Disedonia. Ruolo della disregolazione omeostatica edonica nelle dipendenze patologiche da sostanze ed in altri disturbi psico-patologici

V. MANNA, M.T. DANIELE, M. PINTO

Dipartimento Salute Mentale, A.U.S.L. RM/H, Albano Laziale, Roma

Key words: Drug addictions � Craving � Stress � Hedonic homeostatic dysregulation (dyshedonia)

Correspondence: Dr. Vincenzo Manna, Dipartimento Salute Mentale, CSM H2, via Gallerie di Sotto 11, Albano Laziale, Roma, Italy – Tel. +39 6 93273367 – Fax +39 6 93273360 – E-mail: vi.manna@tiscalinet.it

“Un essere umano è parte di un intero chiamato universo. Egli sperimenta i suoi pensieri ed i suoi sentimenti come qualcosa di separato dal resto: una specie d�illusione ottica della coscienza. Quest�illusione è una specie di prigione. Il nostro compito deve essere quello di liberare noi stessi da questa prigione, attraverso l�allargamento del nostro circolo di conoscenza e di comprensione, sino ad includere tutte le creature viventi e l�interezza della natura nella sua bellezza”.
Albert Einstein

La disregolazione omeostatica edonica (disedonia) come patologia funzionale dei sistemi cerebrali di modulazione della gratificazione

Con il termine “anedonia”, in psichiatria, viene comunemente intesa la condizione del paziente completamente incapace di provare piacere di ogni tipo. Ribot, nel 1897, coniò il termine per descrivere una “patologica insensibilità al piacere” (1). Egli applicò tale definizione a soggetti che erano incapaci di provare piacere in attività sessuali, alimentari, relazionali ed affettive. Bleuler, nel 1911, definì l�anedonia come una caratteristica basilare delle schizofrenie, “un segnale esterno del loro stato patologico” (2). Kraepelin, nel 1913, parlò dell�anedonia come sintomo fondamentale della “dementia precox”, condizione clinica in cui i pazienti risultano avere “una caratteristica indifferenza verso le relazioni interumane � con perdita � di soddisfazione � nella ricreazione e nei piaceri, quale primo sintomo manifesto che segna l�esordio della patologia” (3). Successivamente, l�anedonia è stata riconosciuta non solo come possibile sintomo di patologia psicotica, ma anche come sintomo presente e rilevante nell�ambito dei disturbi dell�umore. Nel 1980, il DSM-III ha indicato l�anedonia come uno dei sintomi chiave della depressione maggiore (4). L�anedonia è stata definita e valutata quantitativamente mediante specifiche scale proposte da Ettenberg nel 1993 (5). Il DSM-IV (1994) considera l�anedonia un sintomo nucleare (core symptom) della depressione maggiore, ma anche un sintomo negativo della schizofrenia (6). Dall�analisi della Letteratura la definizione stessa di anedonia appare complessa e, talora, contraddittoria (8). Alcuni studiosi l�hanno interpretata, infatti, come una condizione o uno stato psico-patologico, mentre, altri, invece, hanno considerato l�anedonia una caratteristica personologica, un tratto di personalità (9). L�anedonia, inoltre, è definita, nel DSM-IV, come perdita di reattività agli stimoli piacevoli, ma anche, come diminuzione degli interessi o appiattimento affettivo. Si possono, così, evidenziare nell�ambito dell�anedonia due componenti distinguibili:

1. l�incapacità di desiderare il contatto con stimoli gratificanti;

2. l�incapacità di provare piacere in rapporto a stimoli o attività solitamente gratificanti.

Secondo alcuni Autori (Willner, 1994) (120) l�anedonia dovrebbe mantenere una caratteristica cronicità, al fine di differenziare il sintomo, propriamente psicopatologico, da uno stato, transitorio e reattivo, caratterizzato da una riduzione delle attitudini volitivo-motivazionali e delle interazioni relazionali, che può derivare da ordinarie e temporanee problematiche della vita quotidiana. In altri termini, sarebbe opportuno differenziare clinicamente uno stato psicopatologico tendenzialmente cronico da una condizione transitoria e reattiva. In quest�ambito concettuale, come in altre condizioni psichiatriche, viene suggerito di distinguere in una gradazione sintomatologica la gravità del sintomo, da livelli para-fisiologici e transitori a condizioni cliniche croniche ed invalidanti. È opportuno, perciò, superare, sul piano anche semantico, il termine “anedonia” che richiama, in senso privativo, la sola assenza di piacere, per utilizzare, con maggiore proprietà linguistica, il termine di “disedonia”, che potrebbe includere tutte le possibili variazioni qualitative e quantitative della capacità di gratificazione del soggetto. In particolare, possono essere evidenziate clinicamente e correlate neuro-biologicamente, variazioni qualitative e quantitative della funzione edonica, nella componente preparatoria (desiderio), nella componente incentivante-motivazionale (attivazione, eccitazione, approccio) e nella componente consumatoria (piacere, soddisfazione, orgasmo), in numerose condizioni psico-patologiche. In questa prospettiva, Koob (10), nello studio delle dipendenze patologiche da sostanze psico-attive, ha parlato di “disregolazione omeostatica edonica”.

Correlati neurobiologici della “disedonia”

Nel 1954, Olds e Millner evidenziarono l�esistenza di sistemi endogeni cerebrali correlati funzionalmente alla gratificazione e al cosiddetto “reward” (ricompensa-rinforzo). Sperimentalmente, infatti, i ratti erano in grado di apprendere l�uso di una leva che induceva una stimolazione elettrica cerebrale “gratificante” in un fenomeno definito “intracranial self-stimulation”. Numerosi studi successivi hanno confermato che un ruolo preminente, in tale fenomeno, è mediato dai sistemi mono-aminergici cerebrali, soprattutto dalla dopamina (11)-(13). Wise, successivamente, propose un�ipotesi dopaminergica della ricompensa/anedonia (14)-(16). Secondo tale ipotesi le proprietà di rinforzo degli stimoli gratificanti e motivazionali, incondizionati, quali cibo, acqua, sesso e droghe d�abuso non solo sarebbero mediate dal tono dopaminergico meso-cortico-limbico, ma tale sistema modulerebbe anche l�apprendimento condizionato di rinforzi secondari. Numerose evidenze sperimentali hanno supportato tale ipotesi (15) (17). Nonostante alcune evidenze negative, raccolte in ambito sperimentale (18) (19) e farmacologico (20) (21), la teoria di Wise è stata accettata ampiamente dalla comunità scientifica, per cui la dopamina (DA) è stata identificata, in quest�ambito di studi, come il “neurotrasmettitore cerebrale del piacere”. Tali osservazioni sono state rielaborate, nell�ambito di definizione clinica della “anhedonia” da Ettenberg nel 1993 (5).

Sebbene i circuiti neuronali dopaminergici meso-cortico-limbici svolgano un ruolo rilevante nei meccanismi della ricompensa ed in tutte le condizioni cliniche in cui la capacità di provar piacere risulta alterata, il coinvolgimento funzionale di altri importanti sistemi neurotrasmettitoriali è stato evidenziato sperimentalmente (22) (23). In particolare, alcuni studi farmacologici hanno evidenziato l�importanza relativa:

� del tono oppioide a livello del Nucleo Accumbens (24) (25);

� del tono GABAergico tronco-encefalico (26) (27);

� del tono noradrenergico e serotoninergico (28) (29).

Fritze e Beckam (1988) hanno costruito un modello animale in grado di riprodurre sperimentalmente una sindrome anergico-anedonica con l�uso di un agonista muscarinico (30). Sano ha correlato l�anedonia a deficit dei gangli della base (31). Ebmeir & Ebert hanno evidenziato, mediante tecniche di neuro-imaging, una correlazione tra anedonia ed interessamento anatomo-funzionale della corteccia fronto-limbica (32). Altri studi hanno evidenziato risposte anomale agli stimoli oppioidi, correlate all�anedonia (33). Papp et al., inoltre, hanno dimostrato che la morfina non riesce a provocare un condizionamento alla “place preference” in un modello animale (34).

Indubbiamente la dopamina appare funzionalmente correlata alle fasi anticipatorie, appetitive, preparatorie e motivazionali al comportamento d�approccio allo stimolo gratificante, nonché all�apprendimento condizionato di rinforzi secondari (35). Gli altri sistemi neuro-trasmettitoriali sarebbero coinvolti soprattutto nelle fasi pre-motivazionali e/o consumatorie, propriamente gratificanti, del rapporto con lo stimolo approcciato.

L�attività funzionale del sistema cerebrale di ricompensa e la connessa capacità edonica, secondo alcuni studiosi, potrebbe essere distinta in tre componenti fondamentali:

1. l�impatto edonico;

2. l�apprendimento della ricompensa;

3. l�efficacia dell�incentivo a stimolare o deprimere “il piacere” (35).

L�impatto edonico sarebbe correlato all�attivazione elicitata dallo stimolo incondizionato. L�apprendimento della ricompensa sarebbe da correlare all�apprendimento associativo tra stimolo condizionato e stimolo incondizionato. La terza componente rileverebbe, negli incontri successivi con lo stimolo, quanto esso sia stato gratificante tanto da essere successivamente ricercato. Risulta evidente come queste diverse componenti siano evidenziabili anche nell�uomo, soprattutto, in rapporto ai fenomeni di “craving” per le sostanze d�abuso, ma anche per cibo, alcol, sesso e gioco d�azzardo (36)-(38).

La “disedonia” potrebbe, perciò, correlarsi, non solo ad alterazioni funzionali della capacità di provare piacere, ma anche ad alterazioni funzionali della capacità di desiderare stimoli gratificanti, in un approccio concettuale di spettro psicopatologico, che potrebbe includere non solo depressione maggiore e schizofrenia, ma anche disturbi da abuso di sostanze, disturbi dell�alimentazione, alcolismo, disturbi del controllo degli impulsi e disturbo “borderline” di personalità secondo il DSM-IV.

L�abuso di sostanze in prospettiva neurobiologica

L�assunzione di cibo, i comportamenti sessuali e materni sono diretti verso obiettivi essenziali per la sopravvivenza dell�individuo e della specie. La selezione naturale ha assicurato la sopravvivenza degli organismi che esibivano questi comportamenti associati a potenti proprietà di ricompensa. Gli stimoli ed i comportamenti naturalmente gratificanti presentano diverse componenti distinguibili: una componente preparatoria (desiderio) una componente incentivante-motivazionale (attivazione/eccitazione/approccio) ed una componente consumatoria (piacere/soddisfazione/gratificazione). L�aspetto incentivante degli stimoli naturalmente gratificanti è dato dalle loro proprietà sensoriali specifiche (odore, sapore, forma, temperatura) che li identifica (es. seno materno). D�altronde, la componente consumatoria degli stimoli e dei comportamenti naturalmente gratificanti coinvolge gli effetti metabolici e fisiologici, del contatto e dell�interazione, con la fonte di stimolo compensante. Ognuna di queste componenti può considerarsi piacevole ed elicitare uno stato emotivo positivo (gratificazione), ma tutte risultano necessarie agli stimoli naturali, per essere del tutto rinforzanti. La componente preparatoria ed incentivante di tali comportamenti si associa a cambiamenti ergotropi con aumento del livello di vigilanza, attivazione motoria, aumento del tono simpatico, catabolismo. La componente consumatoria si associa a cambiamenti trofotropi con sedazione, anabolismo ed aumento del tono parasimpatico. Le proprietà incentivanti risultano essenziali per l�apprendimento di una risposta comportamentale diretta ad approcciare gli stimoli naturalmente gratificanti (39) (40). Il tono dopaminergico (DA) mesolimbico sembra svolgere un importante ruolo in questo processo. Esso, infatti, risulta direttamente coinvolto nell�aumento del livello di vigilanza e nell�attivazione motoria necessari al riconoscimento sensoriale ed all�approccio locomotorio allo stimolo naturalmente gratificante. Il tono DA risulta correlato direttamente alle capacità d�apprendimento operante, cioè al riconoscimento e all�approccio agli stimoli neutri associati (incentivi secondari) a quelli gratificanti naturalmente (incentivi primari) (41) (42). Il tono DA mesolimbico risulta, perciò, strettamente connesso alla componente preparatoria o d�approccio agli stimoli motivazionali, ma non alla componente consumatoria di tali comportamenti naturalmente rinforzanti, che sembra coinvolgere meccanismi neuro-biologici non solo dopaminergici, prevalentemente oppioidi.

Gli stimoli ambientali assumono valore motivazionale in rapporto alla loro capacità di indurre risposte specifiche, orientate omeostaticamente, nei sistemi biologici. Gli stimoli essenziali alla sopravvivenza dell�individuo innescano una complessa sequenza di risposte comportamentali dirette ad approcciare e prolungare il contatto con lo stimolo stesso, con caratteristiche gratificanti (stimoli appetitivi) oppure allontanare ed evitare lo stimolo, con caratteristiche spiacevoli o dolorose (stimoli avversivi). L�associazione temporale ripetuta (appaiamento) di uno stimolo neutro ad uno stimolo espressivo, sul piano motivazionale (appetitivo o avversivo) può indurre il trasferimento sullo stimolo neutro (condizionato) delle caratteristiche risposte comportamentali, elicitate dallo stimolo incondizionato (apprendimento) (43)-(45). Molti farmaci e sostanze d�abuso con effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) hanno proprietà motivazionali. In appropriate condizioni sperimentali, gli analgesici, i narcotici, i barbiturici, gli psicostimolanti, l�etanolo, la nicotina, le benzodiazepine risultano essere dei rinforzi positivi, inducono, cioè, risposte appetitive che tendono a facilitare l�approccio ed a prolungare l�assunzione della sostanza vissuta come gratificante. Altre sostanze come il naloxone, la picrotossina, gli antagonisti dei recettori K per gli oppiacei inducono risposte avversive, comportandosi come rinforzi negativi (46) (47).

La definizione di dipendenza patologica da sostanze enfatizza due importanti fenomeni: una compulsione ad assumere la sostanza (craving) con perdita del controllo a limitarne l�uso ed una caratteristica sindrome d�astinenza che insorge, con sintomi e segni fisici e motivazionali di malessere, quando la droga viene sospesa (48). La ricerca dei correlati neuro-biologici sottesi a tali fenomeni clinici, su modelli sperimentali, è stata focalizzata, perciò, tanto sugli effetti acuti di rinforzo positivo, cioè gratificanti delle droghe, quanto sugli effetti della sospensione di tali sostanze, dopo assunzione prolungata nel tempo. In questa prospettiva le proprietà gratificanti delle sostanze psicoattive dopo somministrazione in acuto possono essere inquadrate nel costrutto teorico delle azioni di rinforzo positivo delle droghe, mentre le proprietà motivazionali dell�astinenza possono essere considerate alla stregua di rinforzi negativi alla sospensione delle droghe (49) (50).

Le droghe d�abuso possono essere considerate, in questa prospettiva, come surrogati degli stimoli gratificanti naturali. Tali sostanze, infatti, hanno proprietà rinforzanti e motivazionali che attivano comportamenti di ricerca ed appetizione specifica, con aspetti spesso compulsivi e, talora, impulsivi. Molte sostanze inducono, come gli stimoli naturalmente gratificanti, un aumento del tono dopaminergico mesolimbico, con effetti attivanti i comportamenti d�approccio e consumo. Va sottolineato, comunque, che al contrario degli stimoli naturali, le cui caratteristiche sensoriali attivano il tono DA, nel caso delle droghe, tali caratteristiche sensoriali distintive risultano molto meno rilevanti. Perciò, la ricerca di sostanze dipende, più che per gli stimoli naturali, dall�apprendimento incentivante, cioè dalla capacità della sostanza d�indurre l�acquisizione di incentivi secondari, che risulta essere in stretta relazione alle capacità di tali sostanze d�aumentare direttamente il tono DA mesolimbico. La nicotina, gli oppiacei e l�etanolo sembrano mimare più completamente tanto gli aspetti incentivanti quanto quelli consumatori dei rinforzi naturali, per la loro capacità di stimolare il tono DA, ma anche d�attivare il sistema di gratificazione endopeptidergico. Al contrario gli psicostimolanti sembrano imitare soprattutto gli aspetti d�approccio, senza produrre gli effetti consumatori propri degli stimoli naturalmente gratificanti.

Dopamina e motivazione all�uso di droghe

Recenti studi hanno evidenziato un ruolo di rilievo svolto dal sistema dopaminergico mesolimbico, cioè dai neuroni dopaminergici posti nell�Area Ventro-Tegmentale (VTA) con proiezioni prevalenti a livello del nucleo accumbens, nella dipendenza e nell�assuefazione da droghe (51) (52). Il Nucleo Accumbens (NAc) funzionalmente integrato nelle circuitazioni limbiche ed extra-piramidali, sembra svolgere un ruolo critico nel mediare non solo gli effetti di rinforzo positivo acuto (gratificazione) delle droghe d�abuso, ma potrebbe essere coinvolto negli aspetti motivazionali della sospensione, dopo assunzione in cronico, quindi nel rinforzo negativo (punizione) proprio del fenomeno astinenziale. Numerose evidenze scientifiche hanno recentemente dimostrato il coinvolgimento della dopamina nel determinare le proprietà motivazionali delle sostanze attive a livello del SNC (53) (54). Gli psicostimolanti, come le amfetamine e la cocaina, aumentano il tono dopaminergico stimolandone il rilascio sinaptico (release) e/o bloccandone la ricaptazione neuronale (reuptake). Diversi studi neuro-farmacologici hanno indicato che le caratteristiche di rinforzo positivo della cocaina sono bloccate dalla somministrazione di antagonisti dei recettori dopaminergici D1 (55). Effetti analoghi possono essere ottenuti con antagonisti D2 solo a dosaggi elevati. In particolare, gli effetti di rinforzo positivo, dopo somministrazione in acuto di cocaina, sembrano dipendere dal release sinaptico di DA a livello del NAc. Lesioni neuro-chimiche della VTA e/o del NAc bloccano la tendenza all�auto-somministrazione di cocaina, di oppioidi e di amfetamine (56) (57). La maggior parte delle droghe d�abuso, quando somministrate sistematicamente, in animali da esperimento, aumenta i livelli di DA a livello del NAc. Quest�azione acuta caratteristica delle droghe d�abuso sul sistema mesolimbico dopaminergico è stata considerata contribuire significativamente alle proprietà di rinforzo positivo di queste sostanze ed ha suggerito che la VTA ed il NAc rappresentano strutture neuronali coinvolte in un comune meccanismo di ricompensa. Le droghe d�abuso hanno anche profondi e complessi effetti sulle funzioni cerebrali, dopo assunzione in cronico. Numerose evidenze scientifiche confermano che l�uso prolungato d�oppioidi e psicostimolanti aumenta il bisogno compulsivo (craving) di assumere droghe (58) (59). Inoltre, l�esposizione ripetuta a queste droghe induce fenomeni d�adattamento neurale, che sono alla base dei fenomeni di tolleranza, dipendenza ed astinenza. Anche queste azioni, dopo assunzione in cronico di droghe, sembrano essere mediate, almeno in parte, dal sistema mesolimbico dopaminergico e, in particolare, dalla via VTA-NAc (60).

Basi biochimiche delle dipendenze patologiche da sostanze

Numerosi studi hanno dimostrato che le sostanze con proprietà gratificanti, come morfina, metadone, fentanile, nicotina, fenciclidina, aumentano la concentrazione intrasinaptica di DA, soprattutto a livello del NAc (61) (62). Quest�effetto è comune anche agli psicostimolanti classici come cocaina ed amfetamine. Studi d�elettrofisiologia confermano un�azione prevalentemente mesolimbica delle droghe d�abuso. La somministrazione sistemica di morfina, etanolo e nicotina stimola soprattutto l�attività dei neuroni dopaminergici dell�area A10 rispetto all�area A9. Poiché il NAc è innervato principalmente dai neuroni dopaminergici provenienti dall�area A10 VTA, mentre il nucleo caudato dorsale viene raggiunto da neuroni provenienti dall�area A9, gli effetti differenti esercitati da morfina, etanolo e nicotina sul release di DA, in vivo, sono direttamente correlati ad una diversa sensibilità ai loro effetti stimolanti il sistema mesolimbico rispetto a quello dopaminergico nigro-striatale. Il tono dopaminergico nigro-striatale è strettamente relato all�attività motoria, in particolare a quella extra-piramidale.

Sulla base di svariate evidenze sperimentali è ipotizzabile che la motivazione, cioè l�attività motoria finalizzata, possa essere relata a variazioni della trasmissione DA, nel sistema mesolimbico. In particolare, la stimolazione DA mesolimbica avrebbe azione gratificante, mentre l�inibizione DA avrebbe azione avversiva. Gli analgesici narcotici, l�etanolo, la nicotina, le amfetamine e la cocaina svolgono azioni stimolanti a livello motorio con effetti motivazionali positivi, che sono severamente inibiti dai bloccanti recettoriali D1 (55) (62)-(64). I farmaci, bloccanti i recettori D1 sono in grado d�inibire tanto gli effetti motivazionali positivi (approccio + appetizione) quanto quelli avversivi indotti da farmaci come naloxone, litio, picrotossina ed agonisti oppioidi dei recettori K. Poiché queste ultime sostanze interagiscono blandamente e/o non modificano direttamente il tono dopaminergico mesolimbico, è ipotizzabile che la DA eserciti un ruolo permissivo sui meccanismi di controllo motivazionale, non solo dopaminergici. Il tono dopaminergico potrebbe, perciò, modulare tanto l�attività motoria che il tono dell�umore e la motivazione. In particolare, un aumento del tono DA, a livello mesolimbico, si esprime con uno stato dell�umore positivo, subeuforico nell�uomo e con un aumento dell�attività motoria, nell�animale da esperimento. Al contrario, una riduzione del tono DA si associa a disforia ed inibizione motoria. L�associazione di queste variazioni neurochimiche con gli stimoli ambientali potrebbe conferire loro proprietà incentivanti o disincentivanti l�apprendimento, rispettivamente, in rapporto al livello alto o basso del tono dopaminergico mesolimbico. Comunque, un forte blocco della trasmissione DA impedisce non solo gli effetti positivi, ma anche quelli negativi sull�apprendimento e sulla motivazione, pure per farmaci come i K-agonisti oppioidi, che riducono la trasmissione dopaminergica mesolimbica (60)-(63).

In animali resi dipendenti con somministrazioni ripetute di morfina, l�astinenza spontanea si traduce in una profonda e duratura (almeno sette giorni) riduzione del release di DA nel nucleo accumbens, indice di uno stato di dipendenza dei neuroni dopaminergici mesolimbici. Una riduzione del release basale di DA a livello del NAc è stato osservato anche dopo sospensione di cocaina somministrata in cronico (64). Questi risultati confermano l�ipotesi di una comune sintomatologia caratterizzata da disforia profonda, dopo sospensione di diverse sostanze d�abuso, secondaria alla depressione del tono dopaminergico, con deficit funzionale del sistema mesolimbico di rinforzo e di modulazione dei comportamenti motivazionali. Poiché la riassunzione della sostanza d�abuso contrasta l�insorgere della disforia e degli effetti indotti dal ridotto tono dopaminergico mesolimbico sul piano emotivo e motorio, è ipotizzabile che tali meccanismi contribuiscano, con un meccanismo di rinforzo negativo, a mantenere la dipendenza patologica da sostanze. In questa prospettiva, il “craving”, cioè il bisogno d�assumere compulsivamente sostanze, può essere considerato, almeno in parte, un comportamento rinforzato negativamente, teso ad evitare lo stress dell�astinenza. Al contrario, l�incapacità d�attivare gli aspetti consumatori del meccanismo neuro-biologico di gratificazione, propria dei farmaci psico-stimolanti, potrebbe rappresentare la ragione della tendenza alla “escalation” nell�abuso di queste sostanze, che può portare sino alla tossicità acuta ed alla morte.

Fattori genetici sembrano contribuire alle forti differenze individuali, evidenziabili nei fenomeni d�abuso e dipendenza da sostanze.

In animali da esperimento sono stati, infatti, evidenziati significativi correlati neurochimici della tossicofilia, in pratica della tendenza ad assumere sostanze psicoattive, ancor prima dell�effettiva esposizione alle droghe d�abuso. Il ceppo di ratti selezionati inbred Fischer F344 presenta bassi livelli d�auto-somministrazione spontanea di droghe, mentre il ceppo Lewis presenta alti consumi spontanei di cocaina, oppiacei ed alcol. Lo studio comparativo delle proteine G, dell�adenilciclasi, dell�attività della proteinkinasi AMPdipendente a livello del NAc nei due ceppi di ratti ha evidenziato nel ceppo (tossicofilo) Lewis drug-naive variazioni sovrapponibili a quelle indotte da morfina e cocaina, in cronico, nei ratti del ceppo Fischer F344. I livelli di tirosina-idrossilasi (TH) risultano marcatamente differenti nel sistema mesolimbico dopaminergico tra i ceppi di ratti Fischer F344 e di ratti del ceppo Lewis. La VTA dei ratti Lewis (tossicofili) drug-naive presenta livelli più alti di circa il 45% della immunoreattività alla TH rispetto ai ratti Fischer F344 drug-naive. Inoltre, il NAc contiene TH a livelli inferiori di circa il 45%. Questo pattern di variazione dei livelli di concentrazione ed attività della TH nella VTA e nel NAc, evidenziato nel confronto tra i due ceppi, risulta largamente sovrapponibile agli effetti in cronico indotti da morfina e cocaina su questo enzima nel ceppo non tossicofilo. I ratti Lewis drug-naive, inoltre, presentano a livello della VTA livelli marcatamente più bassi di neurofilamenti rispetto ai ratti F344. In sintesi, i ratti tossicofili Lewis, in condizioni drug-naive, prima di qualsiasi introduzione di sostanze psicotrope, presentano a livello della VTA, alterazioni neurochimiche largamente sovrapponibili a quelle evidenziabili, dopo trattamento cronico con sostanze d�abuso, quindi dopo aver indotto dipendenza, nei ratti non tossicofili Fischer F344 (65) (66).

“Craving”

Il “craving” (appetizione compulsiva) sembra essere il comune denominatore, l�essenza stessa, delle dipendenze patologiche da sostanze. Il “craving” è associato ad un ampio spettro di condizioni psicopatologiche, che include i disturbi mentali organici, i disturbi dell�umore (depressione stagionale), i disturbi dell�alimentazione (bulimia), i disturbi del controllo degli impulsi (“gambling” patologico, etc.). L�ambito di ricerca, in cui è maggiormente studiato è, tuttavia, rappresentato dalla clinica delle dipendenze patologiche da sostanze. Il “craving” da sostanze rappresenta il desiderio intenso ed irrefrenabile di assumere una sostanza psicotropa, i cui effetti sono stati già sperimentati, in precedenza. Questo desiderio può assumere le caratteristiche dell�impellenza e della compulsività, soprattutto in presenza di specifici e particolari stimoli e rinforzi, interni o esterni (65) (66).

L�O.M.S., nel 1955, propose di non usare il termine “craving”, in ambito scientifico, perché fonte di confusione, in quanto comprensivo di stati fisici, emotivi, cognitivi e comportamentali. Probabilmente, la caratteristica principale del “craving” è rappresentata proprio dal sommarsi di sintomi somatici, psichici e comportamentali (67).

Il “craving” da sostanze si caratterizza per la presenza di alcuni aspetti fondamentali:

� forte attrazione, compulsiva e/o impulsiva, verso situazioni, che permettono l�assunzione di sostanze;

� presenza di una complessa e variabile costellazione di sintomi somatici e neuro-vegetativi;

� presenza di una complessa e variabile costellazione di sintomi emotivi (ansietà, etc.);

� presenza di una complessa e variabile costellazione di sintomi cognitivi (ideazione compulsiva, etc.);

� attivazione comportamentale per la ricerca delle sostanze e per la loro assunzione;

� incapacità ad interrompere quest�attivazione comportamentale, anche in presenza di forti ostacoli sociali o legali (comportamenti criminali) e/o di pericoli per la propria salute e per la propria integrità fisica;

� comportamenti d�evitamento fobico delle condizioni d�astinenza.

È possibile, perciò, distinguere tra gli effetti motivazionali delle dipendenze patologiche, una componente tesa a facilitare l�approccio ed il contatto con lo stimolo ambientale gratificante (sostanza) ed una componente tesa ad allontanare condizioni spiacevoli o dolorose (astinenza come stimolo avversivo).

Alcuni studi hanno dimostrato l�utilità clinica dei dopamino-agonisti nel trattamento farmacologico del “craving” da cocaina e psicostimolanti, così come di alcuni farmaci serotoninergici, nel trattamento del “craving” da alcol (67). In questo campo di studio, poco ancora è stato sufficientemente approfondito, a livello di ricerca scientifica, nei rapporti tra tono dopaminergico mesolimbico, dipendenze e psicopatologia (68).

La dipendenza patologica da sostanze come stress ciclico

Con il termine “reazione da stress”, in ambito scientifico, s�intende l�insieme delle risposte adattive, opposte dall�organismo a determinati stimoli ambientali (stressors) potenzialmente dannosi, con finalità omeostatiche (10) (69) (70).

Lo stress può essere considerato un fattore importante nel mantenimento del ciclo d�assunzione in cronico delle sostanze d�abuso, tipico della maggior parte delle dipendenze, soprattutto nella fase d�insorgenza di una sintomatologia astinenziale (71). Tale ciclicità presenta almeno quattro componenti interconnesse funzionalmente ed in sequenza, che inducono e mantengono nel tempo la condizione di dipendenza:

1. la fase di “craving”, inteso come bisogno, compulsivo e/o impulsivo, d�assumere sostanze con aspetti appetitivi, di ricerca della gratificazione, connessa al successivo consumo;

2. la fase d�assunzione della sostanza d�abuso, con tutti gli effetti gratificanti caratteristici indotti in acuto;

3. la fase d�ansia anticipatoria connessa alla fine dell�effetto gratificante indotto dalla sostanza, ma anche alle preoccupazioni ed aspettative negative per il timore dell�insorgere della successiva fase astinenziale;

4. la fase d�astinenza, con i tipici sintomi di malessere, specifici per la sostanza d�abuso, associati ad aspetti emotivi di tipo depressivo, quali: anedonia, apatia, disforia ed irritabilità.

La fase astinenziale, con le sue caratteristiche motivazionali avversive, induce rapidamente alla successiva fase, d�appetizione compulsiva, il “craving” per la sostanza d�abuso. Tali fenomeni assumono un andamento ciclico, spiraliforme, quando s�introduce la variabile tempo (72) (73).

Gli effetti motivazionali dell�astinenza da sostanze possono coinvolgere i substrati neuronali ed i meccanismi neuro-farmacologici dello stesso sistema neurale implicato negli effetti di rinforzo positivo delle droghe d�abuso. Recenti studi hanno utilizzato la tecnica dell�auto-stimolazione intra-cranica, per misurare la soglia di gratificazione, durante il corso della dipendenza. Queste osservazioni hanno evidenziato che le soglie di gratificazione si sono alzate (in altre parole la gratificazione è diminuita) in seguito alla somministrazione in cronico di tutte le principali droghe d�abuso, inclusa la nicotina, gli oppiacei, gli psico-stimolanti e l�etanolo. Tali effetti, probabilmente, riflettono i cambiamenti indotti nell�attività del sistema meso-cortico-limbico funzionalmente implicato nel rinforzo positivo indotto dalle droghe d�abuso, con durate variabili in rapporto alle specifiche sostanze assunte ed alle loro dosi (74) (76). I meccanismi neuro-adattivi, che riflettono i cambiamenti indotti sulla soglia di gratificazione, possono essere i cambiamenti neurochimici, associati agli stessi neuro-trasmettitori, implicati nella fase di rinforzo positivo acuto, indotto dalle droghe (62). Esempi di questi eventi neuro-chimici, adattivi ed omeostatici, possono essere:

� la riduzione del tono dopaminergico e serotoninergico nel NAc durante la fase d�astinenza, così com�è possibile misurarlo mediante microdialisi in vivo (75) (77);

� l�aumento della sensitività dei recettori per gli oppiacei e dei correlati meccanismi di trasduzione del segnale nel NAc, durante l�astinenza da oppiacei (78);

� la riduzione del tono GABAergico con aumento della trasmissione glutammatergica durante l�astinenza da etanolo (79) (80);

� le differenti variazioni regionali di sensitività recettoriale nicotinica (81).

Un altro, non meno importante, meccanismo d�adattamento alla somministrazione ripetuta di droghe d�abuso, che potrebbe non essere direttamente coinvolto nei circuiti della gratificazione, è rappresentato dall�attivazione del sistema cerebro-pituitario di risposta allo stress. L�asse ipofisi-surrenalico è attivato negli umani durante la dipendenza da droghe e, soprattutto, nella fase d�astinenza, con alterazioni funzionali prolungate nel tempo, che possono persistere anche dopo aver tecnicamente superato la fase d�astinenza propriamente detta (82). Il Corticotropin-Releasing Factor (CRF) sembra svolgere complesse funzioni di neuro-modulazione, a livello del SNC, anche fuori del classico asse ipofisi-surrenalico. Il CRF risulta attivato durante la fase acuta d�astinenza da cocaina, oppiacei, etanolo e tetra-idro-cannabinolo, probabilmente mediando alcuni aspetti comportamentali dello stress associato all�astinenza (83). In particolare, i livelli extra-cellulari di CRF nella regione del nucleo centrale dell�amigdala risultano elevati durante l�astinenza da droghe d�abuso, quali etanolo, cocaina e tetra-idro-cannabinolo.

In sintesi, diversi neuro-trasmettitori e neuro-modulatori sono implicati negli effetti motivazionali ed astinenziali, indotti dalle droghe d�abuso. I livelli dopaminergici, endorfinergici, serotoninergici e GABAergici risultano ridotti in fase astinenziale, mentre i livelli intracerebrali del CRF, soprattutto a livello meso-cortico-limbico ed amigdaloideo, risultano elevati.

Disregolazione del sistema cerebrale di controllo dello stress

L�abuso cronico di droghe produce cambiamenti disfunzionali e maladattativi, non solo nei sistemi neurotrasmettitoriali implicati nella modulazione degli effetti di rinforzo acuto, proprio delle sostanze d�abuso, ma anche in altri sistemi motivazionali, agendo, soprattutto, sui meccanismi cerebrali di controllo e modulazione della reattività allo stress. Lo stress svolge sicuramente un ruolo sia nell�esordio dell�abuso di sostanze, sia nel mantenimento della dipendenza ed è, inoltre, uno dei fattori maggiormente coinvolti nella ricaduta, nei soggetti in fase d�astinenza (83)-(86). Il ruolo dello stress nel comportamento di ricerca delle sostanze è stato ampiamente documentato nelle ricerche sperimentali. Stress fisici, sociali ed emotivi possono facilitare l�assunzione o l�incremento dell�autosomministrazione di etanolo (87)-(89), eroina (90) e cocaina (91)-(93) negli animali da esperimento. Adeguati stimoli stressanti possono portare alla riassunzione di etanolo, eroina e cocaina animali drug-free, dopo intervalli di tempo relativamente lunghi dall�estinzione del comportamento tossicofilo (94)-(96).. Solitamente il comportamento di ricerca e di assunzione delle sostanze, indotto dallo stress, viene considerato correlato all�attivazione dell�asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Una crescente mole di dati scientifici, però, suggerisce che il sistema del CRF, soprattutto a livello del nucleo centrale dell�amigdala, può svolgere un ruolo significativo ed indipendente, nella modulazione del comportamento di dipendenza patologica da sostanze, associato con lo stress. Il nucleo centrale dell�amigdala è ricco di cellule, recettori e sinapsi con immunoreattività al CRF. Il sistema neuronale cerebrale (non-neuroendocrino) modulato dal CRF sembra implicato nella modulazione del comportamento e delle risposte emotive agli stimoli stressanti (97) (98). Per esempio, lo stress da immobilizzazione aumenta i livelli di CRF extracellulare nell�amigdala. Al contrario, l�infusione intra-amigdaloidea di un�agonista del CRF riduce i segni comportamentali d�ansia prodotti da stressors sociali e ambientali (83) (99). È noto che l�ansia si presenta con una sintomatologia complessa, simile a quella indotta dalle condizioni di stress. Tale sintomatologia ansiosa è presente nelle sindromi d�astinenza da alcol e da altre droghe. Considerato che il CRF svolge un ruolo nella regolazione emozionale e negli effetti ansiogeni dello stress, a livello dell�amigdala, è probabile che la sintomatologia ansiogena, tipica dell�astinenza da sostanze, possa essere correlata agli effetti del CRF a livello amigdaloideo. Infatti, i livelli extracellulari di CRF, nel nucleo centrale dell�amigdala, misurati con microdialisi, sono notevolmente elevati, durante l�astinenza da alcol e cocaina (100) (101). Un antagonismo funzionale della trasmissione CRF, a livello amigdaloideo, sembra attenuare i sintomi ansiogeni ed avversivi dell�astinenza da alcol ed oppiacei (102) (103). Questi dati scientifici identificano nell�attivazione dei neuroni CRF, a livello amigdaloideo, un comune meccanismo neurobiologico, sotteso ai sintomi ansiogeni da stress, che accompagnano l�astinenza da droghe d�abuso. Tali osservazioni sperimentali potrebbero avere implicazioni più ampie, in rapporto ai correlati neurobiologici della dipendenza patologica da sostanze. Infatti, la neurotrasmissione CRF, nel nucleo centrale dell�amigdala, può svolgere un ruolo nella disforia e nel deficit di ricompensa, misurati tramite la soglia di gratificazione (104). L�innalzamento di questa soglia di ricompensa e la disforia correlata sono una conseguenza frequentemente osservata nell�astinenza da droghe da abuso (105). In questo senso, le variazioni del tono CRF a livello amigdaloideo potrebbero rappresentare un meccanismo direttamente correlato allo sviluppo della dipendenza e del comportamento compulsivo di ricerca ed assuzione di sostanze (craving). Inoltre, variazioni del sistema non-endocrino CRF potrebbero svolgere un ruolo, non solo nella sindrome acuta da astinenza, ma anche a distanza di tempo dalla sospensione delle sostanze da abuso (106). In animali da esperimento, in fase d�astinenza da etanolo e da cocaina, il contenuto tissutale di CRF nell�amigdala è risultato significativamente ridotto in fase acuta (1� giorno). Il deficit iniziale del CRF tissutale è stato seguito da un incremento progressivo, con livelli significativamente più alti, dopo la sesta settimana d�astinenza. La riduzione del contenuto tissutale di CRF, durante l�astinenza acuta, sembra correlarsi all�aumento di release di CRF a livello extracellulare. La riduzione del CRF tissutale, a livello dell�amigdala, evidenziato durante il primo giorno d�astinenza si correla, infatti, alla deplezione del CRF, per rilascio extracellulare, indotto dall�astinenza stessa (101) (107)-(109). Risulta ancora non chiaro il significato funzionale dell�incremento del CRF dopo sei settimane d�astinenza. Tale fenomeno potrebbe rappresentare in “tratto” neurobiologico predisponente alla ricaduta.

È noto che l�esposizione cronica alla cocaina, di per sé, non incrementa in modo persistente i livelli di CRF mRNA, a livello dell�amigdala (110). Le variazioni nella sintesi del CRF nell�amigdala, dopo astinenza cronica da cocaina e psicostimolanti, non sono state, ancora, adeguatamente studiate. Al contrario sono state evidenziate, dopo astinenza acuta da cocaina, riduzioni dei siti di legame recettoriale CRF1, con variazioni che ritornavano a livelli normali entro 10 giorni dall�inizio dell�astinenza (111). Risulta importante esaminare, inoltre, il profilo di rilascio del CRF, in risposta a stimoli ambientali stressanti ed i cambiamenti corrispondenti nelle reattività comportamentali agli stressors, a differenti stadi di astinenza protratta.

Studi preliminari hanno evidenziato che, dopo sei settimane di astinenza, animali da esperimento etanolo-dipendenti risultano più sensibili agli effetti ansiogeni di blandi stressors. Questi effetti possono essere contrastati da un pretrattamento con un antagonista recettoriale del CRF (112). Potrebbe essere importante determinare se questi cambiamenti nella reattività allo stress possano essere correlati al “craving” ed alle conseguenti ricadute, nell�abuso di sostanze, tipico dei soggetti tossicodipendenti.

Aspetti comportamentali della vulnerabilità alla ricaduta

I dati appena presentati hanno evidenziato variazioni neurobiologiche nel sistema di risposta allo stress, che possono svolgere un importante ruolo nella compulsione all�assunzione di sostanze e nel cronicizzarsi della dipendenza. Un altro importante fattore da tenere in debito conto nella valutazione della potenziale cronicizzazione della dipendenza indotta da sostanze è rappresentato dal condizionamento comportamentale, in risposta a specifici stimoli ambientali. Il craving da sostanze può essere evocato, infatti, da stimoli ambientali, associati ripetutamente agli effetti gratificanti soggettivi di tutte le sostanze d�abuso, incluso l�etanolo (113)-(116). Tali risposte comportamentali condizionate possono facilitare o causare la recidiva in fase d�astinenza protratta. Le risposte apprese, elicitate dagli stimoli correlati all�uso di droghe, possono, perciò, contribuire notevolmente all�alto indice di ricaduta nell�abuso, evidenziabile nei soggetti già dipendenti da cocaina e da altre sostanze stupefacenti. L�esposizione di animali da esperimento a stimoli ambientali associati all�uso di sostanze può indurre comportamenti di ricerca compulsiva di cocaina, etanolo ed eroina, a distanza di molto tempo dall�ultima assunzione di queste sostanze (117)-(120). Gli stimoli condizionati, correlati al consumo di sostanze, presentano una forte resistenza all�estinzione e possono indurre comportamenti d�approccio e consumo delle sostanze, anche dopo molti anni d�astinenza forzata, nel caso della cocaina (121). Inoltre, nel caso dell�etanolo, il comportamento appetitivo, indotto da stimoli specifici, si è dimostrato essere incrementato nei ratti alcol-preferring rispetto ai ratti alcol-non preferring ed ai ratti wistar non selezionati (122). Questa osservazione dimostra che una predisposizione, geneticamente determinata, verso l�assunzione di quote elevate di etanolo, si riflette anche in una più grande sensibilità agli effetti motivazionali della sostanza. Numerose osservazioni scientifiche sostengono l�ipotesi che le risposte apprese, condizionate dagli stimoli correlati all�uso di sostanze, rappresentano un fattore significativo nella vulnerabilità alla ricaduta, anche dopo lunghi intervalli di tempo liberi dall�assunzione delle sostanze di abuso. Tali stimoli ambientali, specifici e discriminativi, sono particolarmente efficaci nell�elicitare e nel sostenere il “craving” ed il comportamento di ricerca compulsiva delle sostanze.

Interazioni tra fattori condizionanti e stress

Nell�uomo il rischio di recidiva, dopo astinenza protratta, nell�uso di stupefacenti e droghe d�abuso, può dipendere da fattori multipli, tra loro interagenti. La vulnerabilità alla ricaduta, dopo un lungo intervallo d�astinenza da sostanze, può derivare, infatti, da fattori neurobiologici modificatisi in senso maladattativo, oppure, dalla semplice riesposizione alle sostanze e/o a stimoli condizionati specifici, correlati all�assunzione precedente di sostanze. L�interazione tra tali componenti può esacerbare il rischio di ricaduta, quando si somma l�effetto motivazionale, indotto dallo stress. Recenti lavori hanno confermato che, in animali da esperimento, in fase d�astinenza prolungata da etanolo, l�esposizione a stimoli condizionati facilita l�insorgere di comportamenti di ricerca e d�assunzione della sostanza. Un effetto significativo analogo viene evocato anche dall�esposizione a stimoli stressanti fisici (foots shock stress). L�associarsi di stimoli condizionati e stressanti induce una sommazione di effetti ed un più significativo incremento del comportamento di ricerca compulsiva dell�etanolo (123). La somministrazione di un antagonista centrale del CRF riduce questo fenomeno, dopo esposizione allo stimolo stressante, ma non dopo l�esposizione allo stimolo condizionato. Al contrario un antagonista non selettivo degli oppiacei (naltrexone) riduce significativamente il comportamento elicitato dallo stimolo condizionato, ma non quello indotto dallo stress. Entrambi i farmaci si sono dimostrati capaci di ridurre il comportamento di ricerca dell�etanolo, conseguente alla contemporanea esposizione allo stimolo condizionato ed allo stress. Questi dati confermano il ruolo del CRF nel modulare il comportamento di ricerca compulsiva dell�alcol, indotta dallo stress, ma anche il ruolo dei recettori per gli oppiodi endogeni nelle ricadute, dopo esposizione a stimoli condizionati specifici. Le più recenti osservazioni confermano, perciò, che una storia di dipendenza da sostanze può indurre una specifica vulnerabilità alle ricadute, tanto in rapporto agli stimoli stressanti, quanto in rapporto all�esposizione a stimoli condizionati specifici. In conclusione, in rapporto allo sviluppo di un�efficace prevenzione delle recidive, questi studi sembrano suggerire la necessità di una farmacoterapia combinata, integrata con strategie, metodiche e tecniche terapeutiche, non solo farmacologiche, volta a proteggere dai diversi fattori di rischio (109) (124)-(127).

Va sottolineato che, nella sua definizione clinico-teorica, la risposta allo “stress” presuppone un organismo, in equilibrio omeostatico, che, sottoposto a stimoli ambientali “stressanti”, metta in atto tutta una serie di complesse ed articolate attività neuro-psico-fisiologiche volte a ristabilire l�equilibrio omeostatico preesistente (69).

Il concetto di “disedonia”, cioè di “disregolazione omeostatica edonica”, propone una visione parzialmente diversa e nuova, in cui la perdita dell�equilibrio omeostatico edonico può dipendere non semplicemente da fattori esogeni (gli agenti stressanti) ma anche o prevalentemente da fattori endogeni. I comportamenti indotti sarebbero, perciò, volti al ripristino di un equilibrio omeostatico edonico, alterato non solo da fattori esogeni. In tal senso l�uso di sostanze potrebbe rappresentare una sorta di problematica e paradossale automedicazione, la ricerca di un benessere perso o mai raggiunto, non semplicemente come conseguenza dell�azione di agenti esterni “stressanti”. In altre parole, i correlati neurobiologici che evidenziano a livello della VTA e del Nac, nei ratti tossicofili drug-naive Lewis aspetti largamente sovrapponibili a quelli indotti dall�esposizione cronica alle droghe dei ratti non tossicofili Fischer F344, potrebbero essere interpretati come aspetti funzionali di un deficit del sistema mesolimbico di controllo della gratificazione, che precede l�uso di sostanze. In un certo senso, i ratti Lewis hanno rispetto alle droghe una condizione simil-astinenziale ancor prima di un qualsiasi contatto con le sostanze stesse. In questa prospettiva, la “disregolazione omeostatica edonica”, la disedonia potrebbe precedere l�uso di sostanze svolgendo un ruolo patogenetico nell�induzione del comportamento tossicomanico, nell�apprendimento di risposte comportamentali tese alla reiterazione dell�assunzione di sostanze, nonché nel complesso fenomeno della recidiva dopo disassuefazione. È verosimile, inoltre, supporre che la disedonia possa svolgere un ruolo nella patogenesi di altri disturbi psicopatologici.

Ipotesi autoterapica dei disturbi da uso di sostanze e considerazioni psicopatogenetiche

Il “craving” per le sostanze d�abuso può essere distinto in una componente appetitiva, la ricerca della sostanza come fonte di piacere, ed una componente avversiva, l�ansia anticipatoria dei sintomi d�astinenza e/o l�astinenza stessa. I soggetti sottoposti a programmi terapeutici di disassuefazione dall�uso di sostanze, quando il trattamento ha definitivamente eliminato la dipendenza farmacologica, non presentano più segni o sintomi di “craving” avversivo, non hanno, cioè, ansia anticipatoria per i sintomi d�astinenza, né sintomi d�astinenza in atto. In tali soggetti, però, può persistere il “craving” appetitivo, talora impropriamente definito quale dipendenza psichica. In un certo senso, si può parlare, perciò, di un�astinenza primaria, fisica o farmacologica, e di un�astinenza secondaria, detta psichica, più duratura se non persistente e cronica, legata al desiderio della sostanza, come fonte di piacere. La condizione psichica dei soggetti completamente disassuefatti potrebbe rappresentare uno stato analogo a quello preesistente all�uso di sostanze. In altre parole, l�astinenza secondaria, il “craving” psichico, per le sostanze d�abuso potrebbe essere analogo, se non sovrapponibile, allo stato psico-patologico di “disregolazione omeostatica edonica”, precedente l�uso di sostanze. In un certo senso, perciò, l�uso, l�abuso e la dipendenza da sostanze potrebbe rappresentare solo un evento secondario alla “disedonia” intesa come disturbo psico-patologico primario. I Disturbi da Uso di Sostanze (D.U.S.) ed i Disturbi Indotti da Sostanze (D.I.S.), così come definiti nel DSM-IV, sarebbero, perciò, secondari ad un quadro psico-patologico preesistente, la “disedonia”. La diagnosi di dipendenza da sostanze si sovrappone, nascondendola, ad una condizione psico-patologica preesistente di “disregolazione omeostatica edonica”, non diagnosticata. La “disedonia” esisterebbe virtualmente anche prima del contatto con la sostanza d�abuso, sostanza che, anche se non ancora sperimentata, potrebbe avere un virtuale effetto terapeutico, in altre parole di ripristino omeostatico della “disregolazione edonica” di fondo. L�assunzione della sostanza indurrebbe, nel soggetto predisposto, l�apprendimento delle proprietà auto-terapiche nei confronti del proprio disagio psichico. La “self-medication hypothesis” è stata proposta da Khantzian (128) rispetto ai D.U.S., in particolare in rapporto all�assunzione d�eroina e cocaina. Nella sua ipotesi “gli specifici effetti psicotropi di queste sostanze potrebbero interagire con disturbi mentali e stati di disagio emotivo, in modo tale da renderle compulsivamente necessarie in individui predisposti”. Inoltre, ogni soggetto selezionerebbe autonomamente le diverse sostanze sulla base delle sue individuali carenze e necessità. Rounsaville et al. hanno ottenuto risultati clinici sostanzialmente concordanti con la teoria proposta da Khantzian e, in altri lavori scientifici, da Wurmser (129). Secondo tali osservazioni cliniche, i tossicodipendenti depressi assumono oppiacei nel tentativo auto-terapico di alleviare uno stato di malessere psichico intollerabile, preesistente all�uso di sostanze (130). Naturalmente questi tentativi autoterapici non sortiscono effetti propriamente curativi, se non transitori e problematici, considerati i rischi e le complicanze connesse all�uso di droghe illegali. Tuttavia, nel vissuto psichico della maggior parte degli assuntori di droghe, queste sostanze aiutano a superare gli ostacoli della vita, a migliorare le capacità d�adattamento allo stress soggettivo, ad attenuare il disagio psico-emotivo.

Qualche autore ha sostenuto, nell�ambito di studi sulla comorbilità psichiatrica delle dipendenze patologiche da sostanze, che non è importante stabilire se la malattia mentale precede o segue l�uso di sostanze, essendo la tossicomania di importanza clinica sempre minore rispetto al disagio psichico cui si accompagna (131).

Khantzian, nella formulazione della “self-medication hypothesis”, ha introdotto il concetto di specificità dell�effetto autoterapico, in rapporto da un lato alla struttura di personalità del paziente, dall�altro alle proprietà psico-farmacologiche delle sostanze assunte. In tal senso, alcuni autori hanno integrato nella definizione di temperamento la specifica reattività di ogni individuo “�alle circostanze e verso gli altri � ai farmaci e, quindi, anche alle droghe” (131). In quest�ottica, l�effetto delle droghe d�abuso dipende non solo dalle caratteristiche farmacologiche proprie delle sostanze, ma anche dalla sensibilità e/o reattività individuale, nonché dal contesto socio-ambientale, in cui avviene l�assunzione. La dipendenza da una specifica sostanza non è casuale. La preferenza per una determinata sostanza d�abuso segue, secondo Khantzian (128), un processo di auto-selezione. Gli psicostimolanti compensano, almeno in parte, l�astenia e l�anergia tipica degli stati depressivi. La cocaina aiuta a superare difficoltà nei rapporti sociali, inducendo un tono dell�umore iperattivo e/o ipomaniacale. In realtà, gli effetti soggettivi delle droghe variano, notevolmente, da soggetto a soggetto. Alcuni studi hanno evidenziato, per esempio, che gli effetti soggettivi dei cannabinoidi si correlano positivamente con l�effetto rinforzante l�uso delle sostanze, nonché con i successivi consumi (132) (133). In altri termini, l�individuo, che dopo assunzione di cannabinoidi sperimenta disforia, agitazione, sospettosità, confusione e disorientamento, non ripeterà l�assunzione con la stessa frequenza di chi, sotto l�effetto dei cannabinoidi, prova euforia, senso di energia, disinibizione comportamentale e migliorata interazione sociale. Gli effetti soggettivi indotti dalle droghe d�abuso, probabilmente, rispecchiano differenze neuro-biologiche pre-esistenti ed individuali. In uno studio che ha investigato l�insorgere di un quadro paranoico dopo assunzione di cocaina, per esempio, è stato evidenziato che tale disturbo psicopatologico non è prodotto in tutti i soggetti, semplicemente in rapporto al superamento di una certa dose assunta, ma è correlato, anche a prescindere dalla dose, ad una predisposizione alla paranoia cocainica, rispetto alla quale ogni individuo presenta una sensibilità individuale specifica (134).

In conclusione, risulta confermata una correlazione positiva tra gli effetti gratificanti indotti dalle droghe d�abuso, ripetizione dell�assunzione e successivi consumi. Analoghi risultati sono stati evidenziati per l�alcol etilico. I soggetti che sperimentano un più alto livello di “allegria” alcol-indotta mostrano di scegliere, in condizioni sperimentali, con netta preferenza, la bevanda alcolica rispetto a quella placebo (135). Il consumo di sostanze, in senso qualitativo e quantitativo, potrebbe essere influenzato, perciò, fondamentalmente, da differenze neuro-biologiche preesistenti all�assunzione di sostanze.

Da un punto di vista, relativamente nuovo, la “disedonia” può assumere un ruolo patogenetico, in ambito psichiatrico generale, in rapporto all�insorgere di disturbi comportamentali e di quadri psico-patologici diversi. La ricerca di un equilibrio omeostatico edonico può, infatti, motivare comportamenti diversi da quello di ricerca ed assunzione di sostanze. In questa nuova prospettiva, infatti, le dipendenze da sostanze, i disturbi dell�alimentazione, i comportamenti talora estremi e pericolosi, esibiti da molti adolescenti e giovani, interpretabili nell�ambito concettuale del “Sensation Seeking Behavior” di Zuckermann e/o del “Novelty Seeking” di Cloninger, il “gambling” patologico, molti altri disturbi del comportamento con caratteristiche compulsive e/o impulsive, nonché molti altri quadri psico-patologici, relativamente disomogenei sul piano diagnostico categoriale, potrebbero trovare nel contesto teorico della “disregolazione omeostatica edonica” una nuova chiave di lettura, con importanti conseguenze sul piano clinico e terapeutico.

Disedonia, noia, “sensation seeking”, “novelty seeking”

In epoca adolescenziale e giovanile, sempre più numerosi soggetti presentano una serie di comportamenti di ricerca estrema di sensazioni forti. Tali comportamenti si orientano, non infrequentemente, verso esperienze rischiose, talvolta esplicitamente pericolose ed estreme, se non potenzialmente autodistruttive. Per tali soggetti, esperienze meno intense e legate alla vita quotidiana risultano di fatto noiose, incapaci, cioè, di evocare livelli sufficienti di gratificazione e, talora, nemmeno livelli sufficienti di attenzione ed interesse. La noia, il senso di vuoto, l�incapacità di provare interesse e piacere nelle attività quotidiane della vita porta, talora, questi soggetti alla ricerca di stimoli intensi e nuovi, spesso trasgressivi e ad elevato impatto emozionale (136)-(138).

Zuckermann ha affermato che la ricerca di sensazioni forti, Sensation Seeking (SS), connesse alle esperienze comportamentali più diverse, può essere considerata un vero e proprio bisogno strettamente correlato alla struttura di personalità dell�individuo (139) (140). Cloninger ha individuato, tra le diverse condizioni temperamentali, l�atteggiamento Novelty Seeking (NS) (141) (142). Secondo l�interpretazione di Zuckermann il tratto di personalità SS è correlato alle differenze inter-individuali del sistema di “arousal”, in particolare al suo livello basale di funzionamento ed al suo livello di reattività agli stimoli ambientali. Sarebbe possibile evidenziare in ogni soggetto un livello ottimale di “arousal” corrispondente ad un livello ottimale di gratificazione “tonica” da stimoli ambientali. Al di sotto di una soglia d�attivazione specifica e individuale nascerebbe il comportamento (Sensation Seeking) di ricerca attiva degli stimoli, quale risposta adattiva del soggetto alla perdita del tono sensoriale gratificante. In quest�ottica la ricerca attiva di stimoli potrebbe essere considerata una risposta adattiva, omeostatica, che tenderebbe a mantenere il livello di stimolazione dell�organismo entro un determinato range ottimale e gratificante. Un eccesso di stimoli ambientali, ma anche una loro carenza, determinerebbe malessere soggettivo, disturbi del livello di “arousal”, “disedonia”, perdita del tono gratificante connesso alla stimolazione ambientale. Zuckermann ha precisato (139) che l�aspetto più rilevante della dinamica SS è rappresentato dall�intensità dello stimolo piuttosto che dal tipo di stimolo ricercato. L�intensità dello stimolo ricercato sarebbe, inoltre, proporzionale al deficit di gratificazione connesso all�insorgere del comportamento SS. Alcuni studi hanno suggerito l�esistenza di una possibile correlazione tra comportamento SS e recettori dopaminergici D4. Ciò ha rinforzato l�ipotesi che il tratto di personalità legato alla ricerca di sensazioni possa essere una caratteristica costituzionale ed avere specifiche correlazioni funzionali con il sistema dopaminergico della gratificazione (143).

L�aspetto temperamentale NS, secondo Cloninger, appare correlato con il livello d�attività del sistema dopaminergico. In soggetti con tratti elevati di NS la risposta dopaminergica appare amplificata. La risposta incretiva GH appare amplificata dopo somministrazione di bromocriptina, così come risulta aumentata la risposta inibitoria dopaminergica sull�increzione di prolattina (144).

Alcuni autori hanno proposto un coinvolgimento funzionale del tono endorfinergico nella genesi del comportamento SS, correlato ai disturbi affettivi di tipo distimico (145) (146). Il tratto di personalità SS è stato considerato un fattore di rischio per l�insorgere di comportamenti d�abuso e dipendenza da sostanze (147). La dimensione NS, valutabile sul piano psico-diagnostico con l�uso del Tridimensional Personality Questionnaire (TPQ) è stata correlata all�insorgere dell�abuso di sostanze, con capacità predittive e discriminative tra abusatori e non abusatori, nonché strumento efficace nell�identificazione di soggetti con inizio precoce del comportamento d�abuso di sostanze (148). Altri markers identificati sono stati: anticonformismo, impulsività e scarso autocontrollo, scarso evitamento del pericolo (harm avoidance), tendenza all�autonomia, intolleranza alla carenza di gratificazione (149).

Il comportamento SS può essere evidenziato anche in soggetti senza dipendenza o abuso di sostanze, ma con aspetti temperamentali affettivi, prevalentemente ipertimici o ciclotimici. È stato ipotizzato che l�esposizione ad esperienze “stimolanti” induca, in soggetti predisposti, una risposta iperintensa. Ciò potrebbe rappresentare un rinforzo positivo particolarmente condizionante nei soggetti tendenzialmente ciclotimici. Nelle fasi depressive, l�esperienza di gratificazione memorizzata, sosterrebbe i comportamenti SS, in senso auto-terapico, come risposta adattiva alla carenza di gratificazione vissuta, in condizioni di ipoforia transitoria (150).

La disedonia potrebbe svolgere un ruolo significativo tanto nella patogenesi delle dipendenze da sostanze, con aspetti comportamentali compulsivi, che si associano notoriamente a forte evitamento del pericolo e avversione per il rischio, affini, in un certo senso al tipo 1 di alcolismo, secondo Cloninger, quanto nella genesi di dipendenze patologiche con aspetti comportamentali impulsivi, che si associano alla ricerca del rischio e alla sottostima del pericolo, con maggiore affinità con il tipo 2 di alcolismo, secondo Cloninger.

Disturbi dell�alimentazione e disedonia

Richard Morton, in un trattato medico pubblicato a Londra nel 1689, è stato il primo autore ad aver dato una descrizione dell�anoressia nervosa, cui si riferisce come “consunzione nervosa” causata da “tristezza e preoccupazioni ansiose” (151). Comportamenti bulimici sono stati descritti da James (1743), da Cullen (1772) e dall�Encyclopedia Britannica in un�edizione del 1797 (152).

I disturbi dell�alimentazione sono stati classificati, sul piano nosografico, sino a tempi recenti (DSM-IV 1994) individuando essenzialmente due sindromi: l�anoressia nervosa (AN) e la bulimia nervosa (BN). Caratteristica comune alle due sindromi è la presenza di un�alterata percezione del peso e dell�immagine corporea. L�anoressia si caratterizza per il rifiuto e l�incapacità a mantenere il peso corporeo al di sopra del peso minimo normale. La bulimia è caratterizzata da ricorrenti episodi di perdita del controllo nell�ingestione di cibo, con “abbuffate” talora seguite dall�adozione di incongrui comportamenti di controllo del peso corporeo (vomito autoindotto, uso di lassativi, diuretici, digiuno, iperattività fisica, etc.). Nel DSM-IV i disturbi alimentari che non rientrano specificamente in queste due categorie sono classificati come Non Altrimenti Specificati (NAS). Di recente, però, il disturbo da alimentazione incontrollata (DAI) ha ricevuto specifica attenzione ed è stato inserito nell�appendice B del DSM-IV. L�approccio nosografico ai disturbi dell�alimentazione resta un approccio diagnostico categoriale. Tale approccio individua i criteri diagnostici, secondo parametri descrittivi, e fissa limiti netti tra categorie diagnostiche diverse. Un approccio categoriale è utilissimo nella comunicazione tra operatori, ma è molto meno utile nella ricerca delle basi etio-patogenetiche dei disturbi dell�alimentazione e nella ricerca di efficaci strumenti terapeutici (153). Si è avvertita la necessità di un inquadramento diagnostico dimensionale, anziché, categoriale, soprattutto negli ultimi anni, da parte di numerosi studiosi, al fine di fornire una migliore descrizione dell�evoluzione storica del disturbo dell�alimentazione, ma anche per identificare i fattori etio-patogenetici correlati all�insorgere della sintomatologia, prima che siano mascherati dagli effetti psichici e fisici secondari al disturbo conclamato (154) (155). A lungo si è dibattuto se i disturbi dell�alimentazione vadano considerati in un “continuum” che va dal comportamento alimentare “normale” al comportamento alimentare patologico, includendo in tale spettro diagnostico anche disturbi minori, quali il seguire diete (dieting) o il fare abbuffate (binge) o se invece i quadri clinici tipici, descritti nosograficamente, vadano considerati categorie discrete, distinte sul piano etio-patogenetico (156). Coloro che propongono l�inquadramento diagnostico dimensionale sostengono che esistono numerosi disturbi alimentari, nella popolazione generale, distribuiti in modo continuo e non discreto (157). In numerosi studi si è evidenziato, infatti, che solo la metà dei soggetti, che si rivolgono ad un servizio per la cura dei disturbi alimentari, presenta quadri clinici conclamati d�anoressia e bulimia nervosa. Paradossalmente, nella popolazione generale i disturbi alimentari atipici, subclinici, sottosoglia, o NAS sono tanto frequenti, se non più frequenti, dei disturbi alimentari conclamati, che hanno ricevuto un�identificazione nosografica (158).

Correlati neurobiologici dei disturbi alimentari

La ricerca in ambito neurobiologico, neuroendocrinologico e psicofarmacologico ha prodotto una messe di dati scientifici, sia sperimentali sia clinici, sui fattori biologici sottesi al comportamento alimentare normale e patologico (159) (160). In termini generali, il comportamento alimentare tende alla conservazione dell�equilibrio omeostatico di un organismo in un determinato contesto ambientale. In tale ottica, il comportamento esibito da qualsiasi essere vivente può essere interpretato, in prima istanza, alla luce di questa finalità omeostatica, tesa, in pratica, alla sopravvivenza, in condizioni di benessere dell�individuo e alla conservazione della specie.

I sistemi neurali deputati alla complessa attività regolatoria del comportamento alimentare, sono integrati a livello ipotalamico mediale, in particolare dai nuclei paraventricolari (PVN) e dai nuclei ventromediali (VMN). Tali nuclei svolgono un�articolata funzione d�integrazione delle afferenze periferiche, provenienti dall�apparato digerente, con prevalente mediazione neuroendocrina, ma anche da altre aree cerebrali, con prevalente neurotrasmissione aminergica e neuromodulazione peptidergica (161).

Una sintetica descrizione di questa complessa funzione d�integrazione vede il coinvolgimento di:

� segnali di fame, mediati prevalentemente da noradrenalina e neuropeptide Y;

� segnali di sazietà, mediati prevalentemente da serotonina e colecistochinina;

� segnali di piacere, mediati prevalentemente da dopamina e oppioidi endogeni;

� segnali metabolici, mediati prevalentemente da insulina e peptina.

Il tono noradrenergico centrale svolge un�azione facilitante il comportamento d�assunzione di cibo. In particolare, l�azione di farmaci alfa-2-agonisti, a livello del PVN, induce iperfagia. I soggetti affetti da BN, in fase sintomatica, presentano segni di attivazione noradrenergica, durante il pasto, superiore a quella di soggetti normali. Un basso tono noradrenergico centrale sembra, invece, correlato all�iponutrizione, nella AN, e scompare con la normalizzazione del peso corporeo (162) (163).

Il neuropeptide Y (NPY) ed il peptide YY sono potenti stimolatori dell�appetito, se iniettati per via intracerebroventricolare in animali da esperimento, anche in animali che hanno già raggiunto la sazietà. Il rilascio di NPY è antagonizzato dall�amfetamina, mediante un meccanismo di stimolazione DA (163) (164). Nella AN i livelli di NPY risultano elevati. Alcuni effetti del NPY inducono alcuni sintomi tipici della AN, quali: ipotensione, attivazione dell�asse ipofisi-surrenalico, soppressione dell�increzione gonadotropa ed inibizione dell�attività sessuale (159). Gli effetti del NPY sull�increzione gonadotropa risultano opposti, a seconda dei livelli di estro-progestinici circolanti. I livelli di NPY risultano elevati nelle anoressiche sottopeso in amenorrea e tendono a normalizzarsi tardivamente, rispetto al recupero del peso corporeo, con il ritorno del ciclo mestruale (165). Non sono stati evidenziati livelli alterati di NPY nei soggetti affetti da BN.

Il peptide PYY non blocca l�increzione di gonadotropina, ma ha un più potente effetto oressante. Non risulta perturbato nella AN o nell�obesità, mentre risulta fortemente elevato nei soggetti affetti da BN, circa dopo un mese dalla sospensione dei comportamenti di craving alimentare (164). Questo fenomeno potrebbe costituire un “tratto” neurobiologico predisponente alla ricaduta (165).

Il rapporto tra serotonina (5HT) cerebrale e comportamento alimentare è sostanzialmente circolare. La sintesi di 5HT dipende dall�apporto alimentare di triptofano, mentre, il comportamento alimentare è sensibilmente influenzato dal tono serotoninergico centrale. Una ridotta disponibilità dietetica di triptofano può indurre un abbassamento dei livelli di serotonina cerebrale, con effetti clinicamente rilevabili, come slivellamento depressivo del tono dell�umore e ridotta risposta agli antidepressivi. A livello della barriera emato-encefalica, il trasportatore non specifico di triptofano, è utilizzato, in senso competitivo, anche da altri aminoacidi. Un pasto proteico non necessariamente migliora l�apporto di triptofano, a livello cerebrale, per quest�effetto competitivo, esercitato da altri aminoacidi. L�ingestione di carboidrati induce un�increzione insulinica, che stimola la penetrazione di glucosio ed aminoacidi neutri nei tessuti periferici, riducendo la competizione a livello del trasportatore e facilitando l�ingresso di triptofano nel SNC. In tal senso, l�appetito specifico per i dolci, presente in alcuni soggetti depressi, ma anche in obesi e bulimici, potrebbe essere interpretato come un inconsapevole comportamento con finalità di automedicazione (166).

Nella AN è stato evidenziato un basso tono serotoninergico centrale, nei soggetti sottopeso, con livelli superiori a quelli normali, dopo il recupero del peso ideale, che tende a persistere nel tempo per almeno un anno. L�ipertono serotoninergico può essere considerato una caratteristica di “tratto” neurobiologico, che può facilitare la ricaduta. Le variazioni del tono serotoninergico cerebrale, presenti nei soggetti con AN, potrebbero correlarsi ad aspetti psico-patologici di tipo ossessivo-compulsivo, con tendenze all�anancasmo ed al perfezionismo.

Nella BN è stata evidenziata una correlazione inversa tra i livelli di 5HT e la frequenza di abbuffate. L�ipoattività serotoninergica potrebbe, perciò, svolgere un ruolo patogenetico sul fenomeno bulimico. Nell�obesità sono stati registrati bassi livelli di metaboliti liquorali della 5HT, con una correlazione inversa tra tono serotoninergico e “craving” per i carboidrati.

In un�ottica dimensionalistica, i disturbi dell�alimentazione potrebbero essere interpretati in un continuum di disfunzione serotoninergica. Infatti, livelli elevati di 5HT indurrebbero condotte anoressiche e comportamenti ossessivo-compulsivi, mentre, bassi livelli di 5HT produrrebbero condotte impulsive, con perdita del controllo sul comportamento appetitivo, quindi, abbuffate nei soggetti bulimici ed affetti da “binge eating disorder” e “craving” specifico per i dolci, anche nei soggetti obesi e/o depressi (160) (167) (168).

Il polipeptide colecistochinina (CCK) induce sazietà negli animali e nell�uomo. È presente nelle cellule endocrine dell�apparato digerente, ma, anche, diffusamente, nel SNC dell�uomo, incluso il PVN. Esiste una modulazione reciproca tra tono serotoninergico centrale e attività funzionale mediata dalla CCK. Il livello basale e post-prandiale di CCK, nonché il senso di sazietà indotto, risultano sostanzialmente normali, sia nella AN sia nella obesità (169). Nella BN in fase attiva la risposta alla CCK è diminuita (165). Un picco post-prandiale di CCK, superiore ai livelli di normalità, è stato evidenziato nelle depressioni melanconiche, che si associano spesso ad inappetenza (170).

La dopamina svolge un ruolo fondamentale nei circuiti mesolimbici implicati nel controllo della funzione edonica. L�assunzione di cibo determina rilascio di DA nei siti cerebrali già descritti e coinvolti nel fenomeno del “reward”. La somministrazione di farmaci agonisti DA stimola il comportamento alimentare a bassi dosaggi, mentre lo riduce ad alti dosaggi. Il trattamento con neurolettici, antagonisti recettoriali DA, provoca iperfagia e incremento ponderale (159). Una riduzione del numero di recettori D2, geneticamente determinata, si associa a ridotti effetti gratificanti mediati dal sistema DA e si associa ad obesità, in presenza di cofattori ambientali (171). I soggetti con BN con alta frequenza di “bingeing behavior” mostrano ridotti livelli di DA cerebrale (162). Nella AN è stata evidenziata una riduzione delle risposte neuroendocrine (GH, PRL) dopo stimolo DA che persiste, almeno in parte, anche dopo recupero del peso corporeo (165).

Gli oppioidi endogeni stimolano il comportamento alimentare, negli animali da esperimento, mentre gli antagonisti oppioidi, come il naloxone, tendono a diminuirlo (163). I soggetti affetti da AN sottopeso presentano livelli endorfinergici variabili e gli effetti di un trattamento con farmaci agonisti/antagonisti oppioidi induce effetti contrastanti (164). È probabile che l�effetto degli oppioidi endogeni sia bifasico, con effetti stimolanti il comportamento alimentare, a livelli medio-bassi, ed inibizione del comportamento alimentare, a dosaggi elevati (172). I livelli endorfinergici tendono a normalizzarsi con il recupero del peso corporeo, nei soggetti affetti da AN. Ciò induce ad ipotizzare un loro ruolo patogenetico, nella perpetuazione del disturbo e nell�eventuale ricaduta, ma non un ruolo causale, propriamente detto. Nella BN si sono registrati dati contrastanti nello studio del rapporto tra livelli endorfinici e comportamento alimentare. È stata però evidenziata una correlazione inversa tra attività oppioide e disturbi depressivi dell�umore, nonché una correlazione diretta tra livelli endorfinici e frequenza delle abbuffate. Gli studi, a tutt�oggi, pur avendo rilevato variazioni del tono endorfinico cerebrale, nei soggetti affetti da BN, non sono riusciti ad evidenziarne un ruolo patogenetico primario. Tali variazioni, infatti, potrebbero conseguire alle variazioni del comportamento alimentare, piuttosto che causarlo. Ciò nonostante, i soggetti obesi mostrano livelli elevati di endorfine, che persistono anche dopo dimagrimento. Si può ipotizzare, perciò, l�esistenza di alterazioni predisponenti a carico del tono oppioide endogeno cerebrale, almeno per alcune sottopopolazioni di soggetti, che tendono alla sovralimentazione patologica (165) (169) (172).

La vasopressina e l�ossitocina sono due polipeptidi ipotalamici con importanti effetti neuroendocrini e cognitivi. L�ossitocina, oltre a stimolare parto e lattazione, svolge un ruolo d�antagonista dell�ormone ACTH, anche in condizioni di stress, e tende a ridurre il consolidamento dei ricordi ed a limitare la rievocazione delle tracce mnesiche. La vasopressina svolge una funzione di controllo dell�osmolarità plasmatica a livello renale, ma facilita, inoltre, il rilascio di ACTH nella reazione da stress, potenziando le capacità mnesiche (173). Nella AN sono state evidenziate significative alterazioni dell�increzione di vasopressina, che non risponde più regolarmente alle variazioni della natremia (159). L�increzione d�ossitocina è diminuita, in corso di AN, con una relativa prevalenza della vasopressina. Alcuni autori hanno correlato queste variazioni ai disturbi del pensiero e delle funzioni cognitive, proprie delle anoressiche sottopeso. La vasopressina è alterata tanto nei soggetti bulimici che nei soggetti in sovrappeso, senza comportamenti di vomito indotto.

Il CRF inibisce l�alimentazione nell�animale da esperimento. Nelle anoressiche sottopeso sono stati evidenziati elevati livelli liquorali di CRF, ma anche elevati livelli di ACTH e cortisolo plasmatici. L�attività funzionale dell�asse ipofisi-ipotalamo-surrenalica si normalizza, con il recupero del peso, nella AN. L�increzione di CRF potrebbe svolgere un ruolo nel mantenimento e nella ricaduta in fase sintomatica della AN. I soggetti affetti da AN tornati normopeso, che mantengono un�iperincrezione di CRF persistente, presentano, spesso, sintomi di depressione. L�iperincrezione di CRF può precedere o promuovere sintomi anoressici, in soggetti depressi.

Il disturbo da alimentazione incontrollata

Il disturbo da alimentazione incontrollata (DAI) rappresenta una sindrome già identificata, nel 1959, da Stunkard, che si manifesta in un sottogruppo di pazienti, solitamente obesi (174). Tali soggetti presentano un comportamento alimentare tipico, caratterizzato da consumi episodici di grandi quantità di cibo, “abbuffate” (binge), seguite da sensi di colpa, sofferenza psicologica con autoaccusa e tentativi di seguire diete compensatorie, spesso incongrue. Il “binge-eating disorder” ha ricevuto sufficiente attenzione clinica, in ambito psichiatrico, solo da pochi anni. Secondo alcune stime, negli U.S.A. la frequenza di DAI nella popolazione generale raggiunge il 2-5%, mentre tale frequenza raggiunge valori sino al 30% nella popolazione di obesi, che cercano di dimagrire e si rivolgono a strutture specialistiche per farlo (175). In Italia, la frequenza di DAI stimata in una popolazione di obesi, in trattamento presso una struttura specialistica universitaria, è risultata dell�1,9% (176). Il disturbo da alimentazione incontrollata risulta più frequente nel sesso femminile, con un rapporto femmine/maschi di 3/2. L�esordio del disturbo è giovanile, in media tra 15 e 19 anni. Il disturbo spesso esordisce dopo una dieta incongrua con calo ponderale. Il DAI è presente in tutte le classi socio-economiche, ma sembra prevalere in quelle più basse. I soggetti obesi con DAI presentano una più alta familiarità per l�obesità, un�età d�esordio più precoce, un rapporto più stretto tra dieta ipocalorica per sovrappeso ed insorgenza del disturbo (152).

I criteri forniti dal DSM-IV per la diagnosi del disturbo da alimentazione incontrollata includono:

� episodi ricorrenti di alimentazione incontrollata con la presenza di entrambi i seguenti elementi: 1. mangiare, in un periodo definito di tempo (ad esempio entro due ore) una quantità di cibo assai superiore a quella che la maggior parte delle persone mangerebbe nello stesso periodo di tempo ed in circostanze simili, 2. sensazione di perdita del controllo nel mangiare durante l�episodio (ad esempio, sensazione di non riuscire a fermarsi durante l�episodio);

� la presenza di tre o più dei seguenti sintomi: 1. mangiare molto più rapidamente del normale, 2. mangiare sino a sentirsi spiacevolmente pieni, 3. mangiare grandi quantitativi di cibo, anche se non ci si sente fisicamente affamati, 4. mangiare da soli a causa dell�imbarazzo per quanto di sta mangiando, 5. sentirsi depressi ed in colpa dopo l�abbuffata;

� la presenza di un marcato disgusto, rispetto al mangiare incontrollato;

� il comportamento alimentare incontrollato si presenta mediamente almeno per due giorni a settimana, in un periodo di sei mesi;

� l�alimentazione incontrollata non risulta associata a comportamenti compensatori inappropriati (ad esempio digiuno, vomito, esercizio fisico prolungato, uso di purganti, etc.).

Il bisogno di mangiare è descritto dai pazienti come incoercibile, preceduto da un�ideazione ossessiva, a tematica alimentare, che precede l�abbuffata, in pratica il comportamento appetitivo caotico e disordinato, che sembra presentare le caratteristiche di una vera e propria compulsione. La sensazione esperita è di un impulso irrefrenabile all�assunzione di cibo, smodato ed incontrollabile, sia per il tipo di alimenti assunti, sia per la durata dell�abbuffata (177). I pazienti sono spesso disforici, con slivellamento depressivo del tono dell�umore e ansia. Nella storia personale di questi pazienti sono frequentemente presenti episodi di violenza fisica e sessuale (178). È stata evidenziata frequentemente una comorbilità psichiatrica caratterizzata dalla presenza di depressione maggiore, distimia e depressione atipica (158). Molto spesso si associa al DAI un disturbo d�ansia generalizzata, l�abuso di sostanze psico-attive e d�alcol, come pure il disturbo borderline di personalità (14% dei casi) (176).

Tra i parenti di primo grado dei pazienti affetti da DAI è frequente la presenza di disturbi affettivi maggiori (33%), d�abuso di alcolici (47%) e d�abuso di psicofarmaci (12%). Il decorso del DAI è tendenzialmente cronico con periodiche riesacerbazioni, che tendono a preludere ad un aggravamento della sintomatologia (174) (179).

Nel paradigma interpretativo della disregolazione omeostatica edonica, il DAI potrebbe essere considerato come un disturbo da perdita di controllo sul comportamento alimentare, nella sua componente appetitiva. È noto, infatti, che il glucosio ha effetti inibitori sulla trasmissione dopaminergica, potenzia nell�animale la catalessia indotta dall�aloperidolo, mentre il comportamento stereotipato, indotto dall�amfetamina, è ridotto nel ratto diabetico (180) (181). Una “disregolazione omeostatica edonica” potrebbe, inoltre, svolgere un importante ruolo patogenetico anche negli altri disturbi dell�alimentazione.

Approccio diagnostico dimensionalistico

Lo sforzo di sistematica classificazione diagnostico-nosografica delle malattie mentali prodotto da Kraepelin è sembrato essere sostanzialmente validato dall�avvento della moderna psico-farmacologia clinica (182). L�efficacia di specifiche classi di farmaci (ansiolitici, antipsicotici, antidepressivi, etc.) su specifiche categorie diagnostiche (ansia, psicosi, depressione), per alcuni decenni, ha confermato, apparentemente, che tali categorie diagnostiche avevano una loro validità reale e non erano semplici astrazioni razionali o ipersemplificazioni del reale.

Il notevole incremento delle conoscenze scientifiche in campo neurobiologico, degli ultimi anni, ha messo profondamente in crisi, forse in modo irreversibile, certi concetti nosografici e, contemporaneamente, quello di specificità, di varie classi di psicofarmaci, nel trattamento di determinate classiche “categorie psicopatologiche”.

Numerosi studi neuromorfologici, neurofisiologici, neuro-endocrinologici e d�andamento intergenerazionale delle malattie mentali sembrano deporre per una continuità patologica tra i diversi disturbi dello spettro schizofrenico (183). Altrettanto si potrebbe dire per i disturbi d�ansia ed i disturbi dell�umore, che potrebbero essere interpretati come entità nosografiche distinte o come un fenomeno dimensionale unico (184). Attualmente, perciò, la diagnosi in campo psichiatrico ha un valore di convenzione condivisa, più che d�identificazione di una specifica eziopatogenesi della malattia e di una corrispondente specifica risposta terapeutica.

Queste considerazioni hanno ridimensionato il ruolo svolto dai più recenti sforzi di sistematizzazione categoriale dei disturbi mentali, come DSM-III R (4), DSM-IV (6) e ICD 10.

Da un lato è possibile evidenziare l�esistenza di dimensioni patologiche trans-sindromiche, dall�altro l�approccio categoriale non permette di cogliere le similarità sintomatologiche parcellari, tra sindromi diverse, che potrebbero sottendere comuni meccanismi patogenetici. La sistematica descrizione di segni e sintomi raccolti, a fini diagnostici, in disordini e disturbi psicopatologici, può essere alla base di una fittizia sovrastima della comorbilità psichiatrica che, in realtà, lo stesso sistema diagnostico e nosografico (DSM-IV) di riferimento crea. Ciò nonostante, lo sviluppo della ricerca in campo psicobiologico e psicofarmacologico è, paradossalmente, il principale fattore di crisi del sistema nosografico categoriale. La somministrazione di un farmaco presuppone, in medicina, una ben definita condizione patologica, su cui quella sostanza agisce su uno specifico substrato fisiopatologico. I più recenti studi di psicobiologia e di psicofarmacologia hanno dimostrato alterazioni di determinati parametri neurochimici, neuromorfologici e neurofisiologici, largamente sovrapponibili, in disturbi mentali, nosograficamente diversi. In psicopatologia le barriere categoriali, che mantengono una loro valenza didattica e comunicativa, si scontrano con la realtà terapeutica, che evidenzia l�efficacia di molti composti psicotropi, in situazioni cliniche nosograficamente distanti. Il concetto di specificità farmacologica appare intrinsecamente legato all�approccio categoriale alla psicopatologia. Negli ultimi anni, si sono raccolte numerose evidenze scientifiche che hanno messo in crisi la teoretica categoriale. Si sta passando, così, da un approccio nosografico rigidamente categoriale ad un approccio dimensionalistico. Si tende, sempre più frequentemente, a non considerare come entità reali le categorie diagnostiche, che in psichiatria raramente si presentano nella loro ideale descrizione, orientandosi verso un approccio classificativo, che considera i diversi sintomi autonomamente, in un “continuum” tendenzialmente trans-nosografico. Van Praag (185) ha affermato che: “Le categorie diagnostiche, in psichiatria, erano null�altro che ampi cesti che contenevano una varietà di sindromi più o meno collegate tra loro, non certo entità patologiche genuine. Tale tassonomia non è stata una buona compagna per la ricerca in psichiatria biologica ed è stata, in larga parte, responsabile del fatto che gran parte della “biologia” che era evidenziata nella patologia mentale sembrava essere priva di specificità diagnostica �”. Si è andati, perciò, verso una visione psicopatologica disfunzionale, cambiando l�approccio diagnostico, a favore di una visione dimensionalistica dei disturbi mentali, anziché rigidamente categoriale (186). L�utilizzo nella pratica clinica degli SSRI, farmaci che inibiscono selettivamente il reuptake di serotonina, ha dimostrato, per esempio, una loro attività terapeutica in quadri nosografici disomogenei (depressione, disturbo ossessivo-compulsivo, aggressività, bulimia, etc.). È stato, quindi, ipotizzato, che tali disturbi clinici potrebbero essere patogeneticamente secondari, in una certa misura, a complesse disfunzioni del tono serotoninergico cerebrale, che risulta essere il denominatore comune, ai diversi disordini psicopatologici, su cui sono attivi. Questi disturbi appartengono ad uno spettro patologico che include il disturbo depressivo, i disturbi alimentari, i disturbi ossessivo-compulsivi, l�alcolismo, le tossicodipendenze, alcuni disturbi di personalità, alcuni disturbi somatoformi, nonché i disturbi da perdita del controllo sugli impulsi, l�aggressività, gli attacchi di panico ed, in parte, l�ansia. Evidenze analoghe sono state raccolte circa il ruolo patogenetico svolto dalla noradrenalina nella regolazione della spinta psicomotoria, nell�arousal, nell�anedonia. Numerosissimi studi hanno sottolineato il coinvolgimento funzionale del tono dopaminergico cerebrale sia negli aspetti ideativi e di strutturazione percettiva e cognitiva del vissuto (processamento delle informazioni), sia negli aspetti più direttamente motori e motivazionali un cui ruolo è razionalmente ipotizzabile tanto nella patogenesi delle dipendenze patologiche da sostanze quanto in quella delle psicosi (187)-(189). Stiamo assistendo, in questi ultimi anni, ad una rivoluzione, che vede la ricerca impegnata a trovare non più un legame patogenetico, tra un neuro-mediatore ed una “categoria” nosografica, ma tra esso ed alcuni componenti sintomatologici fondamentali del disturbo mentale (ansia, aggressività, edonia, cognitività, etc.) (190) (191).

S�impone, in questa prospettiva, una nuova questione. Le dipendenze patologiche da sostanze presentano una loro intrinseca comorbilità psichiatrica, la cosiddetta “doppia diagnosi”, oppure rappresentano solo un�espressione clinica di una più complessa dimensione psicopatologica? In altre parole, siamo certi che le stesse dipendenze patologiche da sostanze non debbano rientrare, a pieno titolo, tra i disturbi psicopatologici, come la loro inclusione, nel contesto del DSM-IV, implicitamente suggerisce? La questione del continuum psicopatologico, tra dipendenze patologiche e altri disturbi psichiatrici, è gravida di conseguenze, non solo sul piano clinico-diagnostico, ma anche su quello terapeutico-riabilitativo (150) (192)-(202).

Conclusioni e prospettive terapeutiche

L�abuso di droghe ed in particolare d�oppioidi mima, in un certo senso, i meccanismi naturali di ricompensa, possedendone tanto gli aspetti incentivanti quanto quelli consumatori. Il tono dopaminergico mesolimbico risulta coinvolto negli aspetti incentivanti della gratificazione da oppiacei e, quindi, nell�acquisizione e/o riacquisizione dei comportamenti tossicofili. Una volta acquisito, tale comportamento è reiterato, non solo per le sue peculiarità incentivanti, ma anche per le proprietà consumatorie dell�assunzione di oppiacei, che sembrano essere relativamente indipendenti dal tono dopaminergico mesolimbico. La dipendenza da oppiacei è una condizione cronica, in cui il mantenimento dell�auto-somministrazione è legato all�insorgere di una risposta da stress, secondaria all�astinenza, che presenta potenti proprietà avversive, oltre che alle caratteristiche gratificanti del comportamento d�abuso. Il tono dopaminergico mesolimbico potrebbe essere coinvolto negli effetti avversivi della sospensione di oppiacei nei soggetti dipendenti. Il fenomeno della dipendenza agli oppiacei coinvolgerebbe, in altre parole, un meccanismo di rinforzo positivo gratificante dopaminergico in fase appetitiva ed endorfinergico in fase consumatoria, nonché un rinforzo avversivo astinenziale, almeno parzialmente modulato dal tono dopaminergico mesolimbico. Interventi terapeutici, che sfruttano le conoscenze sin qui raggiunte, sulle peculiari caratteristiche dei meccanismi neuro-biologici di gratificazione e d�astinenza, sono stati proposti, di recente, pur restando, allo stato attuale, largamente sperimentali. Trattamenti farmacologici, che agiscono direttamente sul tono dopaminergico mesolimbico, ma anche sugli altri neuro-trasmettitori e neuro-modulatori, coinvolti nei meccanismi del craving e della motivazione, potrebbero modificare, in senso terapeutico, non solo i fenomeni d�adattamento recettoriale, indotti dall�uso di droghe, ma che il substrato neuro-biologico, che induce e/o facilita l�insorgere di una dipendenza patologica da sostanze, la “disedonia”. Una “disregolazione omeostatica” del sistema centrale di controllo del tono edonico può verosimilmente svolgere un ruolo importante, non solo nell�insorgere di una dipendenza da sostanze, ma in molti altri quadri psico-patologici. Il desiderio, i comportamenti appetitivi ed i comportamenti consumatori, che portano al “piacere”, possono presentare alterazioni diverse, in senso qualitativo e quantitativo, nel singolo paziente. Tali alterazioni “di fondo”, non sempre adeguatamente investigate e riconosciute nella loro rilevanza patogenetica, potrebbero svolgere in ruolo importante nell�indurre e/o nel facilitare l�insorgere di numerosi e diversi quadri psico-patologici. Nel paradigma interpretativo della “disedonia”, infatti, molti sintomi nucleari, presenti in diversi quadri sindromici, nosograficamente distanti sul piano diagnostico, potrebbero, in realtà, sottendere alterazioni funzionali analoghe dei meccanismi neuro-biologici implicati, nel meccanismo della gratificazione/ricompensa.

1 Ribot J. La psychologie des sentiments. Paris: Felix Alcan 1896.

2 Bleuler E. Dementia praecox and the group of schizophrenias. New York: International University Press 1950. (original work published 1911).

3 Kraepelin E. Dementia praecox and paraphrenia. Edimburgh: Livingstone 1919. (original work published 1913).

4 American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Third Edition, Revised, (DSM-III-R). Washington D.C.: American Psychiatric Press 1987.

5 Ettenberg A. Anhedonia. In: Costello CG, ed. Symptoms of schizophrenia. New York: Wiley 1993.

6 American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV). Washington D.C.: American Psychiatric Press 1994.

7 Argyropoulos SV, Nutt DJ. Anhedonia and chronic mild stress model in depression. Psychopharmacology 1997;134:333-6.

8 Ljungberg T, Apicella P, Shultz W. Response of monkey e neurons during delayed alternation performance. J Neurophysiol 1992;67:145-63.

9 Willner P, Klimek V, Golembiowska K, Muscat R. Changes in mesolimbic dopamine may explain stress-induced anhedonia. Psychobiology 1991;19:79-84.

10 Koob GF, Le Moal M. Drug Abuse: Hedonic Homeostatic Dysregulation. Science 1997;278:52-8.

11 Crow TJ. Catecholamine-containing neurones and electrical self-stimulation: a review of some data. Psychol Med 1972;2:414-21.

12 German DC, Bowden DM. Catecholamine systems as neural substrate of intracranial self-stimulation: a hypothesis. Brain Res 1974;73:381-419.

13 Lippa AS, Antleman S, Fisher A, Canfield D. Neurochemical mediation of “reward”: a significant role for dopamine. Pharmacol Biochem Behav 1973;1:25-8.

14 Wise RA. The anhedonia hypothesis: mark III. Behav Brain Sci 1985;8:178-86.

15 Wise RA, Spindler J, de Witt H, Gerberg GJ. Neuroleptic induced “anhedonia” in rats: pimozide blocks “reward” quality of food. Science 1978;201:262-4.

16 Wise RA. Neuroleptics and operant behavior: the anhedonia hypothesis. Behav Brain Sci 1982;5:39-87.

17 Xenakis S, Sclafani A. The dopaminergic mediation of a sweet “reward” in normal and VMH hyperphagic rats. Pharmacol Biochem Behav 1982;16:293-302.

18 Blackburn JR, Phillips AG, Jakubovic A, Fibiger A. Dopamine and preparatory behavior: II. A neurochemical analysis. Behav Neurosci 1989;103:15-23.

19 Simansky KJ, Bourbonais KA, Smith GP. Food-related stimuli increase the ratio of 3,4-dhydroxyphenilacetic acid to dopamine in the hypothalamus. Pharmacol Biochem Behav 1985;23:253-8.

20 Di Ciano P, Blaha CD, Phillips AG. Conditioned changes in dopamine oxidation currents in the nucleus accumbens of rats by stimuli paired with self-administration or joked-administration of d-amphetamine. Europ J Neurosci 1998;10:1121-7.

21 Kiyatkin EA, Wise RA, Gratton A. Drug and behavior-associated changes in related electro-chemical during intravenous heroin self-administration in rats. Synapse 1993;14:60-72.

22 Di Chiara G. The role of dopamine in drug abuse viewed from the prospective of its role in motivation. Drug and Alcohol Dependence 1995;38:95-137.

23 Di Chiara G. A motivational learning hypothesis of the role of mesolimbic dopamine in compulsive drug use. J Psychopharmacol 1998;12:54-67.

24 Clarke SN, Parker LA. Morphine-induced modification of quinine palatability: effects of multiple morphine-quinine trials. Pharmacology, Biochemistry and Behavior 1995;51:505-8.

25 Welch CC, Kim EM, Grace MK, Billington CJ, Levin AS. Palatability induced hyperphagia increase hypotalamic dynorphine peptide and mRNA levels. Brain Res 1996;721:126-31.

26 Berridge KC, Pecina S. Benzodiazepines, appetite and taste palatability. Neurosci Bio-behav Rev 1985;9:5-19.

27 Berridge KC. Food reward: brain substrates of wanting and liking. Neurosci Bio-behav Rev 1996;20:1-25.

28 Mayberg HS, Robinson RG, Wong DF, Parikh R, Bolduc P. PET imaging of cortical S2 receptors after stroke: literalised changes and relationship to depression. Am J Psychiatry 1988;145:937-43.

29 Simon H, Le Moal M, Calas A. Efferents and afferents of the ventral tegmental A10 region studied after local injection of 3H-leucine and horse radish peroxidase. Brain Res 1979;178:17-40.

30 Fritze J, Beckman H. The cholinergic agonist RS86: a pharmacopsychological study. Neuropsychobiology 1988;19:35-9.

31 Sano M. Basal ganglia deseases and depression. Neuropsychol Behav Med 1991;4:41-8.

32 Ebmeir K, Ebert D. Imaging functional change and dopaminergic activity in depression In: Beniner RJ, Palomo T, Archer T, eds. Dopamine disease state. Madrid: Fundacion Cerebro Y Mente 1996.

33 Frecska E, Arato M, Banki CM, Mohar K, Perenyi A, Bagdy G, et al. Prolactin response to fentanyl in depression. Biol Psychiatry 1989;25:692-6.

34 Papp M, Lappas S, Muscat R, Willner P. Attenuation of place preference conditioning, but not place avversion conditioning by chronic mild stress. J Psychopathol 1992;6:352-6.

35 Berridge KC, Robinson TE. What is the role of dopamine in reward: hedonic impact, reward learning or incentive salience? Brain Res Rev 1998:309-69.

36 Berger SP, Hall S, Mickalian JD, Reid MS, Crawford CA, Delucchi K, et al. Haloperidol antagonism of cue-elicited cocaine craving. Lancet 1996;347:504-8.

37 Brauer LH, Goudie AJ, de Wit H. Dopamine ligands and the stimulus effects of amphetamine: animal models versus human laboratory data. Psychopharmacology (Berlin) 1997;130:2-13.

38 Modell JG, Mountz JM, Glaser FB, Lee JY. Effect of haloperidol on measures of craving and impaired control in alcoholic subjects. Alcohol Clin Exp Res 1993; 17: 234-240.

39 Manna V. www.salus.it\medicinadelledipendenze\index.htm. 2001.

40 Wickler A. Recent progress in research on the neuro-physiological basis of morphine addiction. Am J Psychiatry 1948;195:329-38.

41 Wikler A, Pescor F. Classical conditioning of a morphine abstincence phenomenon, reinforcement of opioid � drinking behavior and relapse in morphine addicted rats. Psychopharmacologia 1967;10:255-84.

42 Clouet D, Asghar K, Brown R. Mechanisms of cocaine abuse and toxicity. N.I.D.A. Research Monograph 88. Rockville, USA: National Institute on Drug Abuse. 1988.

43 Liberman JM, Cooper SJ. The neuro-pharmacological basis of reward. Oxford: University Press 1989.

44 Carr A, Fibiger HC, Phillips AG. Conditioned place preference as a measure of drug rewards. In: Liberman JM, Cooper SJ, eds. The neuro-pharmacological basis of reward. Oxford: University Press 1989.

45 Di Chiara G, Imperato A. Opposite effects of the K-opiate agonists on dopaminergic-release in the nucleus accumbens and in the dorsal caudate of freely moving rats. J Pharmacol Exp Res 1988;244:1067-80.

46 Carboni E, Imperato A, Perezzani L, Di Chiara G. Amphetamine, cocaine, phencyclidine and nomifensine increase extracellular dopamine concentrations preferentially in the nucleus accumbens of freely moving rats. Neuroscience 1988;28:653-61.

47 Martin W, Jasinski D. Physiological parameters of morphine dependence in man-tolerance, early abstinence and protracted abstinence. Psychiatry Res 1969;7:9-17.

48 O�Brien CP, Eherman R, Ternes J. Classical conditioning in human opioid-dependence. In: Goldberg S, Stolerman E, eds. Behavioral analysis of drug dependence. San Diego, California, U.S.A.: Academic Press 1986.

49 Eikelboom R, Stewart J. The conditioning of drug-induced psychological responses. Psychol Rev 1982;89:507-28.

50 Di Chiara G, Imperato A. Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely moving rats. Proc National Acad Sci U.S.A. 1988;85:5274-8.

51 Zacny JP, Conley K, Galinkin J. Comparing the subjective, psychomotor and physiological effects of intravenous buprenorphine and morphine in healthy volunteers. J Pharmacol Exp Ther 1997;282:1187-97.

52 Gessa GL, Muntoni F, Collu M, Vargiu L, Mereu GP. Low doses of ethanol activate dopaminergic neurons in the ventral tegmental area. Brain Res 1985;34:210-6.

53 Mereu GP, Woom P, Boi V, Gessa GL, Naesa L, Westerfall TC. Preferential stimulation of ventral tegmental area dopaminergic neurons by nicotine. Europ J Pharmacol 1987;141:393-6.

54 Di Chiara G, Acquas E, Carboni E. Role of mesolimbic dopamine in the motivational effects of drug: brain dialysis and place preference studies. In: Willner P, Sheel-Kruger J, eds. The mesolimbic dopamine system: from motivation to action. Chichester, UK: John Wiley and Sons Publ. 1991.

55 Koob GF, Le HT, Creese I. The D1 dopamine receptor antagonist SCH 23390 increases cocaine self-administration in the rat. Neuroscience Letters 1987;79:315-9.

56 Phillips AG, Pfaus JG, Blaha CD. Dopamine and motivated behavior: insight provided by in vivo analyses. In: Willner P, Sheel-Kruger J, eds. The mesolimbic dopamine system: from motivation to action. Chichester, UK: John Wiley and Sons Publ 1991.

57 Taylor JR, Robbins TW. Enhanced behavioural control by conditioned reinforcers following microinjections of d-amphetamine into the nucleus accumbens. Psychopharmacology 1984;84:405-9.

58 Beninger RJ. The role of dopamine in locomotor activity and learning. Brain Res Rev 1983;6:173-9.

59 Mucha RF. Is the motivational effect of opiate withdrawal reflected by common somatic indices of precipitated withdrawal? A place conditioning study in the rat. Brain Res 1987;418:21-7.

60 Acquas E, Carboni E, Leone P, Di Chiara G. SCH 23390 blocks drug-conditioned place-preference and place-aversion: anhedonia (lack of reward) or apathy (lack of motivation) after dopamine receptor blockade? Psychopharmacology 1989;99:151-4.

61 Wise RA, Bozarth MA. A psychomotor stimulant theory of addiction. Psychol Rev 1987;94:469-75.

62 Koob GF, Bloom FE. Cellular and molecular mechanisms of drug dependence. Science 1988;242:715-6.

63 Shippenberg TS, Herz A. Place preference conditioning reveals the involvement of D1 dopamine receptors in the motivational properties of mu and k-opioid agonists. Brain Res 1987;436:169-74.

64 Peris J, Boyson SJ, Cass WA, Curella P, Dwoskin PL, Larson G, et al. Persistence of neurochemical changes in dopamine systems after repeated cocaine administration. J Pharmacol Exp Ther 1990;253:38-44.

65 Manna V, Di Rienzo AM, Caccianotti B, De Maio MSA. Correlati neuro-biologici delle farmaco-tossicodipendenze. Gazzetta Sanitaria della Daunia 1996;46:72-7.

66 Manna V, Di Rienzo AM, Caccianotti B, De Maio MSA. Neurobiologia delle farmaco-tossicodipendenze. Neurologia, Psichiatria, Scienze Umane 1997;17:367-79.

67 Maremmani I, Canoniero S, Zolesi O. Forme cliniche del craving e farmaci anticraving. Itaca 1999;7:20-39.

68 Manna V, Agnoli A. Aspetti nosografici e biologici delle sindromi depressive: recenti acquisizioni. Giornale di Neuro-Psico-Farmacologia 1983;6:249-60.

69 Selye H. A syndrome produced by diverse noxious agents. Nature 1936;32:138-43.

70 Manna V. Stress, integrazione socio-ambientale e salute mentale nella valutazione multiassiale secondo il DSM-IIIR. Psichiatria e Territorio 1990;7:63-9.

71 Erb S, Shahan Y, Stewart J. Stress reinstates cocaine-seeking behavior after prolonged extinction and a drug free period. Psychopharmacology 1996;128:408-12.

72 Gawin FH, Kleber HD. Abstinence symptomatology and psychiatric diagnosis in cocaine abusers: clinical observations. Arch Gen Psychiatry 1986;43:107-13.

73 Baummeister RF, Heatherton TF, Tice DM. Losing control: how and why people fail at self-regulation. San Diego, California, USA: Academic Press 1994.

74 Markou A, Koob GF. Post-cocaine anhedonia: an animal model of cocaine withdrawal. Neuropsychopharmacology 1991;4:17-26.

75 Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Serotonin dysfunction in the nucleus accumbens of rats during withdrawal after unlimited access to intravenous cocaine. J Pharmacol Exp Ther 1995;274:1082-119.

76 Markou A, Koob GF. Construct validity of a self-stimulation threshold paradigm: effects of reward and performance manipulations. Physiol Behav 1992;51:111-19.

77 Wiess F, Markou F, Lorang MT, Koob GF. Basal extra-cellular dopamine levels in the nucleus accumbens are decreased during cocaine withdrawal after unlimited access self-administration. Brain Res 1992;593:314-8.

78 Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens and amygdala are possible substrates for the aversive stimulus effects of opiate withdrawal. Neuroscience 1990;37:767-73.

79 Roberts A J, Cole M, Koob G F. Intra-amygdala muscimol decreases operant ethanol self-administration in dependent rats. Alcohol Clin Exp Res 1996;20:1289-98.

80 Fitzgerald LW, Nestler EJ. Molecular and cellular adaptation in signal transduction pathways following ethanol exposure. Clin Neurosci 1995;3:165-73.

81 Dani JA, Heineman S. Molecular and cellular aspects of nicotine abuse. Neuron 1996;16:905-8.

82 Kreek MJ. Multiple drug abuse patterns and medical consequences. In: Meltzer HY, ed. Psychopharmacology: the third generation of progress. New York: Raven Press 1987.

83 Koob GF, Heinrich SC, Menzaghi F, Merlo-Pich E, Britton KT. Corticotropin-releasing factor, stress and behavior. Seminars in Neurosciences 1994;6:221-9.

84 Marlatt GA. Relapse prevention: maintenance strategies in the treatment of addictive behaviors. London: Guilford 1985.

85 McKay JR, Rutherford MJ, Alterman AI. An examination of the cocaine relapse process. Drug Alcohol Dependence 1995;38:35-9.

86 Wallace BC. Psycological and environmental determinants of relapse in crack cocaine smokers. J Substance Abuse Treatment 1989;6:95-9.

87 Brown SA, Vik PW, Patterson TL. Stress, vulnerability and adult alcohol relapse. J Studies Alcoholism 1995;56:538-43.

88 Nash J Jr., Maickel RP. The role of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis in post-stress-induced ethanol consumption by rats. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1988;12:653-9.

89 Mollenauer S, Bryson R, Robinson M. ET-OH self-administration in anticipation of noise stress in C57BL/6J mice. Pharmacol Biochem Behav 1993;46:35-9.

90 Higley JD, Hasert MF, Suomi SJ, Linnoila M. Non-human primate model of alcohol consumption. Proc National Acad Sci USA 1991;88:7261-3.

91 Shaham Y, Stewart J. Exposure to mild stress enhances the reinforcing efficacy of intravenous heroin self-administration in rats. Psycopharmacology 1994;111:523-5.

92 Oeders NE, Guerin GF. Non-contingent electric shock facilitates the acquisition of intravenous cocaine self-administration in rats. Psychopharmacology 1994;114:63-9.

93 Haney M, Maccari S, Le Moal M. Social stress increases the acquisition of cocaine self-administration in male and female rats. Brain Res 1995;698:46-51.

94 Ramsey NF, Van Ree M. Emotional but not physical stress enhances intravenous cocaine self-administration in drug naive rats. Brain Res 1993;608:216-9.

95 Shaham Y, Stewart J. Stress reinstates heroin-seeking in drug-free animals: an affect mimicking heroin, not withdrawal. Psycopharmacology 1995;119:334-7.

96 Ahmed SH, Koob GF. Cocaine but not food-seeking behavior is reinstated by stress after extinction. Psychopharmacology 1997;132:289-93.

97 Le AD, Quan B, Juzytch W. Reinstatement of alcohol-seeking by priming injections of alcohol and exposure to stress in rats. Psychopharmacology 1998;135:169-72.

98 Dunn AJ, Berrige CW. Physiological and behavioral responses to corticotropin-releasing factor administration: is CRF a mediator of anxiety or stress responses? Brain Res Rev 1990;15:71-4.

99 Heinrichs SC, Merlo Pich E, Miczek KA. Corticotropin-releasing factor reduces emotionality in socially defeated rats via direct neurotropic action. Brain Res 1992;581:190-3.

100 Swiergiel AH, Takahashi LK, Kalin NH. Attenuation of stress-induced behavior by antagonism of corticotropin-releasing factor receptors in the central amygdala in the rat. Brain Res 1993;623:229-31.

101 Merlo Pich E, Koob GF, Vale W, Weiss F. Release of corticotropin releasing factor (CFR) from the amygdala of ethanol-dependent rats measured with microdialysis. Alcohol Clin Exp Res 1994;18:522-4.

102 Richter RM, Weiss F. In vivo CFR release in rat amygdala is increased during cocaine withdrawal in self-administering rats. Synapse 1999;32:254-7.

103 Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Microinjection of a corticotropin-releasing factor antagonist into the central nucleus of the amygdala reverses anxiogenic-like effects of ethanol withdrawal. Brain Res 1993;605:25-9.

104 Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G. Suppression of corticotropin – releasing factor in the amygdala attenuates aversive consequences of morphine withdrawal. Behav Pharmacol 1995;6:74-7.

105 Macey DJ, Basso AM, Rivier J. Corticotropin releasing factor (CFR) decreases brain stimulation reward in the rat. Soc Neurosci Abstracts 1997;23:521.

106 Koob GF. Stress, corticotropin-releasing factor and drug addiction. Ann New York Acad Sci 1999;897:27-36.

107 Valdez GR, Zorilla EP, Koob GF, Weiss F. Influence of protracted ethanol abstinence of corticotropin-releasing factor systems and the HPA axis in the dependent rats. Soc Neurosci Abstracts 2000;26:1821.

108 Merlo Pich E, Lorang MT, Yeganeh M. Increase of extracellular corticotropin-releasing factor-like immunoreactivity levels in the amygdala of awake rats during restraint stress and ethanol withdrawal as measured by microdialysis. J Neurosci 1995;15:5439-44.

109 Merlo Pich EM, Koob GF, Heilig M. Corticotropin releasing-factor release from the mediobasal hypothalamus of the rat as measured by microdialysis. Neuroscience 1996;55:695-9.

110 Sarnyai Z, Biro E, Gardi J. Brain corticotropin-releasing factor mediates �anxiety-like� behavior induced by cocaine withdrawal. Brain Res 1995;675:89-94.

111 Zhou Y, Spangler R, La Forge KS. Corticotropin releasing-factor and type 1 corticotropin-releasing factor receptor messenger RNAs in rat brain and pituitary during “binge” cocaine administration and chronic withdrawal. J Pharmacol Exp Ther 1996;279:351-5.

112 Ambrosio E, Sharpe LG, Pilotte NS. Regional binding to corticotropin releasing factor receptors in brain of rats exposed to chronic cocaine and cocaine withdrawal. Synapse 1997;25:272-5.

113 Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH. Compulsive drug-seeking behavior and relapse. Ann New York Acad Sci 2001;937:1-26.

114 Childres AR, Ehrman RN, McLellan AT, O�Brien CP. Conditioned craving and arousal in cocaine addiction: a preliminary report. In: N.I.D.A. Research Monograph. Washington D.C.: U.S. Government Printing Office. 1988;81:74.

115 Stormark KM, Laberg JC, Bjerland T. Autonomic cued reactivity in alcoholics stimuli. Add Behav 1995;20:571-6.

116 Miller NS, Gold MS. Dissociation of “conscious desire” (craving) from and relapse in alcohol and cocaine dependence. Ann Clin Psychiatry 1994;6:99-105.

117 Tiffany ST, Carter BL. Is craving the source of compulsive drug use? J Psychopharmacol 1998;12:23-6.

118 Weiss F, Maldonado-Vraal CS, Parson H. Control of cocaine-seeking behavior by drug-associated stimuli in rats: affect on recovery of extinguished operant responding and extra cellular dopamine levels in amygdala and nucleus accumbens. Proc Nat Acad Sci USA 2000;97:4321-3.

119 Katner SN, Magalong JG, Weiss F. Reinstatement of alcohol-seeking behavior by drug-associated discriminative stimuli after prolonged extinction in the rat. Neuropsychopharmacology 1999;20:471-6.

120 Katner SN, Weiss F. Ethanol-associated olfactory stimuli reinstate ethanol-seeking behavior after extinction and modify extra cellular dopamine levels in the nucleus accumbens. Alcohol Clin Exp Res 1999;23:1751-5.

121 Gracy KN, Dankiewicz LA, Weiss F, Koob GF. Heroin-specific cues reinstate heroin-seeking behavior in rat after prolonged extinction. Pharmacol Biochem Behav 2000;65:489-95.

122 Weiss F, Ciccocioppo R. Enduring conditioned reactivity to cocaine cues: effects on extinguished operant responding forebrain dopamine release and fos immunoreactivity. Behav Pharmacol 1999;10(Suppl 1):s99-102.

123 Ciccocioppo R, Katner SN, Weiss F. Relapse induced by alcohol-associated environmental stimuli after extinction in rat. Alcohol Clin Exp Res 1999;23(Suppl):52A-55A.

124 Manna V, Tredanari G, Mescia G. Psicogenesi delle farmaco-tossicodipendenze: correlati psicopatologici e prospettive terapeutiche. Salute e Prevenzione 1990;1:63-9.

125 Manna V, Mescia G, Ferrone MC, Giordano MA. Ouroboros, il serpente alchemico. Verso l�integrazione tra psicoterapia e farmacoterapia nel trattamento dei disturbi mentali correlati all�abuso di sostanze. Giornale Italiano di Psicopatologia 1998;2:209-17.

126 Manna V, Ruggiero S. Dipendenze patologiche da sostanze: comorbilità psichiatrica o continuum psicopatologico? Riv Psichiatria 2001;36:1-14.

127 Manna V. Dipendenze patologiche da sostanze e depressione: verso il trattamento integrato multi-modale. Minerva Psichiatrica (in press).

128 Khantzian EJ. The self-medication hypothesis of addictive disorders: focus on heroin and cocaine dependence. Am J Psychiatry 1985;142:1259-64.

129 Wurmser L. Psychoanalytic considerations of the etiology of compulsive drug abuse. Am Psychoanalytic Ass 1974;22:820-43.

130 Rounsaville BJ, Weissman MM, Crits-Christoph K, Wilher K, Kleber H. Diagnosis and symptoms of depression in opiate addicts. Arch Gen Psychiatry 1982;39:151-6.

131 Silvestrini B. Malati di droga. Le sostanze d�abuso: danni fisici e psichici, reazione individuale, difese. Milano: Sperling Kupfer 1995.

132 Naditch MP. Acute adverse reaction to psychoactive drugs, drug use and psychopathology. J Abnormal Psychol 1974;83:394-403.

133 Fabian WD, Fishkin SM. Psychological absorption. Affect investment in marijuana intoxication. J Nerv Mental Disorder 1991;179:39-43.

134 Satel SL, Edell WS. Cocaine-induced paranoia and psychosis proneness. Am J Psychiatry 1991;148:1708-11.

135 de Wit H, Uhlenhuth EH, Pierri J, Johanson CE. Individual differences in behavioral and subjective responses to alcohol. Alcohol Clin Exp Res 1987;11:52-9.

136 Manna V. I precursori psico-sociali e comportamentali dell�abuso di sostanze psico-attive: indagine conoscitiva sulla loro presenza ed importanza relativa nella popolazione scolastica del distretto pugliese n. 31. I Congresso Nazionale Società Italiana per lo Studio dei Comportamenti d�Abuso e delle Dipendenze, S.I.C.A.D., Roma, 7-10 ottobre 1992, Abstracts Book, 1992:159-60.

137 Manna V. Il disagio giovanile come disagio della civiltà: alla ricerca di valori umani autentici nella prospettiva della psicologia transpersonale. Gnosis 1994;7:12-24.

138 Manna V, Mescia G, Ferrone CM, Lattanzio M. I nuovi volti del disagio giovanile. Prospettive di prevenzione sociale in uno studio del Ser.T. della ASL FG/3. Difesa Sociale Rivista dell�Istituto Italiano di Medicina Sociale 1999;1:83-97.

139 Zuckermann M. Sensation seeking, risk taking and health. In: Janisse MP, ed. Individual differences, stress and health. New York: Springer-Verlag 1988.

140 Zuckermann M. Sensation seeking: beyond the optimal level of arousal. Helesdale N.J.: Erlboum 1979.

141 Cloninger CR. A systematic method for clinical description and classification of personality variant. Arch Gen Psychiatry 1987;44:573-88.

142 Cloninger CR, Przybeck TR, Svrakic DM. The Tridimensional Personality Questionnaire: U.S. normative data. Psychol Rep 1991;69:1047-57.

143 Benjamin JLL, Patterson C, Greenberg BD, Murphy DL, Homer DH. Population and familiar association between D4 dopamine receptor gene and measures of NS. National Genetics 1996;12:81-4.

144 Gerra G, Zaimovic A, Timpano M, Zambelli U. Delsignore R, Brambilla F. Neuroendocrine correlates of temperamental traits in humans. Psychoneuroendocrinology 2000;25:479-96.

145 Extein I, Pottash ALC, Gold MS. A possible opioid receptor dysfunction in some depressive disorders. Ann New York Acad Sci 1982;398:110-7.

146 Verebey K. Opioids in mental illness: theories, clinical observations and treatment possibilities. Ann New York Acad Sci 1982;398:125-36.

147 Manna V. L�assordante silenzio della libertà. Appunti per una prevenzione scientificamente orientata del fenomeno droga. Foggia: Leone Ed. 1992.

148 Howard MO, Kivlahan D, Walker RD. Cinger�s tridimensional theory of personality and psychopathology: applications to substance use disorders. J Studies Alcoholism 1997;58:48-66.

149 Block J, Block JH, Keyes S. Longitudinally foretelling drug usage in adolescence: early childhood personality and environmental precursors. Child Development 1988;59:336-55.

150 Pacini M, Maremmani I. Il problema della personalità tossicofilica nella patogenesi del disturbo da uso di sostanze psicoattive. Revisione della Letteratura e recenti acquisizioni. Giornale Italiano di Psicopatologia 2001;7:185-99.

151 Mauri M. Nosografia in evoluzione: i disturbi della condotta alimentare. Giornale Italiano di Psicopatologia 2001;7:109-11.

152 Fairburn CG, Wilson GT. Binge eating: nature, assessment and treatment. New York/London: Guilford Press 1993.

153 Szmukler GL. The epidemiology of anorexia and bulimia. J Psychiatr Res 1985;19:143-53.

154 Fairburn CG, Beglin SG. Studies of epidemiology of bulimia nervosa. Am J Psychiatry 1990;147:401-8.

155 Patton GC. The spectrum of eating disorders in adolescence. J Psychosom Res 1988;32:579-84.

156 Polivy J, Herman CP. Diagnosis and treatment of normal eating. J Consulting Clin Psychol 1987;55:635-44.

157 Striegel-Moore RH. Prevention of bulimia nervosa: questions and challenges. J Psychosomatic Res 1980;24:353-9.

158 Shisslak CM, Crago M, Estess LS. The spectrum of eating disturbances. Intern J Eating Disorders 1995;3:209-19.

159 Mauri MC, Rudelli R, Somaschini E. Neurobiological and psychopharmacological basis in the therapy of bulimia and anorexia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1996;20:207-40.

160 Kaye WH, Gendall K, Strober M. Serotonin neuronal function and selective serotonin reuptake inhibitor treatment in anorexia and bulimia nervosa. Biol Psychiatry 1998;44:825-38.

161 Jimerson DC, Wolfe BE, Brotman AW, Metzger ED. Medications in the treatment of eating disorders. Psychiatr Clin NA 1983;19:739-54.

162 Jimerson DC. The role of central catecholamine pathways in eating disorders. In: Ferrari E, et al. eds. Primary and secondary eating disorders: a psychoneuroendocrine and metabolic approach. Oxford: Pergamon Press 1993.

163 Kaye WH. Central nervous system neuropeptide abnormalities in anorexia and bulimia nervosa. In: Ferrari E, et al. eds. Primary and secondary eating disorders: a psychoneuroendocrine and metabolic approach. Oxford: Pergamon Press 1993.

164 Kaye WH. Neuropeptide abnormalities. In: Halmi KA, ed. Psychobiology and treatment of Anorexia nervosa and Bulimia Nervosa. Washington D.C.: American Psychiatric Press 1992.

165 Halmi KA. Basic biological overview of eating disorders. In: Bloom FE, Kupfer DJ, eds. Psychopharmacology. The fourth generation of progress. New York: Raven Press 1995.

166 Wallin MS, Rissanen AM. Food and mood: relationships between food, serotonin and affective disorders. Acta Psychiatrica Scandinavica 1994;77(Suppl):36-40.

167 Brewerton A. Toward a unified theory of serotonin disturbance in eating and related disorders. Psychoneuroimmunology 1995;20:561-90.

168 Wurtman JJ. Carbohydrate craving. Relationship between carbohydrate intake and disorders of mood. Drugs 1990;39(Suppl 3):49-52.

169 Ericsson M, Carlos Poston WS, Foreyt JP. Common biological pathways in eating disorders and obesity. Addictive Behav 1996;21:733-43.

170 Geracioti TD, Liddle RA, Altemus M. Regulation of appetite and cholecystokinin secretion in anorexia nervosa. Am J Psychiatry 1992;149:958-61.

171 Strober M. Family-genetic perspectives on anorexia and bulimia nervosa. In: Brownwell KD, Fairburn CG, eds. Eating disorders and obesity: a comprehensive handbook. New York: Guilford Press 1995.

172 Hubner HF. Endorphins, eating disorders, and other Addicitive behaviors. New York: Norton & Co. 1993.

173 Jackson EK. Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water. In: Hardman JG, et al. eds. Goodman & Gilman�s the pharmacological Basis of Therapeutics. 9th Ed. New York: McGraw-Hill 1995.

174 Casacchia M, Mela C, Chiaravalle E. Disordini dell�alimentazione. Giornale Italiano di Psicopatologia 2000;6:87-108.

175 Marcus MD. Binge eating and obesity. In: Brownell RD, Fair CG, eds. Eating disorders and obesity. New York/London: Guilford Press 1995.

176 Ricca V, Mannucci E, Di Berardo M, Cabras PL, Rottella CM, Faravelli C. Disturbo da alimentazione incontrollata. Giornale Italiano di Psicopatologia 1998;2:223-39.

177 Apfeldorfer G. Anoressia, Bulimia, Obesità. Milano: Il Saggiatore 1996.

178 Yanoski SZ, Nelson JE, Dubbert BK, Spitzer RL. Association of binge eating disorder and psychiatric comorbidity in obese subjects. Am J Psychiatry 1993;150:1472-9.

179 Loriedo C, Bianchi G, Perrella C. Binge eating disorder: aspetti clinici, nosografici e terapeutici. Giornale Italiano di Psicopatologia 2002;8:92-9.

180 Dwyer DS, Bradley RJ, Kablinger AS, Freeman AM. Glucose metabolism in relation to schizophrenia and antipsychotic drug treatment. Ann Clin Psychiatry 2001;13:103-13.

181 Stanton JM. Weight gain associated with neuroleptic medication: a review. Schizophrenia Bull 1995;21:463-72.

182 Kraepelin E. Die Erscheinungsformen des Irreseins. Zeitschrift für die gesamte. Neurologie Psychiatrie 1920;62:1-29.

183 Crow TJ. The failure of the kraepelinian binary concept and the search for the psychosis gene. In: Kerr A, McClelland H, eds. Concepts of mental disorders. London: Royal College of Psychiatrists 1991.

184 Breier A, Charney DS, Heninger GR. The diagnostic validity of anxiety disorders and their relationship to depressive illness. Am J Psychiatry 1985;142:787-97.

185 Van Praag HM, Asnis GM, Brown SL, Korn M. Beyond serotonin. A multiaminergic perspective on abnormal behavior. In: Brown SL, Van Praag HM, eds. The role of serotonin in psychiatric disorders. New York: Brunner-Mazel Publ. 1991.

186 Van Praag HM. “Make believes” in psychiatry or the perils of progress. New York: Brunner-Mazel Publ. 1993.

187 Bolino F, Di Michele V, Manna V, Di Cicco L, Casacchia M. Information-processing deficits in schizophrenic and schizo-affective disorders. J Psychophysiol 1993;4:348-9.

188 Manna V. La reazione di allerta nei pazienti schizofrenici. Modificazioni dei parametri neurofisiologici e loro significato funzionale. Gazzetta Sanitaria della Daunia 1994;1:40-8.

189 Bolino F, De Michele V, Di Cicco L, Manna V, Daneluzzo E, Casacchia M. Sensorimotor gating ad habituation evoked by electro-cutaneous stimulation in schizophrenia. Biol Psychiatry 1994;36:670-9.

190 Wexler BE. Beyond the kraepelinian dichotomy. Biol Psychiatry 1992;31:539-41.

191 Benkelfat C. Serotoninergic mechanism in psychiatric disorders: new research tools, new ideas. Intern Clin Psychopharmacol 1993;(Suppl 2):53-6.

192 Manna V. Comorbilità psichiatrica delle farmaco-tossicodipendenze. Medicina delle Tossicodipendenze. Organo Ufficiale della Società Italiana Tossicodipendenze 2002;26-7:66-76.

193 Winokur G, Rimmer J, Reich T. Alcoholism. Is there more than one type of alcoholism? Br J Psychiatry 1971;118:525-31.

194 Rounsaville BJ, Kosten TR, Weissman MM. Psychiatric disorders in relatives of probands with opiate addictions. Arch Gen Psychiatry 1991;48:33-42.

195 Manna V, Daniele MT, Pinto M. Psicosi e dipendenze patologiche da sostanze: verso il trattamento integrato multimodale. Giornale Italiano di Psicopatologia 2002;8:36-58.

196 Cibin M. Alcol e disturbi mentali. L�approccio multimodale alla dipendenza alcolica. Psichiatria e Territorio 1996;3:287-97.

197 Manna V, Ferrone MC. Alcol-dipendenza, abuso di sostanze e craving: considerazioni cliniche e proposta di un trattamento integrato multimodale. Bollettino Italiano delle Farmacodipendenze e l�Alcolismo 2001;1:50-61.

198 Mosti A, Giuseppone AR, Montanari L, Giannotti CF. L�attività alcologica in Emilia Romagna: un progetto nato dal basso. Bollettino Italiano delle Farmacodipendenze e Alcolismo 1998;1:21-31.

199 Carey BK. Emerging treatment guidelines for mentally ill chemical abusers. Hospital Community Psychiatry 1989;40:341-9.

200 Osher FC, Kofoed LL. Treatment of patients with psychiatric and psychoactive substance abuse disorders. Hospital Community Psychiatry 1989;40:1025-30.

201 Humphreys K, Moos RH, Hamilton EG. Psychiatric services in VA substance abuse treatment programs. Psychiatr Serv 1996;47:1203-8.

202 Manna V, Lattanzio M. Aspetti diagnostici delle sindromi e dei disturbi associati alle dipendenze patologiche da sostanze. Difesa Sociale. Istituto Italiano di Medicina Sociale 2000;1-2:119-34.