Deficit cognitivi nella schizofrenia e profilo di risposta ai diversi antipsicotici atipici

R. CLEMENTE, G. BERSANI

III Clinica Psichiatrica, Dipartimento di Scienze Psichiatriche e Medicina Psicologica, Università di Roma "La Sapienza"

Key words: Schizophrenia • Cognitive deficits • Atypical antipsychotics

Correspondence: Dr. Giuseppe Bersani, viale dell’Università 30, 00100 Roma, Italy – Tel. +39 6 49914591 – Fax +39 6 4454765 – E-mail: bersani@uniroma1.it

1. I deficit cognitivi nella schizofrenia

La compromissione della sfera cognitiva è stata considerata una caratteristica centrale della schizofrenia sin dalla prima formulazione teorica della malattia. Tuttavia, l’interesse verso l’alterazione neuropsicologica dei pazienti schizofrenici ha subito sorti altalenanti nel tempo e solo negli ultimi decenni la ricerca è tornata a dedicare una sempre maggiore attenzione allo studio degli aspetti cognitivi della schizofrenia, sia alla luce del fatto che essi costituiscono un’importante causa di disabilità per i pazienti, sia ipotizzando che i loro correlati neurodisfunzionali potessero essere utili nel chiarire i meccanismi fisiopatologici alla base della malattia.

Deficit del funzionamento cognitivo appaiono presenti nella maggioranza dei pazienti schizofrenici, in percentuale variabile a seconda degli studi. Tuttavia, sulla base delle evidenze riportate in letteratura, emerge chiaramente che si tratta di alterazioni estremamente comuni nella malattia. Ad esempio, un recente studio di Palmer et al. (1997) (1) ha riportato che, sulla base di una valutazione cognitiva globale, ben l’85% dei pazienti affetti da schizofrenia presentava un profilo di compromissione, contro il 5% dei soggetti sani di controllo.

Quasi tutti i domini del funzionamento cognitivo appaiono alterati nella schizofrenia: sono stati riportati deficit nell’attenzione, nella memoria, nell’apprendimento, nella concentrazione, nelle abilità verbali e nelle funzioni esecutive.

Nonostante in passato i deficit cognitivi presenti nella schizofrenia siano stati talora interpretati come possibili epifenomeni di altri aspetti della malattia o come conseguenze del suo trattamento farmacologico, al momento appaiono rilevanti le evidenze che suggeriscono invece che si tratti di alterazioni intrinsecamente legate al substrato fisiopatologico della malattia e che essi costituiscano una dimensione relativamente indipendente nell’ambito del quadro clinico della psicosi schizofrenica. Alterazioni neuropsicologiche possono essere individuate già prima dell’esordio sintomatologico della malattia (2) (3), sono presenti sin dal primo episodio psicotico (4)-(6) e mostrano una notevole stabilità nel tempo in studi di follow-up.

I deficit cognitivi rappresenterebbero, dunque, caratteristiche stabili, di tratto, della schizofrenia e come tali sarebbero espressione diretta della disfunzione cerebrale alla base della malattia.

È stato ampiamente documentato l’impatto della compromissione cognitiva sul funzionamento sociale e sull’outcome a lungo termine dei pazienti schizofrenici (7): abilità neuropsicologiche quali la memoria, l’astrazione o il problem-solving risultano di importanza cruciale nelle capacità sociali e una loro alterazione va senz’altro chiamata in causa per spiegare l’importante disabilità funzionale legata alla schizofrenia. Alla luce di ciò, appare di estremo interesse valutare se, e in che misura, i farmaci antipsicotici possano positivamente influenzare il funzionamento cognitivo di pazienti schizofrenici.

2. Deficit cognitivi e risposta al trattamento con antipsicotici convenzionali

L’introduzione in psichiatria dei farmaci neurolettici, a partire dagli anni ’50, ha avuto un notevole impatto nella cura della schizofrenia. Tuttavia, a dispetto del significativo miglioramento indotto sui sintomi positivi, i neurolettici convenzionali si sono mostrati scarsamente in grado di influire positivamente sulla sintomatologia negativa e sui deficit cognitivi presenti nei pazienti schizofrenici.

A una revisione dell’ampia letteratura scientifica che ha per oggetto gli antipsicotici di prima generazione, appare chiaro che l’effetto da essi indotto sulla sfera cognitiva è di entità assai limitata (8) (9). Solo la performance in alcune prove che valutano l’attenzione e la vigilanza, quali il Continuous Performance Test (CPT), apparirebbero migliorate in seguito a trattamento cronico con neurolettici (10)-(12). Tuttavia successivi studi non sono stati in grado di replicare questi risultati (13) (14). Risultati contraddittori sono emersi anche per quanto riguarda gli effetti dei neurolettici sulle abilità verbali. A dispetto di pochi studi che hanno rilevato un significativo miglioramento, dopo terapia antipsicotica, nella performance ai subtest della WAIS “vocabolario” e “similitudini” (15) e nella fluenza verbale (16), esistono prove numericamente più consistenti di un’assenza di beneficio cognitivo su tali prove (17)-(22). Allo stesso modo, le funzioni mnemoniche sembrano scarsamente influenzate dai farmaci neurolettici. Seidman et al. (1993) (21) non hanno evidenziato cambiamenti significativi nei test di memoria visiva o verbale dopo riduzione della dose di farmaco dell’80%. Risultati analoghi emergono in ulteriori studi (16) (17) (23) (24). Per contro, un più recente lavoro di Gilbertson e van Kammen (1997) (14) ha mostrato una performance mnemonica significativamente migliore in pazienti trattati con aloperidolo rispetto a quelli trattati con placebo.

Pochi studi hanno indagato i possibili effetti del trattamento con antipsicotici convenzionali sulla funzioni esecutive, esplorate tramite il Wisconsin Card Sorting Test (WCST): né i tre studi con disegno entro soggetti, basati sulla strategia del test-restest prima e dopo la somministrazione del farmaco (16) (22) (25), né lo studio con disegno tra soggetti (20) hanno fornito dati indicativi di effetti legati alla somministrazione dei neurolettici tradizionali sui risultati del WCST. Sweeney et al. (26), tuttavia, hanno osservato che il dosaggio dei neurolettici era significativamente correlato al completamento di un numero inferiore di categorie e a un numero superiore di errori di perseverazione al WCST. L’andamento dei risultati sembrerebbe, in conclusione, indicare che la somministrazione di antipsicotici convenzionali non abbia alcun effetto o che possa peggiorare i risultati del WCST in maniera dose-correlata. Risultati analoghi, indicativi dell’assenza o comunque dell’esiguità dei cambiamenti cognitivi indotti dal trattamento con antipsicotici tipici, sono emersi anche relativamente ad altre abilità neuropsicologiche, quali ad esempio i tempi di reazione semplice (13) (27) o le funzioni visuomotorie (28) (29). In conclusione, sembra lecito affermare che i neurolettici convenzionali influenzino scarsamente la sfera della cognizione, sia nel senso di un beneficio che di un danneggiamento. Tuttavia, i dati derivati dalla letteratura in quest’ambito vanno letti con una certa cautela, essendo frutto nella maggior parte dei casi di metodologie sperimentali poco rigorose; pochi Autori, ad esempio, hanno controllato statisticamente, o comunque considerato, i possibili effetti confondenti della pratica, legati alla possibilità che la somministrazione ripetuta di compiti neuropsicologici produca, mediante meccanismi di apprendimento, una migliorata performance. Allo stesso modo, non è stato sufficientemente chiarito se gli effetti del farmaco sulla cognizione, quando osservati, siano effetti diretti ovvero legati a cambiamenti psicopatologici. Un ulteriore effetto confondente potrebbe essere rappresentato dal dosaggio di neurolettico impiegato; un recente studio di Green et al. (2002) (30) sembra infatti suggerire la possibilità che bassi dosaggi di aloperidolo comportino un beneficio cognitivo sovrapponibile a quello di un antipsicotico di nuova generazione quale il risperidone.

3. Deficit cognitivi e risposta al trattamento con antipsicotici “atipici”

L’avvento degli antipsicotici di nuova generazione, dotati di una minor tendenza nel provocare effetti extrapiramidali e di un maggior impatto sui sintomi negativi e risultati efficaci nel trattamento di numerosi pazienti resistenti al trattamento neurolettico convenzionale, ha segnato un significativo passo avanti nel campo della farmacoterapia della schizofrenia. Rispetto agli antipsicotici tipici, essi presentano una minore affinità per i recettori dopaminergici di tipo D2 e una maggiore affinità per i recettori D1 e D4 e, tra gli altri, per quelli adrenergici, serotoninergici e colinergici.

L’ultimo decennio è stato caratterizzato da un grande fermento nella ricerca sui possibili benefici cognitivi indotti dagli antipsicotici di seconda generazione. La variabilità nel profilo farmacologico degli antipsicotici atipici, in teoria, potrebbe esitare in un effetto selettivo di specifici antipsicotici su determinati domini del funzionamento cognitivo.

Numerose evidenze sperimentali appaiono fornire risultati incoraggianti circa un miglioramento di varie performance neuropsicologiche in seguito al trattamento di pazienti schizofrenici con antipsicotici atipici (31)-(33). La maggior parte degli Autori ha valutato gli effetti cognitivi della clozapina e del risperidone, mentre un più piccolo numero di studi si è concentrato su altri antipsicotici, quali l’olanzapina, la quetiapina.

3.1 Effetti della clozapina sul funzionamento cognitivo

Diciannove studi, secondo la nostra conoscenza, hanno esaminato gli effetti cognitivi della clozapina in pazienti schizofrenici (Tab. I). In generale, sembra emergere che il trattamento con clozapina produca benefici su vari domini del funzionamento cognitivo; tuttavia, l’interpretazione dei risultati riportati non può prescindere da importanti considerazioni di ordine metodologico.

Solo tre dei diciannove studi in esame hanno adottato un disegno metodologico in doppio cieco (34)-(36), mentre i rimanenti sono open study. È evidente che tali approcci metodologici possono, potenzialmente, condurre a differenti risultati: negli open study, infatti, la componente relativa alle aspettative del paziente e dello stesso esaminatore può influenzare, con vari meccanismi, l’esito della ricerca. Ad esempio, una maggior motivazione nell’affrontare la performance neuropsicologica, in pazienti che si aspettano un miglioramento dal trattamento in corso, potrebbe entrare in gioco nel determinare l’eventuale potenziamento cognitivo riscontrato.

In secondo luogo, vi è ampia variabilità nello stato farmacologico dei pazienti al momento della valutazione baseline. Nella maggior parte degli studi, al momento della prima valutazione cognitiva i pazienti erano in trattamento con neurolettici convenzionali; in uno studio (37), la prima valutazione neuropsicologica è stata condotta in un gruppo di pazienti misti rispetto allo stato farmacologico (drug-free, trattati con neurolettici tipici o con risperidone); alcuni Autori hanno invece esaminato soggetti drug-free, in cui il farmaco precedentemente somministrato era stato gradualmente sospeso. Tuttavia, in nessuno degli studi considerati la terapia era stata sospesa per un periodo sufficientemente lungo da consentire la reale e completa eliminazione dei suoi effetti farmacologici.

Un’ulteriore elemento di variabilità tra i lavori in esame riguarda la durata del trial sperimentale; otto studi hanno indagato gli effetti cognitivi della clozapina dopo un periodo di 6-14 settimane, quindi relativamente breve (27) (35) (36) (39)-(42); quattro studi hanno considerato un periodo di tempo di circa di sei mesi (37) (43)-(45); una valutazione degli effetti cognitivi della clozapina a lungo termine (un anno o più) è rintracciabile, infine, in sei dei lavori esaminati (22) (34) (46)-(49). Pur non sottovalutando il valore dei risultati relativi al potenziamento cognitivo indotto dalla clozapina a breve termine, appare evidente che una valutazione sul lungo periodo fornisce informazioni assai più rilevanti sul piano clinico, implicando effetti significativi sull’outcome funzionale dei pazienti schizofrenici.

Infine, bisogna considerare la variabilità, emersa tra i diversi lavori, negli strumenti utilizzati per la valutazione cognitiva: accanto a studi che hanno esaminato solo specifici domini, quali l’attenzione o le abilità psicomotorie, la maggior parte degli Autori ha impiegato ampie batterie neuropsicologiche, comprendenti test spesso differenti per tipo e per numero. Ciò nonostante, è possibile delineare le seguenti aree cognitive esplorate dalla letteratura in esame: 1) attenzione e tempi di reazione; 2) fluenza verbale; 3) funzioni esecutive; 4) memoria e apprendimento verbali e visive; 5) working memory; 6) abilità visuo-spaziali; 7) abilità motorie.

Attenzione e tempi di reazione

L’attenzione è stata valutata tramite il Digit Symbol (12 studi), il Digit Span (2 studi) e il Continuous Performance Test (CPT) (2 studi). A seguito del trattamento con clozapina, nove su dodici lavori (75%) hanno riscontrato un miglioramento significativo della performance al Digit Symbol; un miglioramento dei punteggi ottenuti sia al Digit Span che al CPT è emerso in un lavoro su due. In nessun caso si è registrato un peggioramento nelle performances attentive.

Entrambi gli studi che hanno valutato gli effetti della clozapina sui tempi di reazioni hanno riportato un effetto benefico del farmaco.

Fluenza verbale

Dai risultati dei lavori in esame emerge con sufficiente chiarezza l’effetto positivo del trattamento con clozapina sulla fluenza verbale; un significativo miglioramento è stato riportato nella performance al Controlled Oral Word Association (COWA) da otto studi su nove (88,9%), al Category Instance Generation Test (CGTI) in quattro studi su cinque (80%), al Verbal Fluency da due studi su due (100%) e al Category Fluency da uno studio. Goldberg et al. (1993) non hanno evidenziato alcun miglioramento, invece, al Category Test; tale risultato rientrava, comunque, nell’assenza globale di beneficio cognitivo riscontrato da tali Autori in seguito al trattamento con clozapina di un piccolo campione (15 soggetti) di pazienti schizofrenici.

Funzioni esecutive

La maggior parte degli studi considerati ha valutato almeno un test di funzionamento esecutivo, riportando risultati in gran parte contraddittori. Le categorie completate al Wisconsin Card Sorting Test (WCST) non hanno mostrato un incremento significativo a seguito del trattamento con clozapina in nove lavori su undici (81,8%), mentre apparivano addirittura diminuire in uno degli studi. Solamente Fujii et al. (1997) hanno riportato un miglioramento significativo di tale indice esecutivo. Risultati sovrapponibili sono emersi riguardo al numero di errori perseverativi al WCST, rimasti sostanzialmente invariati secondo nove su dodici lavori (75%). Ugualmente contraddittorie le evidenze a favore di un possibile miglioramento della performance al Trail Making Test B, emerso solo in cinque studi su dieci (50%) e al test del labirinti, emerso in tre studi su sei (50%). Nessuno dei tre Autori che hanno impiegato il test di Stroop ha riportato effetti positivi significativi della clozapina; solo un trend verso il miglioramento è apparso nel lavoro di Buchanan et al. (1994).

Un solo studio ha valutato la performance all’Auditory Target Detection Task quale misura di funzioni esecutive, descrivendone un miglioramento a seguito del trattamento con clozapina.

Memoria e apprendimento

Sebbene l’impiego di differenti test neuropsicologici quali, tra gli altri, la Wechsler Memory Scale (WMS) o suoi subtest, il California Verbal Lerning Test (CVLT), il Paragraph Memory Test, il Benton Visual Retention o il Rey Complex Figure Test, renda difficilmente interpretabili i risultati degli studi in esame, la clozapina non sembra mostrare effetti chiari di miglioramento sulle funzioni mnemoniche. Complessivamente, per quanto riguarda la memoria verbale, sia immediata che a lungo termine, un miglioramento emerge in dieci studi su sedici (62,5%). Ancor meno evidenti appaiono gli effetti della clozapina sulla memoria e l’apprendimento visivi, che appaiono potenziati solo in quattro lavori su dieci (40%), mentre risulterebbero addirittura peggiorati in due degli studi considerati (20%).

Working Memory

Cinque studi hanno inserito misure di working memory nelle batterie neuropsicologiche utilizzate; dei quattro lavori che hanno impiegato l’Auditory Consonant Trigram Test (ACTT), un test di memoria di lavoro verbale, solo uno studio (25%) ha riscontrato una migliorata performance a seguito del trattamento con clozapina. Un solo Autore ha valutato la performance al Digit Span Backward, evidenziandone un significativo miglioramento.

Abilità visuospaziali

I risultati relativi agli effetti della clozapina sulle abilità visuospaziali appaiono contraddittori e difficilmente interpretabili, anche alla luce del piccolo numero di studi che hanno indagato tale area. Solo tre lavori su cinque (60%), impiegando test quali il Block Design o il Line Orientation, hanno riportato un miglioramento di tale dominio del funzionamento cognitivo.

Abilità motorie

Sebbene la clozapina abbia una scarsa tendenza a provocare effetti extrapiramidali, non appare con sufficiente chiarezza l’evidenza di un potenziamento delle abilità motorie a seguito del trattamento con tale antipsicotico “atipico”. La performance al finger tapping, test di coordinazione motoria, è apparsa migliorata solo in due studi su quattro.

Alla luce dei risultati emersi dai lavori esaminati, la clozapina appare mostrare chiari effetti positivi su almeno due aree del funzionamento cognitivo, l’attenzione e la fluenza verbale. Tali miglioramenti non sembrerebbero legati agli effetti della pratica, secondo quanto emerge da un certo numero di studi in cui sono stati considerati gruppi di controllo in trattamento con neurolettici convenzionali (22) (34) (35) (49): i pazienti trattati con clozapina esibivano miglioramenti significativamente maggiori nei re-test attentivi e di scorrevolezza verbale rispetto ai pazienti trattati con aloperidolo. Contraddittori appaiono invece, al momento, gli effetti sul funzionamento esecutivo; a dispetto di una chiara assenza di beneficio sulla performance al WCST, alcune evidenze suggeriscono, invece, possibili effetti positivi sulle performances al Trail B o al test dei labirinti. Probabilmente, vista la varietà e la complessità delle abilità cognitive implicate nelle funzioni esecutive, la clozapina, pur non essendo in grado di produrre un miglioramento globale su tale area, potrebbe influire positivamente su almeno alcune delle abilità “esecutive”. A tal proposito, appare utile considerare come anche i compiti relativi alla fluenza verbale siano stati interpretati come compiti esecutivi, implicando la capacità dei soggetti di creare e utilizzare una strategia efficiente per la ricerca del loro lessico (50). Poco chiari risultano anche gli effetti della clozapina sulla memoria e l’apprendimento; sebbene la spiccata attività antimuscarinica dimostrata in vitro dalla clozapina farebbe prevedere effetti deleteri sulla memoria, solo due studi hanno riportato un peggioramento della capacità mnemoniche in seguito al trattamento con tale farmaco (46) (38). Al contrario, più numerosi autori hanno evidenziato un miglioramento o comunque una sostanziale stabilità delle performances mnemoniche durante la terapia con clozapina. Tali risultati potrebbero essere in parte interpretati considerando che la clozapina possiede anche proprietà agoniste sui recettori colinergici M4 (51) ed è risultata in grado di aumentare il rilascio di acetilcolina nella corteccia prefrontale (52). Per quanto riguarda gli effetti della clozapina sulla memoria di lavoro e sulle abilità visuospaziali e motorie, le evidenze derivate dalla letteratura appaiono al momento difficilmente interpretabili a causa dello scarso numero di studi esistenti sull’argomento; tuttavia alcuni benefici sembrerebbero emergere in tali aree della sfera cognitiva e ulteriori studi saranno necessari per confermare tali risultati.

3.2 Effetti del risperidone sul funzionamento cognitivo

Diciotto studi, secondo la nostra conoscenza, hanno valutato gli effetti del risperidone, il secondo antipsicotico “atipico” introdotto in commercio, sui sintomi cognitivi della schizofrenia (Tab. II).

La maggior parte di tali lavori ha confrontato gli effetti cognitivi osservati a seguito del trattamento con risperidone o con neurolettici convenzionali in pazienti schizofrenici. Alcuni Autori hanno indagato, inoltre, le eventuali differenze sul funzionamento cognitivo tra risperidone e altri antipsicotici atipici, quali la clozapina e l’olanzapina (42) (53)-(56). Ben dieci studi su diciotto sono caratterizzati da una metodologia sperimentale rigorosa, avendo adottato un disegno randomizzato, in doppio cieco (36) (42) (55)-(62). Gallhofer et al. (1996) hanno adottato un disegno cross-sectional, confrontando quattro gruppi di pazienti in trattamento con clozapina, risperidone, neurolettici convenzionali o drug-free da almeno quattro giorni.

Per quanto riguarda lo stato farmacologico dei pazienti al momento della valutazione baseline, in undici studi si trattava di soggetti in trattamento con neurolettici convenzionali, mentre solo sei lavori hanno condotto la valutazione neuropsicologica in pazienti drug-free, a seguito di un periodo di washout della durata, in genere, di pochi giorni (42) (56) (58) (62)-(64).

Degli studi presi in esame, dodici hanno valutato gli effetti cognitivi del risperidone a breve termine (4-14 settimane) (57)-(62) (32) (36) (56) (64) (65); quattro hanno preso in considerazione un intervallo di tempo di sei mesi (54) (63) (66) (67); solo Purdon et al. (2000) hanno esplorato gli effetti a lungo termine (1 anno) del farmaco sulla sfera cognitiva.

Attenzione e tempi di reazione

Gli effetti del risperidone sulle funzioni attentive appaiono controversi e, in generale, sembrano non essere molto pronunciati. La performance al Digit Symbol ha mostrato un significativo miglioramento solo in uno studio su cinque (20%). In maniera simile, in nessuno dei tre studi che hanno esaminato le abilità dei pazienti al Digit Span è emerso un effetto positivo del risperidone sull’esecuzione di tale test. La componente relativa all’attenzione sostenuta, valutata nella maggior parte dei lavori tramite il CPT, ha mostrato un potenziamento solo in due studi su cinque (40%). Stip e Lussier (1996), pur riscontrando un guadagno cognitivo significativo a seguito del trattamento con risperidone nell’area dell’attenzione selettiva (capacità di mantenere l’attenzione ignorando stimoli irrilevanti), hanno riportato un deterioramento nell’area dell’attenzione “ripartita” (capacità di ripartire l’attenzione tra più messaggi rilevanti proposti contemporaneamente). Effetti positivi del risperidone sembrano emergere con maggior chiarezza sui tempi di reazione, migliorati in tre studi su quattro (75%).

Fluenza verbale

Due lavori hanno valutato la performance dei pazienti schizofrenici al COWA, riportando entrambi l’assenza di significativi miglioramenti a seguito del trattamento con risperidone. Nei sei studi che hanno esplorato la scorrevolezza verbale mediante test neuropsicologici differenti quali, tra gli altri, il CIGT o il Category Fluency, effetti positivi del farmaco sono riportati, similmente, solo in una bassa percentuale di casi (28,5%). Nessun autore ha riportato, comunque, un peggioramento nei compiti di fluenza verbale.

Funzioni esecutive

La maggioranza degli Autori (62,5%) ha riscontrato che, in pazienti schizofrenici trattati con risperidone, la performance al WCST risultava significativamente migliorata rispetto alla valutazione baseline. Più controverse, essendo perfettamente in equilibrio tra miglioramento e sostanziale stabilità, le evidenze relative agli effetti della terapia con risperidone sulle performances al test di Stroop (migliorata in un lavoro su due), al Trail Making B (migliorata in tre lavori su sei) e al test dei labirinti (migliorata in un lavoro su due). È stato riportato (Purdon et al., 2000), inoltre, un miglioramento al sub-test Similarities (Analogie) della WAIS, un compito che, richiedendo abilità di concettualizzazione, può essere considerato una misura di funzioni esecutive.

Memoria e apprendimento

A un’analisi della letteratura in esame, appare evidente un significativo effetto positivo del risperidone sull’area della memoria e dell’apprendimento verbale. Considerando complessivamente i risultati derivati dai differenti test impiegati nei lavori considerati (CVLT, HVLT, Word Pairs, solo per citarne alcuni), un miglioramento delle performance mnemoniche, sia a breve che a lungo termine, è emerso in cinque studi su sette (71,4%). Meno marcati appaiono, invece, gli effetti del trattamento con risperidone sulla memoria e l’apprendimento visivo: un guadagno cognitivo in tali aree è stato riportato solo da due studi su quattro.

Working memory

Green et al. (1997) hanno evidenziato, in un campione di pazienti schizofrenici, un significativo miglioramento delle abilità cognitive riferibili alla working memory, valutate tramite il Digit Span Backward e il Digit Span Distractibility, a seguito di un periodo di trattamento di otto settimane con risperidone. Ugualmente positivi sono apparsi gli effetti del farmaco sulla memoria di lavoro verbale, esplorata tramite l’ACTT (32), così come su una componente della memoria di lavoro spaziale (56).

Abilità visuospaziali

Solo tre studi hanno indagato l’eventuale ruolo del risperidone nel potenziare le abilità visuospaziali nei pazienti schizofrenici; risultati incoraggianti, a favore di un effettivo miglioramento di tale area, sono emersi in due lavori su tre (36) (54).

Abilità motorie

Piuttosto contraddittori appaiono, alla luce delle evidenze riportate in letteratura, gli effetti del trattamento antipsicotico con risperidone sulle abilità motorie. Tre lavori hanno indagato tale area del funzionamento cognitivo, impiegando differenti tipi di test (Finger Tapping, Grooved Pegboard Test, Pin Test): solo in uno studio (60) la performance motoria è apparsa positivamente influenzata dalla terapia con risperidone. Una relativa assenza di miglioramento è emersa invece, nello stesso studio, sull’esecuzione di un compito di apprendimento motorio, il Pursuit Rotor.

Sulla base di quanto riportato dagli studi considerati, sembrerebbe emergere con una certa chiarezza la possibilità che il risperidone sia in grado di migliorare, nei pazienti schizofrenici, le performance cognitive relative alla working memory, ai tempi di reazione e alla memoria ed apprendimento verbali. Gli effetti positivi del risperidone sulla working memory, un’abilità cognitiva strettamente legata al funzionamento prefrontale, potrebbero essere spiegati, in parte, sulla base dell’alta affinità del risperidone per i recettori serotoninergici 5HT2A. Sembrerebbe, infatti, che l’antagonismo dei recettori 5HT2A a livello del soma dei neuroni dopaminergici nell’area tegmentale ventrale aumenti il rilascio dopaminergico da parte di questi neuroni e delle loro proiezioni a livello della corteccia prefrontale. Sulla base di tali dati potrebbe essere interpretato anche il miglioramento indotto dal risperidone, riportato nella maggioranza dei lavori esaminati, sulla performance al WCST, un test comunemente considerato indice del funzionamento prefrontale. Minori evidenze sono emerse, tuttavia, circa un effetto positivo del risperidone su altre misure di funzionamento esecutivo, quali il Trail Making B o il test di Stroop. Ciò non sorprende se si considera che tali test implicano numerose abilità cognitive, oltre a quelle puramente “esecutive”, quali l’attenzione e la velocità psicomotoria, coinvolgendo pertanto differenti circuiti cerebrali. Per quanto riguarda altri domini cognitivi, quali la fluenza verbale, l’attenzione e le abilità visuospaziali e motorie, non sembra emergere, al momento, con sufficiente chiarezza la possibilità che essi siano positivamente influenzati dal trattamento con risperidone.

3.3 Effetti dell’olanzapina sul funzionamento cognitivo

Sono stati valutati, nel presente lavoro, i risultati di otto studi relativi agli effetti dell’olanzapina sulla sfera neurocognitiva nella schizofrenia (Tab. III).

Dei sette studi considerati, due hanno semplicemente effettuato un’osservazione longitudinale del funzionamento cognitivo durante il trattamento con olanzapina (32) (68), mentre i rimanenti sei hanno confrontato gli effetti neuropsicologici dell’olanzapina con quelli dell’aloperidolo o di altri antipsicotici atipici (36) (42) (45) (54) (56) (69). Cinque lavori sono stati condotti secondo un disegno sperimentale randomizzato, in doppio cieco (36) (42) (45) (56) (69).

La valutazione neuropsicologica baseline è stata condotta quando i pazienti erano in trattamento con neurolettici convenzionali nella maggior parte degli studi; solamente due Autori (42) (56) hanno invece eseguito la valutazione al tempo zero in pazienti liberi da terapia, in cui il precedente trattamento era stato gradualmente sospeso.

La durata del trial sperimentale è stata di 6-14 settimane nella maggior parte degli studi (32) (36) (56) (69), di sei mesi in due lavori (45) (54) e di un anno nei due rimanenti lavori (42) (68). Gli effetti cognitivi del trattamento a lungo termine con olanzapina rimangono, dunque, ancora scarsamente indagati.

Attenzione e tempi di reazione

Le evidenze riportate in letteratura riguardo agli effetti dell’olanzapina sulle funzioni attentive appaiono piuttosto contraddittorie, pur non negando, nel complesso, la possibilità di un certo guadagno cognitivo in tale area. La performance al Digit Symbol è apparsa migliorata in due studi su quattro. In maniera simile, uno studio su due ha riscontrato effetti benefici del farmaco sull’esecuzione del Digit Span. Un significativo potenziamento è stato riportato, inoltre, sulla performance al CPT (56) e al Visual Span (42). Complessivamente, dunque, in cinque casi su otto (55,5%) si è registrato un incremento delle funzioni attentive a seguito del trattamento con olanzapina. Un solo lavoro (32) ha valutato gli effetti del farmaco sui tempi di reazioni, riportandone un significativo miglioramento.

Fluenza verbale

L’olanzapina ha mostrato di produrre un significativo beneficio sulla scorrevolezza verbale, valutata attraverso il COWA e il CIGT o il Verbal Fluency, in quattro studi su cinque (80%). Harvey et al. (2003), hanno riportato, allo stesso modo, un effetto positivo del trattamento con olanzapina sulla fluenza verbale: tuttavia solo la performance al Letter Fluency, e non quella al Category Fluency, mostrava un miglioramento statisticamente significativo. Purdon et al. (2000) hanno riscontrato una sostanziale sovrapponibilità dei punteggi al Category Fluency prima e dopo un lungo periodo di somministrazione del farmaco. Al momento, dunque, i risultati riportati in letteratura appaiono contraddittori e ancora difficilmente interpretabili e ulteriori studi saranno necessari per fornire elementi di chiarimento.

Funzioni esecutive

La performance al WCST è risultata significativamente migliorata in seguito al trattamento con olanzapina solo in due studi su sei (33,3%). Negli studi che hanno utilizzato altre misure di funzionamento esecutivo, quali il Trail making B, il test di Stroop e il sub-test Similarities della WAIS, un effetto positivo dell’olanzapina a livello neuropsicologico è emerso, invece, complessivamente, in una maggior percentuale di casi (60%).

Memoria e apprendimento

La terapia antipsicotica con olanzapina appare, alla luce dei risultati riportati in letteratura, attenuare significativamente la compromissione mnemonica spesso riscontrata nei pazienti schizofrenici. Miglioramenti significativi sono emersi in maniera unanime a livello della memoria e apprendimento verbale, valutati tramite il CVLT, la WMS-R o il List Learning Test. Impiegando differenti tipi di strumenti neuropsicologici (l’HVLT e il Logical Memory Test), tali risultati sono stati confermati in un caso su due. In maniera analoga, anche la memoria visiva sembrerebbe risentire positivamente del trattamento con olanzapina, come emerge dalla maggior parte dei risultati riportati in letteratura (75%).

Working memory

Decisamente scarsi appaiono gli effetti dell’olanzapina sulla working memory nei pazienti schizofrenici, pur dovendosi interpretare tali evidenze – derivate da un piccolo numero di studi sperimentali – con la dovuta cautela. Nessun miglioramento è stato registrato nella memoria di lavoro verbale (32); in maniera simile, nei due studi che hanno valutato la memoria di lavoro spaziale, solo in un caso è emerso un potenziamento, tra l’altro parziale, di tale funzione cognitiva (56).

Abilità visuospaziali

Entrambi gli Autori che hanno esaminato gli effetti dell’olanzapina sulla performance al Block Design hanno riportato un significativo miglioramento nei pazienti trattati. Sembrerebbe emergere, dunque, l’evidenza di un possibile effetto positivo del farmaco sulle abilità visuospaziali. Ulteriori studi saranno necessari per confermare tali dati che, per il momento, sono da considerarsi preliminari.

Abilità motorie

Gli effetti dell’olanzapina nell’incrementare le abilità motorie nei pazienti schizofrenici appaiono, al momento, controversi. La performance al Finger Tapping non sembra essere influenzata positivamente dalla terapia con olanzapina (36) (42) (56). Un potenziamento delle abilità motorie, esaminate tramite il Grooved Pegboard Test, è emersa invece nello studio di Purdon et al. (2000).

Alla luce delle evidenze considerate, i risultati emersi dallo studio di Purdon et al. (2000), in cui venivano confrontati gli effetti neuropsicologici di olanzapina, risperidone e aloperidolo in un campione di 65 pazienti schizofrenici, non possono essere confermati. Gli Autori, infatti, suggerivano che l’olanzapina potesse essere superiore sia all’aloperidolo che al risperidone in termini di potenziamento cognitivo, avendo riscontrato che essa migliorava quasi tutte le aree indagate (attenzione, abilità motorie, funzioni esecutive, memoria e abilità visuospaziali) a dispetto di un effetto benefico del risperidone solo su due dei domini cognitivi valutati (memoria e fluenza verbale). Sulla base dei risultati degli studi considerati, invece, l’olanzapina sembrerebbe indurre un potenziamento cognitivo più parziale: effetti positivi sono stati riscontrati sulla memoria, l’attenzione e i tempi di reazione, le abilità visuospaziali e alcuni aspetti della fluenza verbale. Decisamente controversa, e sicuramente non molto pronunciata, appare invece l’influenza del farmaco sul funzionamento esecutivo, la working memory e le abilità motorie.

3.4 Effetti della quetiapina sul funzionamento cognitivo

Gli effetti neuropsicologici della terapia con quetiapina in pazienti schizofrenici risultano, al momento, valutati da cinque studi soltanto (Tab. IV), se si esclude un case-report di Stip e Lussier (1996) (70) secondo cui il farmaco induceva un miglioramento dei tempi di reazione, dell’attenzione e dell’apprendimento verbale.

Solo due dei cinque lavori esaminati hanno adottato un disegno sperimentale metodologicamente rigoroso, avendo eseguito studi randomizzati e in doppio cieco (71) (72). Tre Autori hanno messo a confronto gli effetti della quetiapina sulla sfera cognitiva con quelli dei neurolettici convenzionali (71)-(73), mentre i rimanenti due hanno semplicemente effettuato una valutazione nel tempo di pazienti trattati con quetiapina (74) (75).

Relativamente allo stato farmacologico al momento della valutazione baseline, i pazienti erano in trattamento con neurolettici convenzionali in due studi (72) (73) o drug-free a seguito di un periodo di washout di 48 ore in uno studio (71). Due Autori (74) (75) hanno valutato campioni di pazienti misti relativamente allo stato farmacologico (drug-free o in trattamento con altri antipsicotici, sia convenzionali che di nuova generazione).

La durata del trial sperimentale è stata di due mesi nello studio di Sax et al. (1998), di sei mesi in tre dei lavori considerati (71)-(73), di un anno solamente nello studio di Good et al. (2002).

Attenzione e tempi di reazione

Il trattamento con quetiapina in pazienti schizofrenici non sembra migliorarne significativamente le funzioni attentive, valutate attraverso il Digit Span, il Digit Symbol, il Visual Span e il Verbal Span. Tuttavia, sembrerebbero emergere effetti positivi del farmaco sulla componente relativa all’attenzione sostenuta, esplorata tramite il CTP, in entrambi i lavori che hanno valutato tale performance (74) (75). Nello studio di Sax et al. (1998) è stato registrato, addirittura, un ritorno nel range di normalità dei punteggi ottenuti dai pazienti in tale test. Nessun Autore, secondo la nostra conoscenza, ha esaminato gli effetti della quetiapina sui tempi di reazione.

Fluenza verbale

Lo stato attuale delle ricerca sembra suggerire che la quetiapina possa potenziare significativamente la scorrevolezza verbale in pazienti schizofrenici. La totalità degli studi condotti sull’argomento, infatti, hanno riportato un miglioramento delle performances al Verbal Fluency Test e al COWA a seguito del trattamento con quetiapina.

Funzioni esecutive

I risultati emersi dagli studi che hanno considerato gli effetti della terapia antipsicotica con quetiapina sul funzionamento esecutivo appaiono in gran parte contraddittori e difficilmente interpretabili a causa della variabilità negli strumenti neuropsicologici utilizzati. Un incremento della performance la WCST è stata riportata solo in un lavoro su tre; in nessun caso, invece, si è registrato un miglioramento dei punteggi ottenuti al Trail Making B. Effetti positivi sono emersi, tuttavia, sull’esecuzione del test di Stroop (72), del sottotest della WAIS “Similarities” (71) e dell’Object Alternation Test (75). Probabilmente, dunque, solamente qualche componente del funzionamento esecutivo potrebbe risentire positivamente del trattamento con quetiapina.

Memoria e apprendimento

Complessivamente, gli effetti della quetiapina sulle funzioni mnemoniche appaiono controversi. L’area della memoria verbale ha mostrato un miglioramento a seguito del trattamento con quetiapina solo in due casi su cinque (40%). Ugualmente contraddittorie risultano le evidenze relative agli effetti del farmaco sulla memoria visiva, risultata migliorata o sostanzialmente invariata in un ugual numero di casi.

Abilità visuospaziali

Ancora poco indagato appare il ruolo della quetiapina nel potenziare le abilità visuospaziali in pazienti schizofrenici. Un solo studio, in effetti, ha esaminato tale argomento (71), riportando risultati preliminari e difficilmente interpretabili. Infatti, l’iniziale significativo miglioramento delle performances visuospaziali non ha mostrato, secondo quanto riportato dagli Autori, caratteri di stabilità su un più lungo periodo (6 mesi).

Abilità motorie

Non sembra emergere alcun effetto positivo della quetiapina sulle performances motorie, quali il Finger Tapping e il Grooved Pegboard Test (71) (75).

Sulla base delle evidenze emerse in letteratura, la quetiapina sembrerebbe in grado di attenuare la compromissione presente nei pazienti schizofrenici in almeno due importanti domini della sfera cognitiva: la fluenza verbale, e l’attenzione sostenuta. Probabilmente, inoltre, alcuni aspetti del funzionamento esecutivo potrebbero beneficiare del trattamento con tale antipsicotico di nuova generazione. Ulteriori studi, comunque, saranno necessari per confermare tali dati.

4. Possibili implicazioni circa una risposta differenziale delle diverse aree cognitive a specifici farmaci antipsicotici

Dopo aver preso in rassegna in maniera analitica gli effetti dei diversi antipsicotici di nuova generazione sui vari domini del funzionamento cognitivo, una più esaustiva visione dell’argomento necessita di una rielaborazione dei dati emersi secondo una prospettiva inversa, nel tentativo di delineare se, e in che misura, i differenti deficit neuropsicologici osservabili nella schizofrenia possano beneficiare del trattamento con un farmaco piuttosto che con altri (Tab. V). Ciascuna delle principali aree cognitive, pertanto, può essere brevemente descritta in termini di risposta ai differenti farmaci antipsicotici (i dati riportati tra parentesi rappresentano la percentuale di casi, negli studi considerati, in cui è stato registrato un significativo miglioramento delle performances attinenti):

a) Attenzione: le evidenze riportate in letteratura suggeriscono che i deficit delle capacità attentive rispondano in maniera più pronunciata al trattamento con clozapina (66,6% degli studi considerati) e, in misura minore, olanzapina (55,5%). La quetiapina sembrerebbe in grado di migliorare solamente le capacità di attenzione sostenuta. Piuttosto scarsi, invece, apparirebbero nel complesso gli effetti del risperidone.

b) Fluenza verbale: le difficoltà nella scorrevolezza verbale osservabili nei pazienti schizofrenici sembrerebbero rispondere in maniera particolarmente positiva alla somministrazione di clozapina (83%), quetiapina (100%) e, in misura minore, olanzapina (62,5%). Il trattamento con risperidone non appare influire significativamente su tale abilità cognitiva.

c) Funzioni esecutive: il risperidone sembra essere l’antipsicotico dotato di una maggiore influenza sulle abilità “esecutive” (65,2%). Effetti positivi potrebbero derivare anche, sebbene in misura minore, dal trattamento con olanzapina (50%). Probabilmente scarsi gli effetti di clozapina e quetiapina.

d) Memoria e apprendimento: gli antipsicotici dotati di una maggior azione su tale area del funzionamento cognitivo sembrano essere il risperidone, efficace in particolar modo sulla memoria verbale (71,4%), e l’olanzapina, efficace specialmente sulla memoria visiva (75%). Più controversi, per il momento, appaiono gli effetti della clozapina e della quetiapina.

e) Working memory: le alterazioni della memoria di lavoro sembrerebbero beneficiare in particolar modo del trattamento con risperidone (80%), mentre mostrerebbero una scarsa risposta alla clozapina (40%), e ancor più all’olanzapina (20%). Non risultano indagati, al momento, gli effetti della quetiapina su tale abilità cognitiva.

5. Influenza degli antipsicotici sulla cognizione: effetto diretto o indiretto?

Le evidenze circa il potenziamento degli antipsicotici di nuova generazione su varie componenti della sfera cognitiva nella schizofrenia non possono essere lette acriticamente. Infatti, importanti fattori potrebbero entrare in gioco nelle modificazioni neuropsicologiche riscontrate a seguito della terapia con tali farmaci. La minore incidenza di effetti extrapiramidali (EPS) durante il trattamento con gli antipsicotici “atipici”, ad esempio, potrebbe potenzialmente avere un ruolo importante nel determinare il miglioramento di alcune aree cognitive, in primo luogo le abilità psicomotorie e i tempi di reazione. Al tempo stesso ci si potrebbe domandare se migliori performances cognitive possano essere la conseguenza, almeno in parte, di una diminuzione dei sintomi della malattia.

Numerosi Autori, in effetti, hanno considerato la possibile influenza di tali fattori confondenti. La diminuita incidenza di EPS non sembra, alla luce delle evidenze riportate in letteratura, essere in relazione con i miglioramenti cognitivi osservati a seguito del trattamento con antipsicotici “atipici”; inserendo come covariate i punteggi ottenuti dai pazienti schizofrenici nelle scale di valutazione dei sintomi extrapiramidali, quali la Simpson Angus Scale (76), i risultati relativi al miglioramento delle performances neuropsicologiche rimanevano sostanzialmente invariati (56) (60) (72) (73). Allo stesso modo non sono emerse correlazioni statisticamente significative tra quota di EPS e funzionamento neuropsicologico (49) (55). A tal proposito risulta particolarmente interessante uno recente lavoro di Weiser et al. (2000) (77) nel quale, pur mostrando i pazienti in trattamento con aloperidolo e risperidone una quota sovrapponibile di EPS, emergevano significative differenze tra i gruppi dal punto di vista neuropsicologico, nel senso di un miglior funzionamento nei pazienti trattati con risperidone. Tali risultati depongono chiaramente a favore di un effetto farmacologico diretto degli antipsicotici “atipici” sulla cognizione, piuttosto che mediato da una eventuale riduzione dei sintomi extrapiramidali.

Ampiamente indagato, inoltre, risulta l’eventuale rapporto tra i cambiamenti della sfera psicopatologica e cognitiva a seguito della terapia antipsicotica con farmaci di seconda generazione.

Gli autori si sono indirizzati a tale questione essenzialmente per due ordini di motivi: in primo luogo, allo scopo di verificare gli effetti neuropsicologici dei farmaci considerati potessero essere mediati o meno dalle variazioni psicopatologiche legate al trattamento. In secondo luogo, al fine di indagare la possibilità di un substrato fisiopatologico comune, nella schizofrenia, tra determinati domini cognitivi e psicopatologici. Numerose evidenze appaiono rintracciare, in effetti, un certo grado di associazione tra un più povero funzionamento cognitivo e la sintomatologia schizofrenica negativa (78)-(80). Tali evidenze sembrerebbero trovare conferma anche alla luce degli effetti discrepanti dei neurolettici convenzionali nel trattamento della schizofrenia: essi producono, infatti, un marcato miglioramento sui sintomi positivi, mentre mostrano effetti ben più limitati sui sintomi negativi e cognitivi della schizofrenia, che rappresenterebbero pertanto una dimensione relativamente indipendente nell’ambito della malattia.

L’introduzione degli antipsicotici di seconda generazione ha apportato nuove occasioni di indagine e nuovi spunti di riflessione allo studio degli eventuali rapporti tra compromissione cognitiva e sintomatologia negativa nella schizofrenia. Alcuni studi longitudinali hanno valutato la stabilità nel tempo, a seguito del trattamento farmacologico, delle relazioni tra sintomi negativi e alterazioni cognitive. Uno studio di Rossi et al. (1997), condotto su un campione di 25 pazienti schizofrenici trattati con risperidone per 4 settimane, ha mostrato che la performance al WCST restava significativamente correlata ai sintomi negativi sia prima che dopo il trattamento; ciò deponeva, secondo gli Autori, a favore dell’esistenza di un substrato comune alla base della sintomatologia negativa e dei deficit cognitivi presenti nei pazienti schizofrenici, da considerarsi probabilmente quale target dell’azione farmacologica del risperidone. La stessa correlazione tra miglioramento dei sintomi negativi e della performance al WCST dopo trattamento con risperidone è emersa in un più recente lavoro (65).

Tuttavia, nel complesso, i risultati ottenuti in quest’area di ricerca appaiono contraddittori; una relazione tra miglioramento cognitivo e psicopatologico, sia positivo che negativo che generale, a seguito di trattamento con neurolettici atipici emerge in alcuni studi (38) (43) (44) (65) (81), ma non può essere confermata su più larga scala, essendo negata da un ampio numero di lavori. Uno studio di Goldberg et al. (1993) ha evidenziato che, dopo 15 mesi di trattamento con clozapina, nonostante un significativo miglioramento psicopatologico, i pazienti schizofrenici esibivano una performance cognitiva sostanzialmente invariata in prove di memoria, attenzione e problem-solving. Analogamente, secondo quanto riportato da Liu et al. (2000), un periodo di trattamento di 12 settimane con risperidone, pur producendo una significativo beneficio sintomatologico, non mostrava effetti sostanziali sull’area neuropsicologica indagata. Viceversa, un lavoro di Addington e Addington (1997) ha indicato significativi miglioramenti del funzionamento cognitivo nei pazienti trattati con risperidone rispetto a quelli cui era somministrato aloperidolo, in assenza di qualunque cambiamento dei sintomi positivi o negativi. Buchanan et al. (1994) non hanno osservato alcuna relazione tra il miglioramento cognitivo legato alla somministrazione di clozapina e i concomitanti cambiamenti psicopatologici; risultati sovrapponibili sono riportati dalla maggior parte degli studi che hanno indagato gli effetti neuropsicologici degli antipsicotici di seconda generazione (22) (27) (35) (36) (41) (42) (45) (47) (49) (57) (60) (69) (72) (74).

Sulla base di questi dati, sembrerebbe possibile ipotizzare che le alterazioni cognitive presenti nella schizofrenia rappresentino un costrutto distinto rispetto alle dimensioni psicopatologiche, tanto da comportarsi quale target indipendente dell’azione farmacologia degli antipsicotici.

Concludendo, sembra lecito affermare che i benefici neuropsicologici indotti dagli antipsicotici di seconda generazione siano attribuibili ad effetti diretti dei farmaci sui circuiti cerebrali implicati nell’alterazione neurocognitiva osservata nei pazienti schizofrenici.

6. Deficit cognitivi come possibili predittori di risposta al trattamento

L’eterogeneità delle espressioni sintomatologiche della schizofrenia e la scarsa conoscenza della sua etiopatogenesi hanno condizionato il sorgere della questione, ancor oggi irrisolta, se essa possa essere considerata un’unica malattia o piuttosto un insieme di diverse “malattie” che si manifestano in modo simile a livello psicopatologico.

Più attuale che mai è il filone di ricerca teso a valutare la possibilità che esistano differenti sottotipi di malattia; il grosso impatto suscitato dalle ipotesi bi-sindromica (82) e tri-sindromica (83) della schizofrenia ha incoraggiato numerosi Autori a rintracciare gli eventuali correlati differenziali neurologici, cognitivi, neuroanatomici e neurofunzionali di tali subsindromi cliniche. Un ulteriore filone di ricerca, alla luce delle marcate differenze mostrate dai pazienti schizofrenici nella risposta al trattamento neurolettico (percentuali variabili dal 15 al 20% dei pazienti trattati possono essere definiti come non responders), ha ipotizzato che la diversità nella risposta ai neurolettici possa costituire un utile criterio di classificazione e sottotipizzazione fisiopatologica della malattia (84) (85). Tale ipotesi, interessantemente, ben si integra con il modello proposto da Crow circa l’esistenza di due distinte sindromi schizofreniche: il tipo I, caratterizzato da sintomi positivi e buona risposta al trattamento neurolettico; il tipo II, definito sulla base di una sintomatologia preminentemente negativa, scarsa risposta al trattamento neurolettico ed evidenza di alterazioni cognitive.

Alla luce di tale premessa, non stupisce come lo studio dei deficit cognitivi quale correlato differenziale dei diversi sottotipi della schizofrenia abbia suscitato notevole interesse.

Le relazioni tra compromissione cognitiva e risposta al trattamento neurolettico sono state indagate da un certo numero di Autori, che si sono essenzialmente indirizzati a una duplice questione: da un lato, la possibilità di una relazione tra alterazioni neuropsicologiche e scarsa risposta ai farmaci neurolettici avrebbe potuto rafforzare l’idea di meccanismi fisiopatologici distinti alla base delle forme di schizofrenia responsive o resistenti al trattamento. D’altra parte, di grande utilità clinica sarebbe apparsa l’identificazione di specifici deficit cognitivi quali predittori di refrattarietà al trattamento in corso di schizofrenia.

Dai risulti ottenuti appare emergere la possibilità di una effettiva correlazione tra compromissione in alcune prove neuropsicologiche e resistenza al trattamento con neurolettici convenzionali: uno studio condotto da Lawrie et al. (1995) (86) ha confrontato due gruppi di pazienti schizofrenici (20 responders e 20 non responders) relativamente al loro profilo neuropsicologico. I pazienti resistenti al trattamento mostravano un funzionamento cognitivo più compromesso; il fattore discriminante tra i due gruppi, dopo un’analisi che teneva in conto possibili fattori confondenti (quali la scolarità) è risultato essere la memoria episodica. Una compromissione della memoria sembrerebbe, dunque, essere un buon predittore di refrattarietà al trattamento e di outcome nella schizofrenia. Ulteriori relazioni sono emerse tra resistenza alla terapia antipsicotica e povera performance al Trail Making Test e alla Luria-Nebraska Pathognomonic Suscale (87), deficit dell’attenzione (88), compromissione nelle prove di fluenza verbale e funzioni esecutive (89), memoria verbale e apprendimento (90).

Goldman et al. (1993) (91) hanno indagato più specificatamente la possibilità di una relazione tra deficit cognitivi e maggior quota di sintomi negativi residuali dopo trattamento con neurolettici convenzionali: un’alterazione baseline dell’attenzione si è dimostrata un buon predittore di scarsa responsività dei sintomi negativi alla terapia.

I risultati di uno studio condotto su pazienti schizofrenici trattati con antipsicotici atipici (risperidone, clozapina e quetiapina), classificati come responders e non responders al trattamento, ha indicato la fluenza verbale quale fattore neuropsicologico discriminante tra i due gruppi, in grado di predire la risposta clinica al trattamento farmacologico (92).

I risultati di alcuni studi, al contrario, non hanno evidenziato alcun fattore cognitivo in grado di predire la refrattarietà o meno al trattamento con neurolettici sia tipici (93) che atipici (94).

In conclusione, sembrerebbe tracciarsi la possibilità che la valutazione delle funzioni neuropsicologiche nei pazienti schizofrenici giochi un ruolo nel delineare sottotipi prognostici, ed eventualmente anche etiologici, della malattia. Tuttavia, occorre cautela nell’interpretare in questo senso le evidenze riportate in letteratura, in quanto derivate da un numero relativamente piccolo di studi e da metodiche eterogenee sia nel disegno sperimentale, che nella valutazione clinica e cognitiva.

7. Conclusioni

In conclusione, gli antipsicotici di nuova generazione, considerati nell’insieme, appaiono mostrare indubbi benefici sulla sfera cognitiva rispetto ai neurolettici convenzionali. Si tratta senza dubbio di un dato di grande interesse dal punto di vista clinico, considerando il fatto che i deficit cognitivi sembrano costituire i principali fattori predittivi dell’outcome funzionale dei pazienti schizofrenici, ancor più dei sintomi positivi o negativi (7) (95).

In misura variabile, la quasi totalità degli studi ha riportato almeno un qualche miglioramento neuropsicologico a seguito del trattamento con clozapina, risperidone, olanzapina o quetiapina. Tuttavia, solamente in casi eccezionali le performances cognitive dei pazienti trattati, seppur migliorate, rientravano nel range della normalità.

Riguardo all’ipotesi che i differenti antipsicotici “atipici”, sulla base del loro differente profilo di affinità recettoriale, possano presentare anche distinti pattern di azione a livello neuropsicologico, i risultati appaiono ancora poco chiari. Non sembra possibile, allo stato attuale della ricerca, evidenziare ben delineati target cognitivi per ciascuno dei farmaci considerati. Tuttavia, sembrerebbe effettivamente intravedersi la possibilità che differenti domini neuropsicologici rispondano meglio all’azione di un antipsicotico piuttosto che di altri. La fluenza verbale beneficerebbe maggiormente del trattamento con clozapina, quetiapina e, probabilmente, olanzapina; un miglioramento delle funzioni attentive potrebbe essere più probabilmente ottenuto con la somministrazione di olanzapina o clozapina, mentre la quetiapina mostrerebbe una più selettiva azione sulla componente dell’attenzione sostenuta; le capacità mnemoniche sarebbero maggiormente influenzate dal trattamento con risperidone e olanzapina; infine, il risperidone apparirebbe come l’antipsicotico più efficace nel trattare i deficit relativi alla memoria di lavoro e alle funzioni esecutive.

È evidente che ulteriori studi saranno necessari per confermare e meglio definire tali dati che, al momento, vanno considerati solo come ipotetici. Infatti, l’eterogeneità nei disegni sperimentali, nella numerosità e nelle caratteristiche cliniche dei campioni esaminati, negli strumenti di valutazione neuropsicologica impiegati, nei dosaggi di farmaco utilizzati e nell’uso concomitante di altri farmaci, quali ad esempio gli anticolinergici, rendono difficoltosa la lettura dei risultati riportati dalla letteratura in materia e richiedono una sostanziale cautela interpretativa.

Importanti informazioni, inoltre, potranno pervenire da ulteriori studi sui sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti nell’azione neuropsicologica degli antipsicotici di nuova generazione e, soprattutto, sugli effetti cognitivi di tali farmaci determinati empiricamente in vivo.

Tab. I. Effetti della clozapina sul funzionamento cognitivo.
Effects of clozapine on cognitive functioning.

Tab. II. Effetti del risperidone sul funzionamento cognitivo.
Effects of risperidone on cognitive functioning.

Tab. III. Effetti dell�olanzapina sul funzionamento cognitivo.
Effects of olanzapine on cognitive functioning.

Tab. IV. Effetti della quetiapina sul funzionamento cognitivo.
Effects of quetiapine on cognitive functioning.

Tab. V. Risposta delle differenti abilità cognitive agli antipsicotici atipici. Response of various cognitive abilities to atypical antipsychotics.

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