nowak G, Paul IA, Trullas R.
Adaptation of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors following antidepressant treatment: implications for the pharmacotherapy of depression.
Pharmacopsychiatry 1996;29:23-26.

173 Narita N, Hashimoto K, Tomitaka S, Minabe Y.
Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with subtypes of sigma receptors in rat brain.
European Journal of Pharmacology 1996;307:117-119.

174 Fairweather DB, Ashford J, Hindmarch I.
Effects of fluvoxamine and dothiepin on psychomotor abilities in healthy volunteers.
Pharmacology, Biochemistry, and Behavior 1996;53:265-269.

175 Raoux N, Benoit O, Dantchev N, Denise P, Franc B, Allilaire J-F, e Coll.
Circadian pattern of motor activity in major depressed patients undergoing antidepressant therapy: relationships between actigraphic measures and clinical course.
Psychiatry Research 1994;52:85-98.