Key words: Clozapine • Brand-name clozapine • Generic clozapine • Schizophrenia • Resistant schizophrenia
Correspondence: Dr. Enrico Lattuada, Dipartimento di Scienze Neuropsichiche, Istituto Scientifico Universitario Ospedale “San Raffaele”, Milano, Italy – Tel. +39 02 2643 3218 – Fax +39 02 2643 3265 – E-mail: enrico.lattuada@hsr.it
Introduzione
La clozapina, reintrodotta sul mercato statunitense nel 1989 con il nome commerciale di Clozaril®, (Novartis Pharmaceuticals Corporation), rappresenta, ad oggi, il trattamento di prima scelta nella cura della schizofrenia farmacoresistente od intollerante ad altra terapia antipsicotica (1)-(4). Altri possibili impieghi sono costituiti dal trattamento della distonia/discinesia tardiva indotta da antipsicotici classici ed atipici (5) (6), dal disturbo bipolare (7)-(9) e borderline di personalità (10) (11), dalle manifestazioni psicotiche del morbo di Parkinson (12).
A partire dal 1999, la U.S. Food and Drug Administration ha approvato, negli Stati Uniti, l’impiego di quattro formulazioni generiche di clozapina prodotte e commercializzate da Zenith Goldline Pharmaceuticals, Mylan Pharmaceuticals, Caraco Pharmaceutical Laboratories ed IVAX Pharmaceuticals. I risultati disponibili in letteratura relativamente alla efficacia clinica, tollerabilità e bioequivalenza di alcune di esse sono stati oggetto di controversie e di timori riguardanti la loro sicurezza d’impiego nei pazienti stabilizzati dall’uso della preparazione “brand” (15)-(17). Difatti, se in alcuni studi (15) (16) l’impiego della formulazione generica di clozapina non si associava a modificazioni dello status clinico dei pazienti, in altri l’utilizzo della preparazione generica comportava una riacutizzazione della malattia in pazienti schizofrenici stabilizzati dalla assunzione del farmaco “brand” (18) (19).
La recente introduzione in Italia (marzo 2003) della preparazione generica di clozapina, denominata Clozapina Chiesi e prodotta in Europa dalla Synthon, ha offerto una opzione economicamente vantaggiosa per i pazienti senza tuttavia chiarire, attraverso dati sperimentali, i dubbi riguardanti il “battage” della letteratura internazionale sulla reale bioequivalenza delle formulazioni generiche.
Al fine di verificare l’equivalenza clinica, il mantenimento delle concentrazioni plasmatiche individualmente utili e la tollerabilità della preparazione generica rispetto a quella “brand”, abbiamo condotto uno studio pilota in aperto su di una popolazione di pazienti schizofrenici cui il farmaco “brand” era stato sostituito con la formulazione generica.
Materiali e Metodi
Il presente studio è nato all’interno della abituale routine ambulatoriale di sorveglianza dei livelli plasmatici di clozapina (cadenza trimestrale), elemento integrante – a cadenza trimestrale – del programma di follow-up dei pazienti seguiti presso l’”ambulatorio clozapina” del nostro Dipartimento, nato nel 1995 per il monitoraggio clinico (ottimizzazione del trattamento, tollerabilità ematologica, farmacosorveglianza) e la raccolta di informazioni utili alla ricerca scientifica. La sempre più frequente richiesta, da parte dei nostri pazienti, di sostituzione della preparazione “brand” con quella “generica”, nonché i “claims” della letteratura internazionale riguardanti le possibili differenze farmacocinetiche dei due prodotti, hanno fatto nascere l’esigenza di una verifica scientifica circa la reale equivalenza della preparazione “generica” in termini di garanzia del mantenimento dei plasma levels precedentemente riscontrati e della risposta clinica ottenuta. Lo studio, pertanto, ha comportato una variazione della cadenza dei dosaggi trimestrali dei plasma levels, secondo lo schema sottoriportato, e conservato la frequenza mensile delle visite e dei controlli ematologici. Data la routinarietà della procedura cui i pazienti, per anni, hanno fornito il consenso, nonché la loro esplicita richiesta di sostituzione della preparazione “brand” con quella generica, peraltro già autorizzata da parte del Ministero della Sanità (novembre 2002), non è stato necessario richiedere l’autorizzazione del Comitato Etico competente. Ogni paziente, tuttavia, ha fornito un consenso informato al trattamento dei dati clinici e personali a scopo scientifico.
41 pazienti (età anni 38 � 7,8 DS, onset anni 23 � 5 DS, durata di malattia anni 14,7 � 7,7 DS) con diagnosi di schizofrenia cronica (DSM-IV) (20) farmacoresistente o intollerante ad altro trattamento antipsicotico hanno preso parte allo studio. Ciascuno di essi assumeva clozapina “brand” da un minimo di 1 ad un massimo di 9 anni (4,5 � 2,7 DS) ad un dosaggio giornaliero variabile da 100 a 600 mg (301 � 126 DS). Al momento dell’arruolamento, tutti i pazienti godevano di una condizione di compenso clinico ed assumevano uno stabile dosaggio di clozapina “brand” da almeno sei mesi. Il dosaggio di mantenimento era stato individualizzato sulla base della risposta clinica e dei valori di plasma levels misurati periodicamente (21). Il cambiamento della preparazione “brand” con quella generica è stato eseguito direttamente, senza modificazioni posologiche o “cross titration” delle due formulazioni. Prima e a distanza di 4 settimane dallo switch, tutti i pazienti sono stati sottoposti a valutazione dello status clinico mediante Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) (22). Per 26 pazienti è stato condotto lo studio delle concentrazioni plasmatiche di clozapina e del suo principale metabolita (N-desmetilclozapina) prima del cambiamento e a distanza di quattro settimane da esso. Il prelievo di sangue venoso per il dosaggio dei plasma levels è stato eseguito la mattina, a digiuno, a 12 ore di distanza dall’ultima assunzione del farmaco. La misurazione dei livelli plasmatici è stata ottenuta mediante HPLC, fase inversa, detezione ultravioletta (23) in sessioni dedicate allo studio (Valutazione Esterna di Qualità: Gesellschaft für Toxikologische und Forensische Chemie, Heidelberg, Germania).
Risultati
Nessuno dei pazienti in trattamento con la preparazione generica di clozapina ha manifestato modificazioni del quadro psicopatologico, come dimostrato dalla assenza di un cambiamento significativo alla BPRS, stabilito a priori come una variazione dello score basale superiore al 10%. Questo risultato è attualmente confermato da un follow-up della durata media di 5,4 mesi (range 2-9 mesi). La tollerabilità della formulazione, osservata e riferita, compresa quella ematologica, non si è modificata nel tempo, se non per 5 pazienti che hanno segnalato una normalizzazione pressoché completa del transito intestinale con netta riduzione della stipsi precedentemente riportata. Per quanto riguarda le concentrazioni plasmatiche di clozapina e N-desmetilclozapina, si è osservato un incremento della concentrazione del farmaco madre e del suo metabolita pari all’8,9 e 8,5% rispettivamente (clozapina ng/mL 340 � 149 vs 361 � 146 DS; N-desmetilclozapina ng/mL 201 � 95 vs 217 � 104) (Figg. 1, 2). Inoltre, non è stata rilevata alcuna influenza statisticamente significativa di variabili quali sesso e uso di nicotina sull’andamento dei plasma levels del farmaco madre e del suo principale metabolita nel corso dei due trattamenti (24) (25).
Discussione
Lo studio pilota ha confermato la sicurezza d’impiego e l’intercambiabilità della preparazione “brand” con quella generica di clozapina, come prevedibile dal riscontro di una sostanziale stabilità dei livelli plasmatici della formulazione generica. Anche la tollerabilità della nuova preparazione si è dimostrata del tutto sovrapponibile a quella della formulazione “brand”. Il miglioramento del transito intestinale, riportato da alcuni pazienti e non correlabile ad una riduzione della concentrazione plasmatica del farmaco o del suo metabolita, potrebbe nascere dalla differente composizione degli eccipienti presenti nella formulazione generica. Ciò rivelerebbe una sensibilità individuale ad essi o, viceversa, l’influenza della medesima variabile sugli effetti periferici intestinali della clozapina, quali la motilità intestinale e/o lo scambio dei liquidi intra/extraluminali.
Ciononostante, le controversie americane relative alla uguaglianza delle preparazioni generiche rispetto a quella “brand” sono ancora in parte irrisolte (26) (27). La ricomparsa della sintomatologia psicotica registrata dopo lo switch clozapina “brand” vs clozapina generica è stata giustificata dal riscontro di differenze farmacocinetiche delle formulazioni testate negli Stati Uniti. In particolare, è stato dimostrato come alcune delle preparazioni generiche utilizzate comportassero un più lento assorbimento intestinale del principio attivo, a sua volta traducentesi in un differente picco di Cmax (concentrazione plasmatica) e di AUC (l’area totale della superficie situata sotto la curva che descrive la concentrazione del farmaco nella circolazione sistemica in funzione del tempo) (28)-(30). Questo, a detta di alcuni autori, potrebbe derivare da differenze nella preparazione generica, quali il grado di compattezza della compressa, la liposolubilità del suo contenuto e la natura degli eccipienti utilizzati. Tali differenze, anche se presenti, non emergono quando il problema si pone nel passaggio da “brand” a generico in fase di “steady-state” consolidato come nei soggetti da noi studiati, per i quali variabili farmacocinetiche fortemente dipendenti dalla Cmax sono poco rilevanti. Nuovi studi su pazienti all’inizio del trattamento potrebbero chiarire le eventuali differenze.
Conclusioni
Lo studio pilota non ha evidenziato ostacoli di ordine clinico e farmacocinetico al cambiamento della formulazione “brand” con la preparazione generica di clozapina e ridimensionato, sperimentalmente, le controversie altrove accese. La misurazione delle concentrazioni plasmatiche di clozapina a cavallo della introduzione della nuova preparazione, tuttavia, è auspicabile al fine di accrescere la sicurezza d’impiego della formulazione generica di clozapina sul singolo paziente.
Fig. 1. Andamento individuale dei livelli plasmatici di clozapina (ng/mL) prima e dopo switch da preparazione “brand” a preparazione generica. A destra, sono indicati i dosaggi giornalieri di clozapina di ciascun paziente. Individual curves of clozapine plasma levels (ng/mL) before and after switching from “brand” to generic formulation. On the right, daily clozapine dosage for each patient is shown.
Fig. 2. Andamento individuale dei livelli plasmatici di N-desmetilclozapina (ng/mL) prima e dopo switch da preparazione “brand” a preparazione generica. A destra, sono indicati i dosaggi giornalieri di clozapina di ciascun paziente. Individual curves of N-desmethylclozapine plasma levels (ng/mL) before and after switching from “brand” to generic formulation. On the right, daily clozapine dosage for each patient is shown
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1 Kane JM. Pharmacologic treatment of schizophrenia. Biol Psychiatry 1999;46:1396-408.
2 Buchanan RW. Clozapine: efficacy and safety. Schizophr Bull 1995;21:579-91.
3 Cavallaro R, Brambilla P, Smeraldi E. The sequential treatment approach to resistant schizophrenia with risperidone and clozapine: results of an open study with follow-up. Human Psychopharmacology 1998;13:91-7.
4 Chakos M, Lieberman J, Hoffman E, Bradford D, Sheitman B. Effectiveness of second-generation antipsychotics in patients with treatment-resistant schizophrenia: a review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry 2001;58:518-26.
5 Simpson GM. The treatment of tardive dyskinesia and tardive dystonia. J Clin Psychiatry 2000;61:39-44.
6 Van Harten PN, Kahn RS. Tardive dystonia. Schizophr Bull 1999;25:741-8.
7 Barbini B, Scherillo P, Benedetti F, Crespi G, Colombo C, Smeraldi E. Response to clozapine in acute mania is more rapid than that of chlorpromazine. Int Clin Psychopharmacol 1997;12:109-12.
8 Kusumakar V. Antidepressants and antipsychotics in the long-term treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2002;63:23-8.
9 Mansour HA, Alda M, Nimgaonkar VL. Pharmacogenetics of bipolar disorder. Curr Psychiatry Rep 2002;4:117-23.
10 Benedetti F, Sforzini L, Colombo C, Maffei C, Smeraldi E. Low-dose clozapine in acute and continuation treatment of severe borderline personality disorder. J Clin Psychiatry 1998;59:103-7.
11 Parker GF. Clozapine and borderline personality disorder. Psychiatr Serv 2002;53:348-9.
12 Brandstadter D, Oertel WH. Treatment of drug-induced psychosis with quetiapine and clozapine in Parkinson’s disease. Neurology 2002;58:156-62.
13 Meyer MC. United States Food and Drug Administration requirements for approval of generic drug products. J Clin Psychiatry 2001;62:4-9.
14 Tse G, Thompson D, Procyshyn RM. Generic clozapine: a cost-saving alternative to brand name clozapine? Pharmacoeconomics 2003.
15 Sajbel TA, Carter GW, Wiley RB. Converting patients from brand-name clozapine to generic clozapine. Ann Pharmacother 2001;35:281-4.
16 Makela EH, Cutlip WD, Stevenson JM, Weimer JM, Abdallah ES, Akhtar RS, et al. Branded versus Generic Clozapine for Treatment of Schizophrenia. Ann Pharmacother 2003;37:350-3.
17 Stoner SC, Lea JW, Dubisar B, Marken PA, Ramlatchman LV, Reynolds J. A program to convert patients from trade-name to generic clozapine. Pharmacotherapy 2003;23:806-10.
18 Mofsen R, Balter J. Case reports of the reemergence of psychotic symptoms after conversion from brand-name clozapine to a generic formulation. Clin Ther 2001;23:1720-31.
19 Kluznik JC, Walbek NH, Farnsworth MG, Melstrom K. Clinical effects of a randomized switch of patients from clozaril to generic clozapine. J Clin Psychiatry 2001;62:14-7.
20 American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition. Washington DC: APA 1994.
21 Conley RR. Optimizing treatment with clozapine. J Clin Psychiatry 1998;59:44-8.
22 Overall JE, Gorham DR. The brief psychiatric rating scale. Psychol Rep 1962;10:799-812.
23 Volpicelli SA, Centorrino F, Puopolo PR, Kando J, Frankenburg FR, Baldessarini RJ, et al. Determination of clozapine, norclozapine, and clozapine-N-oxide in serum by liquid chromatography. Clin Chem 1993;39:1656-9.
24 Haring C, Meise U, Humpel C, Saria A, Fleischhacker WW, Hinterhuber H. Dose-related plasma levels of clozapine: influence of smoking behaviour, sex and age. Psychopharmacology 1989;99:38-40.
25 Lane HY, Chang YC, Chang WH, Lin SK, Tseng YT, Jann MW. Effects of gender and age on plasma levels of clozapine and its metabolites: analyzed by critical statistics. J Clin Psychiatry 1999;60:36-40.
26 Otto A. Clozapine: Controversy Erupts over brand/generic equivalence. Pharmacy Today 2000;6:22-3.
27 Bender KJ. FDA confronts possible generic inequivalence. Psychiatric Times 2001;18:16-7.
28 Ereshefsky L, Lam YWF, Toney GB, et al. Clozapine bioequivalence in patients. New Research 710. 153rd Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Chicago 2000.
29 Toney GB, Ereshefsky L, Lam YWF, et al. Interchangeability of clozapine formulation in stabilized patients. New Research 711. 153rd Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Chicago 2000.
30 Ereshefsky L, Glazer WM. Comparison of the bioequivalence of generic versus branded clozapine. J Clin Psychiatry 2001;62:25-7.