Key words: SSRI • Pharmacokinetic • Pharmacodinamic • Depression Anxiety • Elderly • Tolerability • Efficacy
Correspondence: Prof. Paolo Pancheri, III Clinica Psichiatrica, Universit� di Roma �La Sapienza�, Viale dell’Universit�, 30, 00185.
Introduzione
L’implicazione della serotonina (5-HT) nella patogenesi dei disturbi depressivi � stata postulata per la prima volta circa 30 anni fa (1). Da allora, ricerche di base, studi post-mortem e l’uso clinico di precursori della serotonina hanno supportato l’ipotesi di un coinvolgimento di questa monoamina nei disturbi depressivi (2). A sostegno di queste osservazioni vi era, poi, il dato che molti farmaci utilizzati come antidepressivi potenziavano la trasmissione serotoninergica suggerendo, in definitiva, che la depressione fosse correlata ad una riduzione della serotonina a livello centrale (3).
Nell’ultimo decennio, i Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI) hanno modificato in maniera sostanziale la farmacoterapia della depressione, divenendo sempre pi� conosciuti rispetto agli antidepressivi triciclici (TCA) che, negli anni ‘90, per contro, rappresentavano la classe di antidepressivi pi� prescritta sia dai medici di medicina generale che dagli psichiatri. Sebbene gli SSRI siano equivalenti in termini di efficacia ai TCA (4)-(7), se ne distinguono per alcune caratteristiche fondamentali: alto indice terapeutico, pochi effetti collaterali a livello cardiaco e di tipo anticolinergico (8) (9). Sono sostanzialmente sicuri sia nelle normali condizioni cliniche che in overdose (10) e facilmente tollerati, la qual cosa induce un aumento della compliance, punto cruciale per il successo terapeutico (11). I vantaggi presentati dagli SSRI rispetto ai TCA pongono questa classe farmacologica in prima linea nel trattamento della depressione in diversi Paesi (12). Nonostante il meccanismo d’azione comune, gli SSRI differiscono tra loro nella struttura, nella farmacodinamica (potenza e selettivit�) e nella farmacocinetica (emivita, metaboliti attivi, inibizione del citocromo P450). Questo spiega le osservazioni cliniche della differente efficacia dei diversi SSRI in diversi pazienti e in diversi momenti della storia naturale della malattia (13).
Numerose malattie mentali, quali la depressione, l’ansia ed i disturbi comportamentali correlati con la demenza trovano la loro base patogenetica in una disfunzione a carico del sistema serotoninergico. Queste malattie causano un significativo impairment sociale con alti costi in termini di riduzione della produttivit� lavorativa e di salute pubblica. A questo proposito vale la pena ricordare che si stima che in Italia siano affetti da depressione almeno 3 milioni di soggetti (14) e che questa malattia, secondo le previsioni dell’OMS, costituir�, entro il 2020, la seconda causa di disabilit� dopo le malattie cardiache (15). Anche i disturbi d’ansia colpiscono un gran numero di soggetti in tutto il mondo, con elevati costi pari a circa 1/3 del costo totale per tutte le malattie mentali (16). Tali quadri psicopatologici sono presenti anche nella fascia d’et� pi� anziana (depressione e alterazioni comportamentali associati a demenza) e sono frequentemente causa di istituzionalizzazione (17).
Obiettivo del presente lavoro � quello di presentare, in maniera sistematica, le caratteristiche farmacologiche e le indicazioni cliniche di un potente SSRI, il citalopram, con particolare attenzione alla individuazione di quelle caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche che ne fanno una molecola con alto indice terapeutico (18).
La storia della molecola
Hyttel, nel 1977, descrive per la prima volta, in vitro, le propriet� di un potente inibitore dell’uptake della 5-HT, il citalopram (Lu 10-171) (19), le cui propriet� antidepressive verranno evidenziate pi� tardi (20) ed il cui meccanismo d’azione sar� specificato con la scoperta che nel ratto spinale il citalopram, a differenza di altri bloccanti dell’uptake della 5-HT, come l’amitriptilina, l’imipramina e la clomipramina, stimola l’hind limb flexor reflex e, pertanto, agisce come potente inibitore dell’uptake della 5-HT, senza il blocco contemporaneo dei recettori 5-HT post-sinaptici (21). Studi clinici in aperto, negli anni successivi, confermeranno la potenza antidepressiva di questo nuovo SSRI (22)-(24).
Il Citalopram � un SSRI che � stato approvato in Danimarca pi� di 10 anni fa ed � il pi� recente SSRI approvato per il trattamento della depressione in USA, nel 1998. Dalla sua introduzione in Europa, nel 1989, il citalopram � stato prescritto a pi� di 20 milioni di pazienti in pi� di 70 Paesi nel mondo.
Farmacodinamica
Citalopram bromoidrato � un derivato ftalenico biciclico e recemico di PM 405.35, facente parte della classe degli SSRI, con una struttura chimica differente da quella degli altri farmaci antidepressivi (Fig. 1).
Tra gli SSRI utilizzati in clinica, il citalopram � la molecola pi� selettiva mentre la fluoxetina � la meno selettiva. Studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che citalopram � molto pi� selettivo dei TCA (pi� della clomipramina di 300 volte) (26) ed � l’inibitore pi� selettivo del reuptake della 5-HT, essendo 10 volte pi� selettivo della paroxetina e pi� di 60 volte rispetto alla fluoxetina (27). Inoltre, il citalopram inibisce il reuptake della 5-HT 3.400 volte pi� potentemente di quello della norepinefrina e 22.000 volte di pi� di quanto faccia su quello della dopamina. Si ricorda che la selettivit� dell’inibizione del reuptake della serotonina � definita relativamente alla inibizione del reuptake della noradrenalina (Tab. I).
Studi comportamentali su modelli animali hanno ulteriormente dimostrato la selettivit� serotoninergica del citalopram che esercita un effetto molto pi� potente dei TCA nei comportamenti mediati dalla 5-HT, quali i modelli di potenziamento della sindrome da 5-HT indotta da triptofano e 5-idrossitriptofano (5-http) nel topo e nel ratto (28) (29), del riflesso dell’arto posteriore nel ratto spinale (21) dello scuotimento a “cane bagnato” nel ratto (30) e la riduzione della copula indotta da lisuride nel ratto femmina (31).
I metaboliti N-demetilati del citalopram esistono come componenti racemici e svolgono anch’essi una funzione di inibizione sul reuptake della 5-HT, anche se in misura minore rispetto alla molecola di partenza (19) (29) e, rispetto a questa, sono presenti nel plasma in concentrazioni da 1/3 ad 1/10 (26). Il demetilcitalopram � circa 10 volte meno potente del citalopram in vitro nell’inibire il reuptake della 5-HT ed ha una bassissima attivit� in vivo (32). Studi farmacologici hanno dimostrato che l’escitalopram (S-enantiomero del citalopram) � responsabile dell’inibizione del reuptake della 5-HT prodotta dal citalopram racemico. L’escitalopram ed il suo maggior metabolita, l’S-demetilcitalopram, sono rispettivamente 167 e 6,6 volte pi� potenti delle loro molecole d’origine, per quanto riguarda l’inibizione del reuptake della serotonina in vitro (33) (34), suggerendo un potenziamento degli studi farmacologici per un possibile utilizzo clinico di queste molecole.
Il profilo farmacodinamico del citalopram suggerisce che la sua attivit� farmacologica � da ascriversi esclusivamente alla sua potenza di inibizione del reuptake della serotonina (25).
Citalopram mostra minimi effetti sui transporters della dopamina e della noradrenalina e bassa o debole affinit� per i recettori dell’acetilcolina, dell’istamina, del GABA, muscarinici, oppioidi e delle benzodiazepine (35). Infatti, il citalopram ed il demetilcitalopram sono praticamente privi di attivit� di legame su pi� di 140 differenti recettori e privi di attivit� di reuptake e di attivit� enzimatica su questi neurotrasmettitori. La pi� alta affinit� � stata individuata per i siti di legame dei recettori sigma (IC 50 = 200 nM rispetto a IC50 1,8 nM della inibizione del reuptake della 5-HT) (36) e per il recettore istaminico H1 (IC 50 = 350 nM) (27) (37).
Farmacocinetica
Il citalopram ha un profilo farmacocinetico favorevole, rapido assorbimento, alta biodisponibilt�, farmacocinetica lineare e relativo basso legame alle proteine plasmatiche (38). Emivita plasmatica di 30-35 ore e, dunque, possibilit� di somministrazione una volta al giorno; tuttavia, tale valore varia nell’anziano e in pazienti con alterazioni della funzionalit� epatica (39). In questi gruppi di pazienti il trattamento pu� iniziare con la stessa dose utilizzata nella popolazione senza malattie concomitanti (20 mg/die) tuttavia il dosaggio non dovrebbe superare i 40 mg/die (34).
Il citalopram � metabolizzato dal sistema epatico del citocromo P450, responsabile della biotrasformazione ossidativa di molti farmaci utilizzati nella pratica clinica. Il citalopram viene N-demetilato a N-demetilcitalopram in parte dal CYP2C19 e, in parte, dal CYP3A4 e, a sua volta, � successivamente N-demetilato dal CYP2D6, con formazione del metabolita didemetilcitalopram. Come abbiamo gi� visto, i due metaboliti non contribuiscono significativamente all’effetto farmacologico della molecola originaria. Il fatto che il citalopram sia metabolizzato da pi� di un CYP fa presupporre che questa molecola sia poco inibita nella sua biotrasformazione da parte di altri farmaci che utilizzano lo stesso sistema enzimatico (9) (40) (41).
I metaboliti del citalopram non attraversano la barriera ematoencefalica e non hanno effetti sul metabolismo della molecola originaria (38). Il citalopram non si accumula ed ha minimi effetti sul sistema isoenzimatico del citocromo P450 la qual cosa rende questa molecola sicura nella cosomministrazione con altri farmaci (8) (41) (42).
Studi sui modelli animali
Gli studi sui modelli animali hanno dimostrato l’efficacia antidepressiva ed ansiolitica del citalopram. La potenza del citalopram � analoga a quella dell’imipramina nel forced swim test dove tutti gli altri SSRI o non sono potenti o producono solo effetti parziali (36); il citalopram svolge, inoltre, una funzione antidepressiva nel modello cronico di mild stress (45) che riproduce un sintomo nucleare della depressione come quello dell’anedonia. Ratti sottoposti a questo test mostrano una ridotta sensibilit� alla ricompensa con una ridotta assunzione di soluzione zuccherina (46). In questo studio gli antidepressivi sono efficaci solo dopo ripetute somministrazioni rappresentando, tra l’altro, un valido modello che mima la latenza d’azione di questa classe di psicofarmaci nella pratica clinica. Il trattamento cronico con citalopram normalizza l’assunzione di soluzione zuccherina ai livelli dei controlli non sottoposti a stress (45). In questo modello l’effetto antidepressivo compare pi� rapidamente nei ratti trattati con citalopram piuttosto che in quelli trattati con imipramina. Inoltre, il citalopram facilita il comportamento esplorativo di topi e ratti nel black and white test box a differenza di tutti gli altri SSRI (36) (47). Il citalopram e la paroxetina svolgono, inoltre, un potente effetto ansiolitico in un modello animale d’ansia come il footshock-induced ultrasonic vocalisation a differenza degli altri SSRI che sono solo moderatamente attivi (36). Per contro, il citalopram e la paroxetina non provocano riduzione dei comportamenti aggressivi in un modello di aggressivit� animale indotto dall’isolamento, a differenza di sertralina, fluoxetina e fluvoxamina che esercitano una lieve riduzione di questo comportamento. Tuttavia, l’azione antiaggressiva di citalopram e paroxetina compare in seguito a cosomministrazione di 5http, precursore della serotonina (48).
Per concludere, gli studi sui modelli animali sono a favore di una sottotipizzazione degli SSRI nelle loro funzioni comportamentali e dimensionali. I modelli animali sono a favore di una attivit� ansiolitica e antiaggressiva del citalopram, pi� rappresentata rispetto a quella degli altri SSRI e di un pi� rapido inizio d’azione nei modelli cronici di stress (25). Queste evidenze potrebbero essere approfondite al fine di un utilizzo pi� specifico di questa molecola nella pratica clinica.
Valutazione dell’efficacia del citalopram nella terapia della depressione maggiore
La depressione maggiore ha una prevalenza life-time pari al 17%, � altamente ricorrente e, spesso, dura tutta la vita. Studi prospettici sulla depressione unipolare rivelano che in pi� dell’85% dei casi si osservano ricadute, con episodi di durata media di circa 6 mesi ed il cui rischio aumenta con la durata e il numero di episodi (49).
Uno schema di trattamento della depressione maggiore, e non solo, si pu� suddividere in tre fasi: I fase: trattamento in acuto (risoluzione dei sintomi depressivi: terapia a breve termine); II fase: continuazione del trattamento (prevenzione delle ricadute: 4-6 mesi successivi); III fase: mantenimento del trattamento (profilassi). � questa la suddivisione che viene utilizzata, in questa revisione, per analizzare l’efficacia del citalopram nella pratica clinica.
Efficacia e dosaggi nella fase acuta. Terapia a breve termine
Sono stati condotti due studi di meta-analisi sull’efficacia del citalopram nella depressione maggiore.
Nel primo, sono stati presi in considerazione nove studi controllati in cui sono stati utilizzati dosaggi ottimali di citalopram; lo studio ha avuto come obiettivi la valutazione della dose minima efficace, l’efficacia di dosaggi differenti e in singoli sottogruppi di pazienti affetti da sintomatologia depressiva. Differenze statisticamente significative fra citalopram e placebo sono state trovate sia per il dosaggio di 20 mg/die che per 40 mg/die. Il gruppo che aveva ricevuto 60 mg/die di citalopram non presentava differenze significative con placebo.
Per quanto riguarda la melanconia (50) ed il rallentamento psicomotorio, i dosaggi efficaci sono simili, ed entrambi presentano un’efficacia maggiore rispetto al placebo. Il dosaggio di 40 mg/die sembra essere pi� efficace nell’ansia/somatizzazione. Nei disturbi del sonno solo il dosaggio di 40 mg/die sembra avere un’efficacia notevole, evidenziabile dopo 3 settimane di trattamento. Significative differenze sono state riportate, alla MADRS, per 140 pazienti trattati con placebo e 123 trattati con citalopram al dosaggio di 20 mg/die (p < 0,03) e 40 mg/die (p < 0,03).
Pazienti al loro primo episodio di depressione o depressione media/moderata tendevano a dare risultati migliori con un dosaggio di 20 mg/die mentre quelli affetti da depressione grave e ricorrente richiedevano un dosaggio di 40 mg/die.
Il risultato di questa prima meta-analisi conferma che il citalopram � pi� efficace del placebo nel trattamento della depressione. I risultati indicano che 20 mg � la dose giornaliera minima efficace e che i soggetti affetti da depressione grave e quelli con depressione ricorrente necessitano di un dosaggio di 40 mg (51).
Nella seconda meta-analisi sono stati presi in considerazione 5 studi controllati per un totale di 301 pazienti trattati in modo random con citalopram o TCA (imipramina, clomipramina, nortriptilina e amitriptilina). Il gruppo che ha assunto amitriptilina � stato quello pi� numeroso (N = 132) e non ha mostrato differenze con il gruppo che ha assunto citalopram. Questa meta-analisi non ha riscontrato differenze significative nell’efficacia tra citalopram e TCA. I dati sull’efficacia hanno dimostrato una differenza media dell’1% in favore dei TCA con un limite di sicurezza del 12 e 10% (52).
In uno studio condotto in doppio cieco, su 60 pazienti adulti affetti da depressione endogena, citalopram � stato comparato a mianserina (antidepressivo noradrenergico con scarsi effetti collaterali soprattutto anticolinergici e cardiovascolari). I punteggi nella CPRS-sottoscala per la depressione hanno mostrato una elevata riduzione significativa della sintomatologia in entrambi i gruppi (53).
In un altro studio, in doppio cieco, sono stati valutati gli effetti antidepressivi e gli effetti collaterali del citalopram e della mianserina in un campione di pazienti con depressione grave che, in passato, avevano assunto altre terapie antidepressive senza esito. I pazienti con depressione endogena hanno riportato punteggi nelle scale di valutazione indicativi di una pari efficacia delle due molecole; nei pazienti con depressione non endogena, una significativa riduzione dei punteggi � stata osservata dopo solo 1 settimana in entrambi i gruppi. Comunque, dopo 4 settimane di trattamento, il gruppo con depressione non endogena trattato con mianserina ha riportato un punteggio significativamente pi� basso rispetto al citalopram. La frequenza di effetti collaterali in entrambi i gruppi � stata pi� bassa di ci� che si osserva di solito con i TCA ed una riduzione del numero di sintomi si � ottenuta con la prosecuzione del trattamento. I risultati dello studio devono tener conto del fatto che il campione in studio era costituto da pazienti gravi che, in passato, avevano assunto altre terapie senza esito (54).
Un altro studio in doppio cieco � stato svolto confrontando citalopram con maprotilina (antidepressivo con propriet� noradrenergiche, piuttosto selettivo nell’inibizione dell’uptake della noradrenalina). Le scale di valutazione hanno riportato una riduzione significativa dei punteggi in entrambi i gruppi, senza differenze significative tra i due gruppi. Lo studio ha dimostrato che il citalopram � efficace quanto la maprotilina nel trattamento della depressione endogena e non endogena, con o senza melanconia. Per entrambi i farmaci il tasso di risposte � risultato maggiore nel gruppo con dosaggio stabile, rispetto al gruppo in cui vi era stato un aumento di dosaggio ma, mentre per citalopram il risultato era statisticamente significativo, per la maprotilina si trattava solo di una tendenza (55).
Circa l’efficacia e la sicurezza in acuto del citalopram in pazienti con depressione maggiore, citiamo uno studio in doppio cieco in cui il citalopram � stato confrontato con amitriptilina. Lo studio conferma il dato che a dosaggio di 10 mg/die, in un’unica somministrazione serale, il farmaco � efficace e sicuro in presenza di problemi cardiaci o condizioni di vulnerabilit� all’azione anticolinergica dei triciclici (56).
Studi pi� recenti in doppio cieco con citalopram e fluoxetina hanno dimostrato la buona efficacia antidepressiva di entrambi gli SSRI, con una pi� rapida insorgenza degli effetti terapeutici per il citalopram, piuttosto che per la fluoxetina, da ascriversi agli effetti ansiolitici della molecola che compaiono molto presto (57) (58). Gli effetti ansiolitici e la rapida comparsa di quelli antidepressivi sono confermati anche da uno studio in doppio cieco con sertralina che, condotto fino a 24 settimane di osservazione, ha mostrato anche l’ottimo profilo terapeutico del citalopram (59).
Nell’ambito dell’efficacia del citalopram nella terapia a breve termine della depressione vanno annoverati tre studi che hanno utilizzato la formulazione per via endovenosa della molecola.
Il primo studio multicentrico ha confrontato, in doppio cieco, l’efficacia e la tollerabilit� di citalopram (40 mg/die in ev e per os) e viloxazina (inibitore dell’uptake della noradrenalina) (300 mg/die in ev e 600 mg/die per os) somministrati in lenta infusione endovenosa durante le prime due settimane di un trial clinico che, nelle successive sei settimane utilizzava la somministrazione per os dei due farmaci. Il campione, costituito da 62 soggetti, � stato suddiviso in due sottogruppi, uno di 30 soggetti che ha assunto citalopram ed un secondo di 32 soggetti trattati con viloxazina. L’efficacia del trattamento � stata misurata con la MADRS, il cui punteggio medio � passato da 34 per entrambi i gruppi al baseline a 12,3 per il gruppo trattato con citalopram contro il 16,9 del gruppo di confronto al 14� giorno di infusione, abbassandosi ancora all’end point dello studio (42� giorno) a 6,7 per il citalopram e 13,1 per la viloxazina, con una significativit� a favore di citalopram (p < 0,05). Lo studio ha inoltre confermato la comparsa di pochi effetti collaterali, soprattutto lievi difficolt� di concentrazione e aumento di peso nel gruppo trattato con citalopram, contro un’alta frequenza di stipsi e nausea nel gruppo viloxazina. Lo studio ha dimostrato la buona efficacia del citalopram in infusione rispetto alla viloxazina ed, inoltre, l’ottimo profilo di tollerabilit� (60).
Il secondo studio ha avuto come obiettivo il confronto dell’efficacia antidepressiva e della tollerabilit� del citalopram nelle due formulazioni, compresse e soluzione endovenosa. Lo studio, che ha avuto la durata di 42 giorni, � stato eseguito su un campione di 60 pazienti con diagnosi di depressione maggiore di grado moderato e severo, suddiviso in due sottogruppi: il primo � stato trattato nei primi 10 giorni, in doppio cieco, con 40 mg/die di citalopram per ev e contemporanea somministrazione orale di placebo e, nei giorni successivi, in aperto con solo citalopram al dosaggio di 40-60 mg/die per os; il secondo sottogruppo ha assunto, in doppio cieco, nei primi 10 giorni, 40 mg/die di citalopram per os e placebo per infusione endovenosa e, nei giorni successivi, in aperto, citalopram al dosaggio di 40-60 mg/die per os.
L’efficacia terapeutica � stata valutata tramite le scale HDRS-17 e con la CGI-S che hanno registrato, all’11� giorno di studio (fine del periodo di infusione in doppio cieco) una riduzione del punteggio medio alla HDRS maggiore nel primo gruppo rispetto al secondo e statisticamente significativa verso i punteggi basali in entrambi i gruppi (p < 0,001). Alla fine dello studio, pur mantenendosi una differenza significativa rispetto ai punteggi medi basali (p < 0,001), i valori dei punteggi medi della HDRS sono risultati simili in entrambi i gruppi. Il miglioramento � stato confermato anche alla CGI-I. I risultati dello studio sono stati, dunque, a favore di una pi� rapida insorgenza dell’effetto antidepressivo nel gruppo trattato inizialmente con citalopram endovena, dimostrata anche dalla percentuale di pazienti responder al trattamento che, all’11� giorno di studio, sono stati del 33,3% nel primo gruppo contro il 17,9% nel secondo gruppo. Lo studio ha inoltre dimostrato una buona tollerabilit� della formulazione endovenosa per infusione lenta analoga a quella per os (61).
In un altro studio multicentrico, della durata di 42 giorni, sono stati confrontati efficacia e tollerabilit� di citalopram in ev (40 mg/die) e compresse allo stesso dosaggio. � stato studiato un campione di 254 pazienti ospedalizzati con diagnosi di depressione maggiore e valori della MADRS ≥ 25. Un sottogruppo di 135 soggetti � stato trattato nei primi 8 giorni, in doppio cieco, con citalopram al dosaggio di 40 mg/die in ev e contemporanea somministrazione di compresse di placebo; nella seconda parte dello studio (9� al 42� giorno) i pazienti hanno assunto in aperto 40 mg/die di citalopram. Un secondo sottogruppo costituito da 119 soggetti � stato trattato nella prima parte dello studio, in doppio cieco, con citalopram compresse 40 mg/die e contemporaneamente placebo per infusione; nella seconda parte dello studio i pazienti hanno assunto, in aperto, citalopram per os. La MADRS ha registrato solo al 42� giorno una riduzione del punteggio medio significativamente superiore nel gruppo che ha assunto citalopram per via ev rispetto al gruppo che ha assunto il farmaco in compresse (p = 0,015). Anche la percentuale di pazienti responder, allo stesso giorno, � stata superiore nel gruppo di pazienti che avevano assunto citalopram per infusione rispetto a quelli che avevano assunto citalopram in compresse (77% vs 65%), differenza che � diventata maggiore se si considerano i soggetti con depressione severa (79% nel gruppo infusionale rispetto al 63% del gruppo compresse).
A differenza dello studio precedente in cui la maggiore rapidit� d’azione si osservava al 10� giorno, i risultati di questo studio indicano che la terapia antidepressiva con citalopram endovena porta ad un miglior risultato terapeutico alla VI settimana. Dato interessante dello studio � che pazienti gravemente depressi ed ospedalizzati hanno beneficiato di una terapia con citalopram in infusione, seguita da citalopram per os allo stesso dosaggio e che tale protocollo farmacologico rappresenta una strategia terapeutica vantaggiosa (62) (Tab. III).
Prevenzione delle ricadute. Terapia a medio termine
Gli studi sulla storia naturale dei disturbi affettivi suggeriscono che la depressione � una malattia cronica ricorrente; il 15-20% dei pazienti con depressione ha un decorso cronico, mentre il 75-80% presenta episodi ricorrenti. L’efficacia delle terapie antidepressive, quindi, non dovrebbe mirare al solo trattamento della fase acuta (che per il citalopram � stata ben dimostrata per un periodo di 4-6 settimane), ma anche alla prevenzione delle ricadute, che si manifestano in circa il 30-50% dei pazienti nei 4-6 mesi successivi.
Diversi studi controllati suggeriscono che le terapie con antidepressivi dovrebbero essere continuate, dopo la remissione sintomatologica della fase acuta, per consolidare il risultato e prevenire le ricadute il cui tasso risultava, nei primi studi, essere significativamente pi� basso nel trattamento con amitriptilina, imipramina, sertralina, e paroxetina.
Il tasso significativamente pi� basso di ricadute con terapie antidepressive continuate suggerisce che la terapia di mantenimento dovrebbe continuare per un minimo di 4 mesi, dopo la risposta al trattamento in acuto. Recentemente, in diverse linee guida � specificato che un trattamento con antidepressivi non dovrebbe essere di durata inferiore ai 6 mesi.
Al fine di valutare l’efficacia di citalopram nella terapia di continuazione di pazienti ad alto rischio, con depressione maggiore ricorrente, sono stati studiati gli effetti di due dosaggi (20 e 40 mg/die) sulla prevenzione di ricadute in un periodo di oltre 6 mesi, in 147 pazienti che avevano risposto a citalopram in fase acuta. Di questi, 68 avevano risposto a 20 mg (48 continuarono a ricevere citalopram, 20 placebo nelle successive 24 settimane); 79 avevano risposto a 40 mg (57 ricevettero ancora citalopram e 22 placebo per le successive 24 settimane). I gruppi che avevano ricevuto 20 e 40 mg di citalopram hanno mostrato differenze significative rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute e nell’analisi del tempo di ricaduta. Entrambi i dosaggi sono risultati similmente sicuri e ben tollerati, con una piccola differenza rispetto al placebo per quanto riguarda gli effetti collaterali. I risultati hanno mostrato che il citalopram, ad entrambi i dosaggi, � efficace e ben tollerato nella terapia di continuazione, per consolidare i risultati raggiunti nella fase acuta. La frequenza di ricadute in pazienti che avevano risposto al placebo durante la prima e le successive 6 settimane di trattamento della fase acuta, che avevano continuato il doppio cieco con placebo ma non inclusi nell’analisi dell’efficacia, � risultata simile al tasso nel gruppo di controllo, suggerendo che i pazienti che rispondono al placebo in un trattamento in acuto non dovrebbero richiedere un trattamento a lungo termine per la prevenzione delle ricadute.
Molti studi sull’utilizzo degli SSRI nel trattamento a lungo termine hanno utilizzato il dosaggio che � risultato efficace nella fase acuta. Comunque, l’eventualit� di utilizzare dosaggi pi� bassi di antidepressivi allo scopo di prevenire gli effetti collaterali in un trattamento a lungo termine �, in linea generale, pertinente per quanto riguarda i triciclici, piuttosto che per gli SSRI che hanno meno effetti collaterali. �, comunque, ugualmente importante stabilire il dosaggio minimo di SSRI necessario per la prevenzione delle ricadute. Lo studio presentato dimostra chiaramente che il citalopram � efficace nella prevenzione di ricadute in pazienti che hanno risposto positivamente in fase acuta. L’elevato tasso di ricadute, osservato in pazienti che hanno risposto al placebo in fase acuta, suggerisce che la risposta al placebo � solo transitoria e tali pazienti potrebbero, comunque, beneficiare di una prevenzione effettiva delle ricadute. Il consistente basso tasso di ricadute nel gruppo che ha assunto citalopram � una testimonianza dell’efficacia profilattica della molecola. Inoltre, i differenti dosaggi sono stati ben tollerati, con un profilo di effetti collaterali simile al placebo, in tal senso entrambi i dosaggi possono essere impiegati per un trattamento a lungo termine (63).
In un altro studio multicentrico � stata valutata l’efficacia di 20-60 mg/die di citalopram nella prevenzione di ricadute in pazienti depressi. Sono stati inclusi nella fase acuta pazienti con score alla MADRS di 25 trattati, durante 8 settimane, con un dosaggio quotidiano di 20, 40 o 60 mg di citalopram. Sono stati definiti responders i pazienti che avevano raggiunto un punteggio ≤ 12 alla MADRS che sono stati randomizzati in una ratio di 2:1 per ricevere citalopram o placebo per 24 settimane in condizione di doppio cieco. La dose di citalopram alla quale i pazienti avevano risposto durante la fase acuta � stata utilizzata durante le 24 settimane dello studio controllato con placebo. La ricaduta (MADRS = 25) con citalopram e placebo � stata misurata usando la Kaplan Meier survival analysis. Dei 391 pazienti trattati con citalopram all’inizio dello studio, 226 sono stati giudicati responders, e sono stati randomizzati per ricevere citalopram o placebo. Lo studio ha registrato un significativo pi� basso rischio di ricadute nel gruppo trattato con citalopram rispetto a placebo con un pi� alto rischio nelle prime 8 settimane in entrambi i gruppi e tre volte maggiore nel gruppo trattato con placebo nella seconda met� dello studio. Come in altri studi, anche in questo viene confermata l’efficacia del citalopram nella prevenzione di ricadute, senza differenze apparenti fra i dosaggi di 20 e 40 mg/die (64).
In un altro studio � stata valutata l’efficacia di 20 mg/die di citalopram nella prevenzione delle ricadute nelle 24 settimane successive al trattamento in acuto. In un gruppo di pazienti affetti da depressione maggiore, che avevano risposto ad un dosaggio di 20 mg/die di citalopram in acuto, 96 sono stati randomizzati a continuare il trattamento con citalopram nelle 24 settimane successive, mentre 116 pazienti hanno ricevuto placebo. Il 90% dei pazienti che hanno ricevuto, per 6 mesi, il trattamento hanno mostrato un quadro libero da sintomatologia depressiva significativa, suggerendo chiaramente che quelli che rispondono in fase acuta ad un dosaggio di 20 mg/die di citalopram dovrebbero continuare il trattamento allo stesso dosaggio, per assicurare un profilo di sicurezza a lungo termine ottimale e sostenere l’efficacia terapeutica del farmaco (65).
Profilassi di nuovi episodi. Terapia a lungo termine
Gli studi sull’efficacia a lungo termine del citalopram nella profilassi di nuovi episodi non sono numerosi. In uno studio della durata di 28 mesi (4 di continuazione e 24 di mantenimento), sulla sicurezza ed efficacia di un trattamento continuato, si � visto che citalopram, a dosaggio di 40 mg/die � efficace nella prevenzione di nuovi episodi in un gruppo di pazienti con elevati episodi di depressione unipolare ricorrente. L’efficacia � stata chiaramente dimostrata dalla minore probabilit� di ricorrenze. (66). Stessi risultati in uno studio in doppio cieco con dosaggi variabili di citalopram, che dimostra l’efficacia nella terapia di mantenimento a lungo termine in pazienti affetti da depressione maggiore unipolare ricorrente, e la superiorit� statisticamente significativa rispetto al placebo (67).
In un altro studio, 427 pazienti affetti da depressione unipolare ricorrente, sono stati trattati in fase acuta con citalopram; di questi, 269 sono stati randomizzati per un trattamento in doppio cieco. Lo studio consiste nell’osservazione di tre periodi di trattamento: I periodo = trattamento acuto, in aperto (6-9 settimane) con 20-40 e 60 mg/die; II periodo = in aperto, della durata di 16 settimane, consistente nel trattamento di continuazione del citalopram al fine di consolidare la remissione; III periodo = in doppio cieco, trattamento di mantenimento con citalopram o placebo, della durata variabile da un minimo di 48 ad un massimo di 77 settimane. Lo studio ha dimostrato che il tempo della ricorrenza era pi� lungo in pazienti trattati con citalopram rispetto a quelli trattati con placebo e che, in conclusione, il citalopram si � mostrato efficace nella prevenzione della depressione ricorrente e che i pazienti a rischio dovrebbero continuare il mantenimento alla dose necessaria per la risoluzione dei sintomi nel trattamento della fase acuta (49).
Valutazione dell’efficacia del citalopram in altri disturbi dell’umore
Distimia
Citalopram � efficace nella distimia, disturbo che, pur presentando una sintomatologia depressiva considerata meno grave rispetto alla depressione maggiore, � invalidante e necessita di elevati dosaggi di antidepressivi per lunghi periodi di tempo. In uno studio, condotto su un campione di 15 soggetti che soddisfacevano i criteri per una diagnosi di distimia, � stato impiegato un dosaggio iniziale di 20 mg/die, fino ad un massimo di 60 mg/die con totale risoluzione del quadro sintomatologico (68).
Depressione bipolare
L’impiego di un antidepressivo nel disturbo bipolare pone diversi quesiti, sia sull’opportunit� di una terapia antidepressiva per il rischio di switch maniacale che per le eventuali interazioni con le altre terapie mirate ad equilibrare l’umore, che potrebbero influenzare la comparsa di effetti collaterali. L’impiego di citalopram nella fase depressiva in soggetti con disturbo bipolare potrebbe essere vantaggioso rispetto ad altre terapie antidepressive sia per la sua efficacia che per la sicurezza e la buona tollerabilit� nel trattamento della depressione unipolare, con un basso potenziale di interazione con altre terapie. Inoltre, citalopram non sembra favorire uno switch maniacale, come potrebbe accadere invece per altre terapie antidepressive. In uno studio, condotto su 45 soggetti con diagnosi di depressione bipolare in add-on con stabilizzatori dell’umore (litio, carbamazepina, valproato di sodio, litio + carbamazepina, litio + valproato di sodio) si � registrato un miglioramento della sintomatologia depressiva e nessun effetto collaterale derivante dall’associazione con gli altri farmaci assunti (69).
Depressione associata ad ansia
L’efficacia e la sicurezza di citalopram e paroxetina in pazienti con ansia e depressione sono state valutate in un campione di pazienti monitorizzati nelle 2 settimane successive all’interruzione del trattamento, per verificare la sindrome da sospensione. I risultati hanno mostrato un’efficacia sostanzialmente non differente fra le due molecole nella riduzione della sintomatologia ansiosa e depressiva (70) (71).
L’efficacia del citalopram nel controllare i sintomi depressivi associati ad ansia � stata descritta in altri due studi di confronto, uno con fluoxetina (58) e l’altro con sertralina (59), rappresentati in Tab. III e descritti in precedenza.
Valutazione dell’efficacia del citalopram nella terapia dei disturbi d’ansia
Disturbo di Panico
Il trattamento farmacologico del disturbo di panico � a breve e lungo termine. Tutte le classi di antidepressivi sono state studiate per valutarne l’impiego e l’efficacia nel disturbo di panico. La maggior parte dei risultati dei numerosi studi indica, in conclusione, che gli SSRI hanno migliore efficacia e sono meglio tollerati rispetto a TCA e IMAO mentre le benzodiazepine, pur riducendo in maniera significativa i sintomi, hanno il rischio di sviluppare dipendenza nei trattamenti a lungo termine. Fra gli SSRI per i quali le informazioni sono pi� soddisfacenti si hanno citalopram e paroxetina.
Uno studio di confronto in doppio cieco, su 475 pazienti con disturbo di attacchi di panico, con citalopram (10-15 mg/die; 20-30 mg/die; 40-60 mg/die) clomipramina (60-90 mg/die) e placebo � stato condotto per 8 settimane. Lo studio ha dimostrato che il dosaggio ottimale di citalopram nel trattamento del disturbo di panico a breve termine (8 settimane) � di 20-30 mg/die, con un tempo di latenza di circa 4 settimane (72).
Un altro studio, estensione di quello precedente, in doppio cieco su pazienti con disturbo di attacco di panico con o senza agorafobia, controllato a lungo termine (12 mesi), con placebo, citalopram (10-15 mg/die; 20-30 mg/die; 40-60 mg/die) e clomipramina (60-90 mg/die), ha dimostrato un miglioramento significativo a lungo termine rispetto a placebo nel gruppo trattato con citalopram a dosaggio di 20-30 mg/die (p <,0002) e nel gruppo trattato a dosaggio di 40-60 mg/die (p <,004). Il gruppo che aveva ricevuto clomipramina e citalopram (10-15 mg/die) non ha differito significativamente dai controlli placebo. Al termine di 1 anno di trattamento, molti dei pazienti che avevano concluso lo studio, sono stati liberi dal disturbo di panico (73).
Questo stesso campione verr� studiato per valutare gli effetti farmacologici a lungo termine sulla terapia del disturbo da attacchi di panico con citalopram e clomipramina con l’obiettivo pi� specifico che consisteva nel valutare gli effetti dei due farmaci sui sintomi fobici soggettivi associati al disturbo da attacchi di panico. Lo studio, eseguito su 475 pazienti randomizzati, a 8 settimane, � proseguito oltre i due mesi per 279 di essi ed ha dimostrato che a tutti i dosaggi il citalopram � pi� efficace del placebo; una riduzione altamente significativa nel gruppo di pazienti che aveva ricevuto citalopram 20-30 mg/die si � osservata dopo 3 mesi di trattamento alla SCL-90. Il gruppo che aveva ricevuto clomipramina aveva mostratoun risultato significativamente migliore, rispetto a placebo, a 3 6 mesi, ma non a 12 mesi. I risultati di questo studio mostrano chiaramente come citalopram sia efficace nella riduzione della fobia associata a panico. Al dosaggio di 20-30 mg/die, citalopram � superiore a placebo e clomipramina anche nel trattamento a lungo termine (74).
Da una breve review sull’utilizzo di differenti classi di antidepressivi nel trattamento del “panico”, comprensiva degli studi citati in precedenza, emerge la maggiore efficacia degli antidepressivi serotoninergici rispetto ai TCA, ai beta-bloccanti e alle benzodiazepine nel trattamento di questo disturbo (75).
Citiamo uno studio, svolto su un campione di 58 pazienti (28 trattati con paroxetina e 30 con citalopram) che ha riportato nessuna differenza significativa fra i due trattamenti. Entrambi i gruppi hanno registrato una elevata risposta terapeutica con significativa scomparsa degli attacchi di panico. L’efficacia � stata registrata dopo 2 mesi di trattamento, con dosaggi di paroxetina a 30 mg/die, rispetto a citalopram a 40 mg/die. In questo studio il dosaggio medio di citalopram � risultato maggiore che in altri studi suggerendo che un miglioramento rilevante della sintomatologia si ha con dosaggi attorno a 40 mg/die, mentre il miglioramento non � rilevante a 20 mg/die. A breve termine sono entrambi efficaci, con riduzione dell’ansia anticipatoria. I risultati pi� importanti sembrano essere costituiti dall’evidenza di un’azione a breve termine sulla componente ansiosa (76).
Disturbo post-traumatico da stress e disturbo ossessivo-compulsivo
Sulla base di studi recenti, che postulano un ruolo della alterazione funzionale del sistema serotoninergico come fattore patogenetico nella risposta traumatica allo stress, uno studio della durata di 8 settimane ha valutato l’impiego di citalopram nel disturbo post-traumatico da stress (PTSD). Il campione era costituito da 14 pazienti, militari e civili. Il dosaggio di citalopram � stato di 20 mg/die per le prime 2 settimane, aumentato a 40 mg/die, se ben tollerato. Pur nei limiti di questo studio (da segnalare la scarsezza della rappresentativit� del campione e la mancanza di controlli placebo) gli Autori sottolineano una riduzione dei sintomi del 38% dopo 8 settimane di trattamento. Il miglioramento dei sintomi si rendeva evidente gi� alla IV settimana, ed incrementava nelle successive. Il miglioramento non riguardava solamente la concomitanza di depressione e ansia, ma anche iperarousal e sintomi intrusivi dopo 4 settimane (77).
Uno studio in aperto ha utilizzato il citalopram nella terapia del disturbo ossessivo-compulsivo (DOC). Il DOC presenta una risposta selettiva agli SSRI mentre gli antidepressivi non serotoninergici non hanno alcuna efficacia in questo disturbo. Questo dato enfatizza una possibile centralit� del sistema serotoninergico nella patogenesi del DOC, anche se con un limite di 30-40% di pazienti non responders. Lo studio valuta l’efficacia del citalopram in pazienti con DOC refrattario. Un campione di 18 pazienti � stato trattato con citalopram ad un dosaggio iniziale di 20 mg/die aumentato a 40 mg/die dopo 2 settimane. Tutti i soggetti in studio avevano precedentemente svolto terapie con serotoninergici a dosaggi adeguati per un periodo di 6 mesi, ma non avevano mostrato alcun miglioramento. Dopo 4 mesi di trattamento con citalopram, al dosaggio di 40 mg/die, 14 pazienti hanno presentato una riduzione dei sintomi ossessivi, valutata con pi� bassi punteggi totali alla Y-BOCS, e con uno score = 1 (very much improved) alla scala di valutazione CGI. L’uso di citalopram appare una strategia efficace nei casi di DOC refrattario (78). Analoghi risultati si sono ottenuti in un altro studio in cui � stata dimostrata l’efficacia del citalopram a dosaggi di 20, 40 e 60 mg/die (79).
Efficacia del citalopram in altri quadri morbosi
Efficacia nella depressione post-stroke
In uno studio condotto in doppio cieco, 66 pazienti depressi, di et� compresa fra i 25 e gli 80 anni, sono stati trattati con citalopram (10-40 mg/die) o placebo per un periodo di 6 settimane. I pazienti sono stati arruolati nello studio da 2 a 52 settimane dopo lo stroke. Miglioramenti significativi sono stati osservati nel gruppo trattato con citalopram a 3 e 6 settimane. Solo il 15% dei pazienti ha risposto al placebo mentre il 67% ha risposto al citalopram. Questo studio ha mostrato che il citalopram � efficace e ben tollerato nel trattamento della depressione post-stroke, specialmente in quei pazienti in cui lo stroke era avvenuto 7 o pi� settimane prima dell’inizio della terapia antidepressiva (80).
Il pianto incontrollato � un segno che sembra essere dovuto alla distruzione parziale, indotta dallo stroke, del nucleo serotoninergico del rafe nel tronco cerebrale oppure delle vie serotoninergiche ascendenti che, dal nucleo stesso, proiettano verso gli emisferi. In tal senso, l’impiego degli SSRI sembra trovare una migliore giustificazione rispetto all’impiego di altri antidepressivi (triciclici) i quali, pur essendo efficaci, potrebbero essere sconsigliati visto il particolare quadro internistico di questi pazienti (disturbi cardiovascolari). Il pianto incontrollato, oltre ad essere causato dallo stroke, pu� essere associato ad altre lesioni neuronali localizzate in sede pontina, ad esempio la sclerosi multipla. La gravit� della sintomatologia, inoltre, pu� essere associata all’estensione della lesione. I pazienti con una sintomatologia grave riportano una lesione bilaterale in sede pontina, senza lesioni emisferiche, i pazienti con sintomatologia medio-grave riportano lesioni negli emisferi anteriori bilateralmente, con coinvolgimento dei gangli della base o strutture periventricolari, i pazienti con sintomatologia lieve riportano lesioni unilaterali subcorticali. Il trattamento con citalopram 20 mg/die si � mostrato notevolmente efficace in due casi di pianto incontrollato post stroke (81).
Citalopram nell’anoressia nervosa
In uno studio in aperto di 6 mesi su 32 pazienti con anoressia nervosa restrittiva � stato utilizzato citalopram a dosaggi variabili tra 20 e 60 mg/die. La dose iniziale, 20 mg/die, venne mantenuta se, dopo 4 settimane di trattamento, emergeva un miglioramento clinico senza effetti collaterali; in pazienti in cui non vi era alcun miglioramento il dosaggio venne aumentato a 30 mg/die dopo 4 settimane, 40 mg/die dopo 6 settimane, 50 mg/die dopo 8 settimane e 60 mg/die dopo 10 settimane. Fu considerata positiva una risposta che includeva almeno due dei seguenti obiettivi: aumento di peso ≥ 5%, ciclo mestruale e un miglioramento alla SCL-90-R pari al 35% (l’81,2% del campione ha completato lo studio). Il 46,9% delle pazienti ha presentato una risposta soddisfacente al trattamento con citalopram, ottenendo un guadagno medio dell’IBW (Ideal Body Weight) del 6,5% ed un miglioramento dell’SCL-90-R del 47,2%. L’intero gruppo dei pazienti ha mostrato una differenza significativa nell’IBW % media tra l’inizio e la fine dello studio. Il sottogruppo di pazienti che ha interrotto il trattamento ha mostrato, all’inizio dello studio, una % IBW sensibilmente pi� bassa rispetto a tutto il campione e simile al gruppo che non ha dato risultati soddisfacenti. Sono risultate significativamente migliorate alcune scale dell’EDI-2 come ricerca della magrezza, inefficienza, regolazione degli impulsi, insicurezza sociale. Una minore differenza, comunque significativa, � stata riportata nella perfezione e nella sospettosit� interpersonale, mentre nelle altre scale non sono state registrate differenze significative. Al termine dello studio, le pazienti che avevano mostrato una buona risposta con citalopram hanno rivelato un significativo miglioramento del quadro psicopatologico misurato con SCL-90-R e GSI, in comparazione con il gruppo che aveva mostrato un miglioramento parziale. Questi risultati sono particolarmente importanti perch� ottenuti in un gruppo di pazienti esclusivamente del sottotipo restrittivo, senza comorbidit� con disturbo depressivo, a differenza di altri studi nei quali l’aumento del peso corporeo poteva essere collegato alla concomitante riduzione di sintomi depressivi. La risposta soddisfacente collegata ai dosaggi pi� bassi non sembra essere legata ai dosaggi in s�, ma ad una migliore sensibilit� al trattamento. In altri studi le sottoscale dell’EDI sono collegate ad una depressione grave, per cui il miglioramento con citalopram � da attribuirsi all’azione antidepressiva del farmaco. L’insoddisfazione per il proprio corpo � una delle sottoscale che non subisce modificazioni significative con citalopram (82).
Citalopram nella disforia premestruale
Diverse evidenze mostrano che i neuroni serotoninergici esercitano un’influenza inibitoria sul comportamento aggressivo confermato dai modelli animali, dove una deplezione di serotonina nei roditori induce un incremento dell’irritabilit� e dell’aggressivit�. In uno studio in doppio cieco citalopram � stato somministrato in donne con grave irritabilit� ed umore depresso nella fase luteinica, ma non follicolare, del ciclo mestruale (disforia premestruale). Il trattamento, prolungato per 3 cicli consecutivi, � stato svolto su un gruppo di 17 pazienti trattate con un dosaggio costante (20 � 10 mg/die), un secondo gruppo (17 pazienti) con dosaggi pi� bassi nella fase follicolare (5 mg/die) rispetto alla fase luteinica (20 � 10 mg/die), un terzo gruppo (18 pazienti) con citalopram nella fase luteinica (20 � 10 mg/die) e placebo nella fase follicolare, mentre un quarto gruppo ha ricevuto placebo. La somministrazione intermittente di citalopram (placebo nella fase follicolare, 20 � 10 mg/die nella fase luteinica) si � dimostrata pi� efficace delle somministrazioni continuative, semicontinuative e dell’impiego di placebo. Negli studi condotti sul disturbo di panico, disturbo ossessivo-compulsivo e depressione, il miglioramento clinico solitamente si osserva dopo un periodo di 1-4 settimane. Contrariamente a ci�, in questo studio si � visto che l’azione del citalopram si rende evidente in un periodo molto pi� breve (1-2 giorni) suggerendo che l’efficacia del citalopram nel trattamento della disforia premestruale � caratterizzata da un rapido sviluppo di tolleranza che viene evitata da un intervallo drug-free (83)
Impiego del citalopram nel mantenimento dell’astinenza alcolica
Uno studio della durata di 16 settimane, randomizzato, � stato progettato per testare l’efficacia di fluvoxamina e citalopram nel decremento delle ricadute e del craving negli alcolisti e per indagare le possibili differenze nei loro profili clinici. Successivamente alla disintossicazione, ognuno degli 81 pazienti � stato assegnato in modo random a uno dei tre gruppi: 25 trattati con fluvoxamina (150 mg/die), 33 con citalopram (20 mg/die) e 23 non ha ricevuto alcun trattamento. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a terapia cognitivo-comportamentale standard. Il craving � stato saggiato due volte al mese usando una scala a 10-step. Ogni assunzione di alcool � stata considerata una ricaduta e il soggetto escluso dallo studio. Al termine dello studio sia fluvoxamina che citalopram hanno mostrato un tasso pi� elevato, statisticamente significativo, della continuazione dell’astinenza (rispettivamente 63.6% e 60.7%) comparati al gruppo che non aveva ricevuto alcuna terapia farmacologica (30.4%). La gravit� delle ricadute non � stata differente nei tre gruppi. Solo citalopram ha mostrato un effetto significativo sul craving per tutto il periodo dello studio. Lo studio dimostra che l’efficacia del citalopram, in aggiunta a psicoterapia, per la prevenzione di ricadute in pazienti alcolisti � rilevante (84).
Citalopram nella depressione intercritica in pazienti epilettici
L’efficacia e la sicurezza del citalopram in pazienti epilettici depressi sono state valuate in un gruppo di 43 pazienti. La dose di citalopram � stata flessibile, in relazione alle condizioni attuali del paziente (10-20 mg/die durante il primo mese, 10-40 mg/die di citalopram durante il secondo mese). Durante il trattamento � stato osservato un decremento nei punteggi totali della HAMD 21. Dopo 4 settimane di trattamento sono stati registrati 9 pazienti responders (20,9%) mentre dopo 8 settimane i responders sono stati 28 (65,1%), tutti con un decremento nella HAMD maggiore del 50%. Non � stata osservata alcuna modificazione significativa nella frequenza degli attacchi epilettici dimostrando come il citalopram sia efficace e sicuro nella terapia della depressione in pazienti epilettici (85).
Citalopram nella fibromialgia
L’efficacia del citalopram � stata studiata in doppio cieco con controlli placebo in un trial della durata di 4 mesi in pazienti con fibromialgia. I risultati hanno indicato, dopo 2 mesi di trattamento, un miglioramento significativo del dolore rispetto all’inizio del trattamento, anche se a 4 mesi l’effetto tendeva a diminuire. L’efficacia nella sintomatologia antidepressiva � stata invece accertata dopo 1 mese di trattamento e si � incrementata alla fine del trial, con una differenza significativa fra i due gruppi (86).
Citalopram nel gioco d’azzardo patologico
Il gioco d’azzardo patologico � stato variamente considerato come un discontrollo degli impulsi, un disturbo addizionale o, pi� recentemente, come un disturbo dello spettro ossessivo compulsivo. Le similitudini fenomenologiche fra DOC e gioco d’azzardo patologico includono la difficolt� del controllo e del pensiero e comportamenti ripetitivi, una sensazione ingravescente del disagio e della tensione prima di attuare il comportamento o quando si cerca di resistere ad esso, mentre un senso di gratificazione o rilascio della tensione dopo l’attuazione del comportamento.
Nello studio presentato viene valutata l’efficacia del citalopram nel gambling patologico. Quindici pazienti adulti, che soddisfacevano i criteri del DSM-IV per gambling patologico, sono stati inseriti in uno studio in aperto per 12 settimane. I soggetti sono stati valutati in base-line e successivamente ogni 2 settimane, misurando la gravit� del disturbo e la depressione; mensilmente � stata valutata la qualit� della vita. I pazienti hanno riportato miglioramenti significativi in tutte le misurazioni del gambling, inclusi il numero di giorni, la quantit� di denaro perso, le preoccupazioni che riguardavano il gioco ed il desiderio di giocare. Tredici pazienti (86.7%) sono stati considerati come “much improved” oppure “very much improved” alle scale di valutazione riportando, inoltre, miglioramenti anche nella depressione e nella qualit� della vita. I pazienti con concomitante depressione maggiore sono migliorati, approssimativamente, allo stesso modo dei pazienti senza concomitanza con depressione maggiore. Per molti pazienti, il miglioramento clinico era gi� osservabile durante le prime 2 settimane di trattamento, mentre per i 9 pazienti che hanno completato il trial, il miglioramento � stato mantenuto. In conclusione, citalopram sembra essere efficace nel trattamento del gambling patologico; tale efficacia, inoltre, appare indipendente dalle propriet� antidepressive del farmaco. Gli Autori suggeriscono, comunque, la necessit� di verificare l’efficacia del citalopram nel gambling patologico attraverso studi con controlli placebo (87).
Citalopram nell’anziano
L’epidemiologia della depressione nell’anziano subisce notevoli variazioni se si includono i casi di depressione secondaria. Spesso, infatti, i disordini neurovegetativi e le malattie fisiche si associano a depressione. Il 25% dei pazienti con Alzheimer soddisfa tutti i criteri per depressione maggiore. Se vi si aggiunge la depressione secondaria, il 50% dei pazienti con demenza risulta essere depressa.
Studi che esaminano la gravit� di malattie internistiche, come fattore di rischio per la depressione, riportano che la prevalenza della depressione aumenta con la gravit� delle malattie internistiche. La depressione � un grave e frequente disturbo nella popolazione anziana. Le stime si aggirano intorno ad un’incidenza del 10% nella popolazione generale e di oltre il 45% nei pazienti ospedalizzati. In genere, i pazienti anziani e depressi sono sottostimati e sottotrattati, in parte anche perch� i pazienti stessi ed i loro familiari considerano il disturbo come parte di un normale processo evolutivo. Vi � anche il rischio che i medici generici possano avere difficolt� a identificare una depressione correlata all’et� che, frequentemente, si presenta con caratteristiche di somatizzazione.
Vista la tossicit� dei TCA nella popolazione anziana, gli SSRI possono essere presi in considerazione. Fra questi, il citalopram, il pi� selettivo tra gli SSRI, che ha un buon profilo farmacocinetico, con basso potenziale di interazione farmacologia e sicurezza nella funzionalit� cardiaca (88).
Un trattamento attivo in et� avanzata ed un miglioramento delle cure psicologiche potrebbero ridurre il numero di suicidi e migliorare la qualit� della vita di questi pazienti, con una riduzione dei costi assistenziali (89).
I pazienti anziani, come si accennava prima, hanno un elevato rischio suicidario, per cui la depressione costituisce un importante fattore di rischio di mortalit� tale da richiedere un approfondimento delle conoscenze delle terapie antidepressive in et� avanzata. � nota l’efficacia dei TCA nella terapia della depressione in questi pazienti, � altrettanto noto il fatto che spesso vi sono controindicazioni frequenti in questa fascia d’et� nonch� l’insorgenza di effetti collaterali che inducono i medici generici ad una prescrizione di dosaggi subterapeutici e per periodi brevi (90).
Cause della depressione in et� avanzata
� evidente che malattie neurodegenerative e malattie internistiche sono importanti nella patogenesi dei disturbi depressivi nell’anziano ed inoltre che questi pazienti sono trattati con farmaci specifici per le patologie internistiche o neurologiche che, spesso, hanno, fra gli effetti indesiderati, l’insorgenza di depressione.
A questi vanno aggiunti fattori sociogenici, psicogenici e nutrizionali che potrebbero essere alla base dell’insorgenza di depressione nell’anziano.
Un ulteriore meccanismo nella patogenesi della depressione nell’anziano � rappresentato dalle modificazioni neurochimiche che insorgono in et� avanzata; la dopamina, infatti, diminuisce significativamente con l’avanzare dell’et� nel nucleo caudato, intorno ai 65 anni, ed il decremento di dopamina e serotonina avviene in maniera significativa attorno ai 60 anni.
Con l’avanzare dell’et� non sono compromessi solo i sistemi dopaminergici e serotoninergici, ma anche i sistemi noradrenergici, acetilcolinergici e alcuni sistemi neuropeptidici. Questi sistemi, inoltre, sono ancor pi� compromessi nelle demenze. Se � lecito tener conto di una patogenesi multifattoriale, va comunque sottolineato che la riduzione dei sistemi neurochimici gioca sicuramente un ruolo importante nella patogenesi dei disturbi dell’umore e della depressione nell’anziano e nei pazienti affetti da demenza (89). Questi dati indicano similitudini fra soggetti in et� avanzata, soggetti affetti da demenza senile e soggetti affetti da depressione (91).
Trattamento della depressione in et� avanzata
Nella popolazione anziana affetta da depressione, vi sono molte remore alla prescrizione di TCA che, fra gli effetti collaterali pi� frequenti, annoverano effetti anticolinergici, ipotensione ortostatica, sedazione, cardiotossicit� e aumento di peso. Gli anziani sono sensibili a questi effetti collaterali, che possono aggravare alcune malattie internistiche gi� presenti in queste fasce d’et�. La farmacocinetica di questi farmaci, inoltre, si modifica con l’avanzare dell’et�, rendendo il trattamento con TCA pi� difficoltoso. Si rende necessario, in questi pazienti, ricorrere a terapie meno tossiche per il trattamento delle depressioni.
L’efficacia clinica di citalopram in disturbi comportamentali della demenza � stata valutata in un campione di 98 pazienti con diagnosi di malattia di Alzheimer o demenza vascolare di grado moderato, seguiti per 16 settimane, mediante un trattamento sia in doppio cieco che in aperto, con citalopram (20-30 mg/die) e placebo. La maggior parte dei pazienti presentava in comorbidit� depressione lieve. I risultati dello studio indicano che nei pazienti con demenza di Alzheimer, e solo in questi, si osserva, dopo 4 settimane, un miglioramento significativo nel gruppo trattato con citalopram rispetto al placebo sia del punteggio MADRS che di altri sintomi valutati alla GBS (appiattimento affettivo, confusione, irritabilit�, ansia, paura/panico, umore depresso, irrequietezza (92).
I risultati dello studio precedente hanno indotto i ricercatori a valutare, in uno studio successivo, l’uso di citalopram in pazienti anziani depressi con concomitanti patologie internistiche e/o demenza di grado lieve-moderato. In questo studio multicentrico, in doppio cieco, della durata di 6 settimane, in un campione di 133 pazienti di et� compresa tra 65 e 91 anni, 88 sono stati trattati con citalopram al dosaggio di 20-30 mg/die e 45 con placebo. Dopo 6 settimane di trattamento si � osservato un miglioramento significativo nel gruppo trattato con citalopram rispetto al placebo, registrato anche dal miglioramento dei punteggi alla CGI-I, MADRS e HDRS. Inoltre, in base alla scala GBS, nel sottogruppo di pazienti con demenza si � avuto un miglioramento significativamente superiore nel gruppo trattato con citalopram rispetto al gruppo placebo a carico di alcune aree sintomatologiche quali l’orientamento temporale e verso le persone, la memoria recente e remota, l’ansia e l’umore depresso.
Il miglioramento delle funzioni cognitive osservato in questo studio pu� essere spiegato come segue: se i disturbi cognitivi sono stati secondari alla depressione, rappresentando ci� che comunemente viene definito pseudodemenza, migliorando il quadro depressivo migliorano i disturbi cognitivi. Comunque, vi pu� essere un’altra spiegazione; uno studio suggerisce che le funzioni colinergiche sono modulate dalla serotonina, specificatamente dai recettori 5-HT3: molecole che inibiscono l’uptake di 5-HT hanno elevata affinit� per questi recettori, legandosi ai siti nelle membrane corticali nei ratti (91). Questi due studi sono riportati in due lavori di revisione sull’utilizzo del citalopram nella popolazione anziana (89) (93).
In un altro studio di confronto con amitriptilina, 365 pazienti affetti da depressione maggiore, di cui 179 trattati con citalopram e 186 con amitriptilina, non hanno presentato risultati significativamente diversi rispetto all’efficacia. Citalopram si � mostrato efficace nel migliorare i disturbi del sonno, senza significative differenze rispetto ad amitriptilina (90).
In letteratura vi sono soltanto pochi studi controllati con placebo che hanno valutato l’effetto della terapia di mantenimento nei soggetti anziani. Riportiamo nei particolari il primo studio che valuta l’effetto di un SSRI nel trattamento della depressione ricorrente in pazienti anziani. Si tratta di uno studio in doppio cieco con citalopram vs placebo, condotto su un campione di et� ≥ 65 anni, in cui si � analizzata l’efficacia di citalopram in acuto (8 settimane), nel mantenimento (16 settimane) e nella profilassi (minimo 48 settimane). I dosaggi impiegati sono stati di 20, 30 e 40 mg/die, scelti in base a precedenti studi su citalopram in soggetti anziani con depressione e sul dato confermato della sicurezza ed efficacia a lungo termine dei dosaggi di 20-40 mg, riportati in letteratura, per gli adulti. Il dosaggio al quale i pazienti hanno risposto nella fase acuta, e con i quali si sono stabilizzati, � stato mantenuto anche nella prevenzione di nuovi episodi, come indicato in letteratura per una maggiore efficacia nella prevenzione. Nello studio sono state considerate come ricadute i quadri clinici che si ripresentavano prima dei sei mesi, mentre sono stati considerati come nuovi episodi quelli che si presentavano dopo tale periodo, in accordo con quanto stabilito dall’APA, che indica nel periodo di 6-8 mesi la durata di un episodio di depressione non trattata.
– I periodo. Trattamento della fase acuta in aperto, della durata di 8 settimane, su un campione di 230 pazienti. La dose iniziale di citalopram � stata di 10 mg/die per i primi 3 giorni, successivamente di 20 mg/die. Dopo la prima settimana, nei casi in cui vi � stata comparsa di eventi avversi, il dosaggio � stato ridotto a 10 mg. Il dosaggio � stato di nuovo riportato a 20 mg dopo 3 settimane nei pazienti in cui era stato ridotto; nei pazienti in cui si � registrato un incremento, o nessun cambiamento, o il punteggio assoluto � stato ≥ 5, in base alla scala CGI, comparati ai risultati ottenuti 3 settimane prima, il dosaggio � stato incrementato di 10 mg dopo 3 e/o 5 settimane, fino a un massimo di 40 mg/die. I pazienti che hanno manifestato eventi avversi all’incremento di dosaggio sono stati esclusi. Alla ottava settimana, i pazienti con un punteggio totale MADRS ≤ 11 sono stati inclusi nel II periodo. Le interruzioni del trattamento in questa fase si sono avute per: eventi avversi (13%), mancato consenso (10%).
– II periodo. Continuazione in aperto del trattamento, della durata di 16 settimane, su 172 pazienti. Di questi, quelli che hanno completato il periodo II, ottenendo un punteggio alla MADRS ≤ 11, sono stati inclusi nel periodo III. In questa fase le interruzioni si sono avute per interruzione del consenso (10%), mancata efficacia (8%), eventi avversi (5%).
– III periodo. Mantenimento del trattamento in doppio cieco, della durata di almeno 48 settimane, su 121 pazienti, di cui 60 sono stati randomizzati a ricevere citalopram (20, 30 o 40 mg) e 61 sono stati trattati con placebo. Diciannove pazienti del gruppo citalopram vs 41 del gruppo placebo hanno presentato una ricorrenza, con una differenza statisticamente significativa in favore di citalopram riguardo il tempo di comparsa di nuovi episodi (94).
Citalopram nei disturbi comportamentali della demenza
In linea con i risultati di lavori precedenti, � stata studiata l’efficacia del citalopram vs perfenazina e placebo nei soggetti affetti da demenza che presentano disturbi psicotici e del comportamento (allucinazioni, irrequietezza, aggressivit� fisica e verbale). Il campione � stato scelto con criteri che soddisfacevano la diagnosi di demenza di Alzheimer, demenza vascolare, demenza di tipo misto Alzheimer e vascolare, e demenza NAS. Sono stati esclusi pazienti con anamnesi positiva per delirium, schizofrenia, disturbo bipolare e depressione maggiore. � stato selezionato un campione di 85 pazienti randomizzati per la terapia con citalopram (31 pazienti, 36%), perfenazina (33 pazienti, 39%) o placebo (21 pazienti, 25%), dopo un periodo di osservazione e wash-out di tutte le terapie psicotrope (antipsicotici, antidepressivi, antiepilettici ed altri stabilizzatori dell’umore, antiparkinsoniani e benzodiazepine) tranne il lorazepam ad un dosaggio non superiore ad 1 mg/die. Il trattamento in doppio cieco � stato eseguito con la somministrazione di 10 mg/die di citalopram per 3 giorni seguiti da 20 mg/die per 14 giorni oppure 0,05 mg/kg die di perfenazina seguiti da 0,1 mg/kg die per 14 giorni. Del campione iniziale, 39 pazienti (46%) ha completato il trattamento mentre 46 pazienti (54%) lo ha interrotto per effetti collaterali, bassa efficacia, ragioni amministrative e non compliance, con proporzioni simili fra i tre gruppi di pazienti nelle cause di interruzione. Non vi sono state differenze significative nei risultati fra i pazienti trattati con citalopram rispetto ai pazienti trattati con perfenazina, mentre lo sono state rispetto ali placebo. Infatti, dai risultati ottenuti emerge una riduzione statisticamente significativa dei punteggi nei fattori agitazione/aggressione e labilit�/tensione alla Neurobehavioral Rating Scale solo nel gruppo di pazienti trattati con citalopram, rispetto ai controlli placebo. Gli effetti collaterali sono stati simili nei tre gruppi (95).
Effetti collaterali del citalopram. Sicurezza e tollerabilit�
Effetti collaterali nell’adulto
Numerosi studi sono a favore di una buona sicurezza e tollerabilit� del citalopram con scarsi effetti collaterali (96). Gli effetti collaterali che pi� frequentemente si manifestano in pazienti trattati in acuto con citalopram vs placebo sono sonnolenza, nausea e secchezza delle fauci mentre sono rari gli effetti collaterali da attivazione del SNC quali insonnia, tremore, ansia e agitazione (13).
I dati relativi alla frequenza e alla gravit� degli effetti collaterali del citalopram vs placebo nella somministrazione a lungo tempo (6-12 mesi) confermano la relativa costanza di quelli presentati in acuto (63) e, in alcuni casi, si registra addirittura una riduzione di alcuni di essi (anorgasmia) (72). In uno studio in cui citalopram � stato utilizzato nella terapia del disturbo di attacchi di panico (N = 177 vs placebo N = 41), il solo effetto collaterale � risultato essere l’aumento della sudorazione (73). In uno studio � riportata la stipsi come unico effetto collaterale significativo (p <,05) rispetto al placebo (64). In un recente studio su un campione di 15 pazienti affetti da distimia gli effetti collaterali pi� frequenti si sono osservati con citalopram (20-60 mg/die) sono stati disturbi gastrointestinali, insonnia e disfunzioni sessuali ma non tali da determinare l’interruzione della terapia (68). Sedazione, nausea, cefalea, secchezza delle fauci e diarrea sono stati segnalati come unici effetti collaterali, di grado lieve, in una popolazione di pazienti trattati con citalopram per disturbo post traumatico da stress (77). Nessun effetto collaterale significativo � stato segnalato in uno studio eseguito su pazienti affetti da DOC (78).
Un studio, condotto per 28 mesi, su una popolazione di pazienti affetti da depressione ricorrente, al dosaggio di 40 mg/die, ha dimostrato l’assenza di effetti collaterali significativi (cefalea, N = 2, nausea, N = 2, astenia, N = 2), risultando il citalopram una molecola utile nel trattamento a lungo termine dove uno dei maggiori problemi che pu� presentarsi � la comparsa di una bassa compliance a causa degli effetti collaterali (66).
Un recente studio randomizzato e multicentrico, eseguito su soggetti che soffrivano di eiaculazione precoce, ha suggerito una minore induzione di effetti collaterali relativi alla sfera sessuale da parte del citalopram rispetto alla paroxetina che si comporterebbe come la fluoxetina e la sertralina (97). Un altro studio ha confermato il dato di una frequenza molto bassa (< 2,5%) di effetti collaterali relativi alla funzione sessuale (eiaculazione precoce/anorgasmia, riduzione della libido) e di assenza di incremento di peso in pazienti trattati con citalopram (49). In uno studio di confronto con clomipramina e placebo, in un campione di 475 pazienti con diagnosi di disturbo di panico, eventi avversi si sono registrati nel 5% in ogni gruppo. L’anorgasmia, nei pazienti trattati con citalopram, sembra essere dose dipendente, manifestandosi pi� frequentemente in soggetti trattati quotidianamente con 40-60 mg di citalopram rispetto a 10-15 mg. Lo studio, inoltre, conferma la buona tollerabilit� di citalopram, con nausea e incremento della sudorazione, come unici effetti significativi. L’insorgenza di cefalea si � mostrata sostanzialmente simile al placebo, pi� bassa rispetto alla clomipramina (72).
Anche i sintomi di astensione derivanti dalla brusca interruzione di citalopram sembrano essere poco frequenti (98). Questo dato � confermato da studi di confronto con altri SSRI (70) (99) (10)(0) che hanno riportato i seguenti risultati. Uno studio randomizzato in doppio cieco con fluoxetina ha mostrato la comparsa di nausea e mal di testa in entrambi i gruppi e di vomito nei pazienti trattati con citalopram ma solo nella prima settimana (58). In un altro studio � stata pi� frequente la comparsa di dolori di schiena in pazienti trattati con citalopram (p =,03) rispetto a quelli trattati con fluoxetina che, pi� frequentemente riportavano secchezza delle fauci (p =,06) e tendenza all’aumento del peso corporeo (p =,07) (57).
Numerose le differenze nel confronto tra citalopram e fluvoxamina con comparsa di nausea (p =,017) e di vomito (p =,052) nel gruppo trattato con fluvoxamina rispetto a citalopram (10)(1).
Nessuna differenza significativa negli effetti collaterali � stata registrata nello studio di confronto tra citalopram e sertralina nella terapia della depressione maggiore, con comparsa pi� frequente di sintomi quali secchezza delle fauci, aumento della sudorazione ed effetti sessuali in entrambi i gruppi (10)(2).
Come abbiamo visto, gli SSRI potenzialmente possono manifestare differenze significative sia nella selettivit� del reuptake che per caratteristiche di legame secondarie che si traducono, nella pratica clinica, nella diversa risposta dei pazienti ad un SSRI rispetto ad un altro. Queste differenze nelle propriet� farmacologiche dovrebbero condurre alla comprensione dei diversi profili di tollerabilit� e sicurezza dei diversi farmaci di questa classe.
Ad esempio, in comparazione con citalopram, paroxetina ha un tempo di emivita pi� breve, il che giustifica gli effetti di una interruzione brusca di paroxetina, una relativa pi� elevata affinit� per i recettori colinergici ed una significativa interazione con il citocromo P450. Un’altra distinzione clinica � la sindrome da interruzione brusca, che consiste in una costellazione di effetti centrali e periferici, che insorge in seguito ad interruzione brusca del trattamento con SSRI.
In uno studio di confronto con paroxetina, il citalopram ha mostrato una buona sicurezza e tollerabilit�. Su un campione di 58 pazienti con disturbo di panico, trattati con citalopram o paroxetina si sono avute 2 interruzioni (1 nel campione citalopram e 1 nel campione paroxetina) per disturbi gastrointestinali, per il resto gli effetti collaterali erano di scarsa rilevanza (secchezza delle fauci, disturbi gastrointestinali, aumento della sudorazione, irrequietezza); nella fase finale del trattamento si sono osservati disfunzioni sessuali e incremento del peso, effetti collaterali che possono costituire un problema rilevante nella compliance (76). Nel trattamento a lungo termine � emerso che, fra gli effetti collaterali che connotano diversamente le due molecole, vi � l’aumento del peso corporeo, significativamente pi� elevato per la paroxetina ed, inoltre, sintomi suggestivi di una sindrome da sospensione si sono osservati nel gruppo trattato con paroxetina, mentre vi � stata una pi� bassa frequenza nel gruppo trattato con citalopram (70).
Studi di confronto con i TCA hanno riportato i seguenti risultati. Differenze significative sono state riscontrate nella comparsa di effetti collaterali, quali tremori e bocca secca in pazienti trattati con amitriptilina rispetto a nausea, mal di testa e sudorazione che comparivano anche nel gruppo trattato con citalopram ma senza differenze significative con il primo gruppo (52); in un precedente studio di confronto sempre con amitriptilina, gli effetti collaterali del citalopram, comparati con amitriptilina, risultarono essere molto meno frequenti e di minor gravit�. Solo per quanto riguarda la nausea/vomito vi era una lieve maggior frequenza nei pazienti trattati con citalopram, statisticamente non significativa, mentre gli effetti anticolinergici erano molto pi� frequenti nei soggetti trattati con amitriptilina (56).
In uno studio di confronto con mianserina, il citalopram mostra maggiore sicurezza con effetti collaterali che pi� frequentemente sono rappresentati da secchezza delle fauci, sonnolenza, incremento della sudorazione, costipazione e cefalea, incremento della salivazione, nausea e disturbi del sonno. Dato interessante � l’incremento di SGOT e SGPT in un paziente trattato con citalopram ed in un pz trattato con mianserina ma, mentre nel paziente trattato con citalopram i valori sono tornati nella norma nonostante l’incremento dei dosaggi del farmaco, nel paziente trattato con mianserina i valori non si erano normalizzati dopo l e 6 settimane di trattamento. In nessun caso sono stati segnalati alterazioni dei parametri cardiovascolari (polso, pressione arteriosa ed ECG) (53); analoghi risultati si sono ottenuti in un altro studio di confronto con mianserina in cui, nel gruppo trattato con citalopram erano pi� frequenti disturbi del sonno, agitazione, nausea/vomito, vertigini, cefalea, aumento della sudorazione e tachicardia/palpitazioni mentre, nel gruppo con mianserina furono osservati pi� frequentemente disturbi del sonnno, agitazione e rash cutanei. In 5 pazienti trattati con citalopram si sono registrati, inoltre 5 incrementi della bilirubina sierica, 2 casi di aumento del rapporto SGPD/ALAT (di cui 1 lo era gi� prima) e nei pazienti con mianserina: 4 casi di aumento della bilirubina sierica, 3 casi di aumento transitorio del rapporto SGPT/ALAT, 1 caso di aumento delle proteine urinarie, risolte alla 4a settimana (54).
Nel confronto con maprotilina, in uno studio in doppio cieco su un campione di 96 pazienti depressi, si sono registrati pi� frequentemente effetti anticolinergici (secchezza delle fauci, costipazione, sonnolenza, irrequietezza e tremore), mentre nel gruppo trattato con citalopram vi erano pi� frequentemente nausea, cefalea e aumento della sudorazione (55).
Effetti collaterali nell’anziano
Uno studio svolto su pazienti in et� avanzata affetti da demenza o malattie internistiche, ha dimostrato un basso numero di effetti collaterali attribuiti al citalopram quali stanchezza, sonnolenza, nausea, sudorazione e riduzione dell’attivit� sessuale. Un esempio di buona tollerabilit� consiste nel dato che il 66% dei pazienti che avevano ricevuto citalopram erano affetti da disturbi cardiovascolari, gastrointestinali, muscoloscheletrici. In nessun caso si � resa necessaria l’interruzione del trattamento per insorgenza di complicazioni o effetti collaterali da attribuirsi al farmaco (89).
In un altro studio svolto su 230 pazienti di et� ≥ 65 e suddiviso in 3 periodi (trattamento in acuto – 8 sett. –, continuazione del trattamento – 16 sett. –, mantenimento – minimo 48 sett.) � emerso che i pi� frequenti effetti collaterali nel trattamento in acuto e di continuazione sono stati nausea, diarrea, cefalea, sudorazione, tremore, vertigini, e affaticamento. Variazioni del peso corporeo ed effetti collaterali della sfera sessuale sono stati rari. Nella fase di mantenimento con controllo placebo, gli effetti collaterali erano simili nei due gruppi; le uniche differenze erano rappresentate da sintomi simil-influenzali e back pain ma nessuno di questi era da considerarsi in relazione al trattamento. Gli effetti collaterali pi� frequentemente correlati al farmaco sono stati: nausea, diarrea, cefalea, sudorazione, tremore, vertigini e affaticamento. Di questi, solo incremento della sudorazione, tremore e affaticamento sono stati osservati con una frequenza statisticamente significativa nel gruppo trattato con citalopram rispetto ai controlli placebo. Variazioni nei parametri vitali e negli esami di laboratorio sono stati occasionali: in un solo caso su 230 vi � stata l’interruzione del trattamento in seguito ad una elevazione nell’alanina aminotransferasi, da considerarsi probabilmente in relazione al citalopram; il parametro si � normalizzato dopo 4 mesi. Un totale di 34 eventi avversi gravi sono stati osservati nel corso dello studio di cui 18 durante i due periodi in aperto, mentre 16 nel periodo in doppio cieco (11 nel gruppo trattato con citalopram e 5 nei controlli placebo). Lo studio dimostra che il trattamento a lungo termine nei pazienti anziani � ben tollerato (94).
Uno studio comparativo fra citalopram ed amitriptilina su un campione di 365 pazienti, di et� ≥ 65 anni affetti da depressione maggiore, seguito per 8 settimane, ha dimostrato la comparsa di effetti collaterali in 258 di essi, 62,6% nel gruppo trattato con citalopram vs il 78,5% nel gruppo trattato con amitriptilina. Confusione, allucinazioni, ansia e tentato suicidio si sono osservati esclusivamente nel gruppo trattato con amitriptilina nei quali, inoltre, � comparsa pi� frequentemente bocca secca e sonnolenza (10)(3).
Interazioni farmacologiche
Il citalopram ha minimi effetti sul sistema isoenzimatico del citocromo P450 (Tab. VII).
Numerosi studi eseguiti in soggetti sani e in pazienti hanno confermato gli studi in vitro, dimostrando poche o nessuna interazione con altri farmaci substrati del CYP1A2 (clozapina e teofillina), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (imipramina), CYP2D6 (imipramina, amitriptilina) e CYP3A4 (carbamazepina e triazolam) (104,105). Non sono state descritte interazioni di rilievo con etanolo (10)(6).
In uno studio condotto su 45 soggetti con diagnosi di disturbo bipolare, � stato impiegato citalopram in associazione con litio, carbamazepina, valproato di sodio, litio+carbamazepina, litio+valproato di sodio. Al termine dello studio l’82% dei soggetti aveva manifestato eventi avversi di entit� media a moderata, che includevano pi� frequentemente cefalea, disturbi gastrointestinali, sonnolenza e disfunzioni sessuali. In nessuno dei casi si � posta la necessit� di interrompere il trattamento a causa di effetti collaterali, in un solo caso vi � stata interruzione per insorgenza di un episodio maniacale. L’impiego di citalopram in polifarmacoterapie, in questo studio, ha mostrato buona tollerabilit� e bassa incidenza di eventi avversi (69) (Tab. VIII).
Conclusioni
Il citalopram � il pi� selettivo tra gli SSRI e, mostrando scarsa o nulla affinit� per gli altri recettori neurotrasmettitoriali, non ha effetti collaterali di tipo anticolinergico o adrenolitico. Il citalopram ha una scarsa tendenza a dare interazioni con altri farmaci, unica controindicazione la cosomministrazione con IMAO. Il dosaggio pu� variare da 10 a 60 mg/die con dosi medie intorno a 20-40 mg/die. La dose deve essere ridotta nell’anziano, in caso di insufficienza epatica e renale. Il citalopram � particolarmente efficace nella terapia della depressione lieve, media e grave; � efficace nel prevenire le ricadute ed � sicuro nel trattamento a lungo termine in quanto, inducendo pochi effetti collaterali, migliora la compliance. � un farmaco sicuro nell’overdose, non modifica il tracciato EEGrafico e non � cardiotossico, non induce ipotensione ortostatica e pu� essere utilizzato con un grande margine di sicurezza nella popolazione anziana. I buoni risultati sull’utilizzo del citalopram nel trattamento dei disturbi di spettro ansioso e sui disturbi psichici differenti fanno di questa molecola un efficace e sicuro strumento terapeutico nella pratica clinica.
Fig. 1 Struttura molecolare del citalopram e dei suoi principali metaboliti (da: Joubert AF et al., 2000) (25).
Tab. I. Confronto tra i principali SSRI nella loro selettivit� serotoninergica e nella potenza di inibizione sull�uptake degli altri neurotrasmettitori (rivisitata da Hyttel J, 1995) (27).
| Principio attivo |
5-HT uptake |
NA uptake |
DA uptake |
Selettivit� 5- HT |
| Citalopram |
1,8 |
6100 |
40000 |
3400 |
| Fluoxetina |
6,8 |
370 |
5000 |
54 |
| Fluvoxamina |
3,8 |
620 |
42000 |
160 |
| Paroxetina |
0,29 |
81 |
5100 |
280 |
| Sertralina |
0,19 |
160 |
48 |
840 |
Tab. II. Principali caratteristiche farmacocinetiche del citalopram (da: Overo FK, 1982 e Hyttel J, 1994) (43) (44).
| Caratteristiche Farmacocinetiche |
Valori |
| T max |
2-4 ore |
| Biodisponibilit� |
80-100% |
| Legame proteico |
80% |
| Citalopram (t 1/2) |
35 ore |
| Demetilcitalopram (t 1/2) |
48 ore |
| Didemetilcitalopram (t 1/2) |
96 ore |
| % della dose orale escreta attraverso le urine |
20% |
| Volume di distribuzione |
12-16 l/Kg |
| Clearance |
0,4 l/min |
| Livelli plasmatici medi allo steady-state (40 mg/die) |
245 nM |
Tab. III. Principali studi sull�efficacia del citalopram nella terapia a breve termine della depressione.
|
Autore |
Tipo di studio |
Campione |
Diagnosi |
Rating scales |
Durata del trattamento (settimane) |
Dosaggi (mg/die) |
Risultati |
| de Wilde et al., 1985 | Doppio cieco citalopram vs mianserina |
N = 60 pz |
Depressione endogena |
CPRS � sottoscala depressione somministrata a 0, 1, 2, 4 e 6 settimane |
6 |
citalopram 20-80 mianserina 60-120 (unica somministrazione serale) |
Elevata riduzione significativa in entrambi i gruppi della sintomatologia, con una riduzione significativa della sintomatologia in favore del citalopram alla I e II settimana (p =,05) |
| Bouchard JM et al., 1987 | Doppio cieco citalopram vs maprotilina |
N = 96 |
Depressione endogena e non endogena |
MADRS, CGI |
6 |
citalopram 40-60 maprotilina 75-150 (unica somministrazione serale) |
Il citalopram � efficace quanto la maprotilina nel trattamento della depressione endogena e non endogena, con o senza melanconia |
| Ahlfors UG et al., 1988 | Doppio cieco citalopram vs mianserina |
N = 71 |
Depressione endogena |
CPRS, CGI, MADRS |
4 |
citalopram 40-60 mianserina 60-90 (unica somministrazione serale) |
Risultati significativamente positivi si sono avuti sia con citalopram che con mianserina, con efficacia del citalopram = mianserina nella depressione endogena e citalopram < mianserina nella depressione non endogena |
| Shaw DM and Crimmins R, 1989 | Doppio cieco citalopram vs amitriptilina |
N = 59 |
Depressione Maggiore(DSM-III) |
6 |
citalopram 10 amitriptilina 37,5 (unica somministrazione serale) |
Il citalopram � appropriato in presenza di problemi cardiaci o condizioni di vulnerabilit� all�azione anticolinergica dei triciclici | |
| Bech P and Cialdella P, 1991 | Matanalisi citalopram vs placebo |
N = 399 |
Depressione |
HDS-17 |
4 |
Significativa la differenza nell�efficacia di citalopram vs placebo (p =,05) | |
| Bech P and Cialdella P, 1992 | Metanalisi citalopram vs TCA |
N = 301 |
Depressione |
HDS |
6 |
Non significativa la differenza nell�efficacia tra citalopram e TCA | |
| Montgomery SA et al., 1994 | Metanalisi citalopram vs placebo |
N = 949 |
Depressione Maggiore(DSM-III): 62% con depressione media o moderata; 37% con depressione grave; 43% al 1� episodio depressivo |
HAM-D; MADRS, CGI Items indagati: melanconia, ansia/ somatizzazione, disturbi del sonno, rallentamento |
4-6 |
citalopram: 20-40-60 |
Il citalopram � pi� efficace del placebo nel trattamento della depressione. I risultati indicano che 20 mg � la dose minima efficace ma i soggetti affetti da depressione grave necessitano di un dosaggio di 40 mg, cos� come i soggetti con depressione ricorrente |
| Patris M et al., 1996 | Multicentrico Doppio cieco citalopram vs fluoxetina In setting di medicina generale |
N = 314 |
Depressione Maggiore Unipolare (DSM-III-R) |
MADRS, HAM-D, CGI |
8 |
citalopram e fluoxetina: 20 |
Buona efficacia di� entrambi i trattamenti senza differenze significative. Buona la tollerabilit�. Il citalopram ha mostrato una pi� rapida insorgenza del miglioramento rispetto a fluoxetina |
| Bougerol T et al., 1997 | Multicentrico Doppio cieco citalopram vs fluoxetina In setting psichiatrico |
N = 300 |
Depressione Maggiore (DSM-III-R) |
MADRS, HDRS, CGI |
8 |
citalopram 20 (in medicina generale) 40 (in ambito psichiatrico) |
Buona efficacia di entrambi gli SSRI con un profilo ansiolitico del citalopram in pazienti trattati nella medicina generale che non assumevano benzodiazepine e/o ipnotici |
| Stahl SM, 2000 | Multicentrico Doppio cieco citalopram vs sertralina |
N = 323 |
Depressione Maggiore (DSM-IV) |
MADRS, HAM-D, CGI |
24 |
citalopram 20-60 |
Significativo miglioramento sia da parte del citalopram che della sertralina del quadro depressivo con una pi� rapida insorgenza d�azione nel gruppo trattato con citalopram per i suoi effetti ansiolitici che compaiono ben presto |
Tab. IV. Principali studi sull�efficacia del citalopram nella terapia a medio termine della depressione.
|
Autore |
Tipo di studio |
Campione |
Diagnosi |
Rating scales |
Durata del trattamento |
Dosaggi |
Risultati |
| Montgomery SA et al., 1993 | Doppio cieco Citalopram vs placebo |
N = 207 |
Depressione Maggiore ricorrente |
MADRS, CGI |
24 |
20-40 |
Le ricadute nei pazienti che continuarono a ricevere citalopram erano significativamente pi� basse che nei pz randomizzati che avevano ricevuto placebo (p = ,05), senza differenze significative nei gruppi di dosaggi diversi |
| Robert P e Montgomery SA, 1995 | Doppio cieco Multicentrico Citalopram vs placebo |
N = 391 |
Depressione |
MADRS, CGI, PARS ogni 4 settimane HDRS, LOCF |
24 |
20-40-60 |
Ricadute nel 13,8% del gruppo con citalopram e del 24% in quello trattato con placebo(p = ,04) |
| Ekselius et al., 1997 | Studio multicentrico in doppio cieco Citalopram vs sertralina |
N = 400 |
Depressione Maggiore |
MADRS, CGI, UKU Side Effect Scale |
24 |
Citalopram 20-60 |
Buona risposta per entrambi i gruppi, in assenza di una differenza significativa |
| Montgomery SA, 1999 | Doppio cieco Citalopram vs placebo |
N = 212 |
Depressione Maggiore |
MADRS |
24 |
20 |
Gruppo placebo = 27% di ricadute contro il 9% del gruppo con citalopram (p = ,002) |
| Hochstrasser B et al., 2001 | Doppio cieco Citalopram vs placebo |
N = 427 in fase acuta trattati con citalopram; 269 in mantenimento |
Depressione� unipolare ricorrente |
24 |
20-40-60 |
Citalopram si mostra efficace nella prevenzione della depressione ricorrente |
Tab. V. Principali studi sull�efficacia del citalopram nella terapia a lungo termine della depressione.
|
Autore |
Tipo di studio |
Campione |
Diagnosi |
Rating scales |
Durata del trattamento |
Dosaggi |
Risultati |
| Hochstrasser B et al, 2001 | Doppio cieco citalopram vs placebo |
N = 427 di cui269 randomizzati in doppio cieco |
Depressione Maggiore ricorrente(DSM-III) |
MADRS |
6-9 settimane in aperto, continuazione per16 settimane e mantenimento per 48-77 settimane |
20-40-60 |
Il citalopram a 20, 40 e 60 mg/die � efficace nella prevenzione della depressione ricorrente. I pazienti a rischio possono continuare il trattamento di mantenimento alla stessa dose |
| Franchini et al, 2001 | Trial in aperto |
N = 48 di cui 36 in remissione stabile sono stati seguiti per altri 4 mesi. 32 hanno continuato per altri 24 mesi |
Depressione unipolare ricorrente |
HAMD-21 |
28 mesi (4 di continuazione e 24 di mantenimento) |
40 |
Citalopram allo stesso dosaggio utilizzato in fase acuta � efficace nella prevenzione delle ricorrenze |
| Wade AG, et al, 1999 | Doppio cieco citalopram vs placebo |
N = 269(80 citalopram e 51 placebo) |
Depressione unipolare ricorrente(DSM-III) |
MADRS, CGI |
12-36 |
20-40-60 |
Differenza significativa di citalopram vs placebo |
Tab. VI. Principali effetti collaterali del citalopram riscontrati in studi a breve termine, controllati vs. placebo.
| Effetti collaterali |
Citalopram (N = 1063) |
Placebo (N = 446) |
| Nausea |
21 |
14 |
| Secchezza delle fauci |
20 |
14 |
| Sonnolenza |
18 |
10 |
| Insonnia |
15 |
14 |
| Aumento della sudorazione |
11 |
9 |
| Tremore |
8 |
6 |
| Diarrea |
8 |
5 |
| Disturbi dell�eiaculazione |
6 |
1 |
| Affaticamento |
5 |
3 |
| Rinite |
5 |
3 |
| Infezioni delle alte vie respiratorie |
5 |
4 |
| Ansia |
4 |
3 |
| Anoressia |
4 |
2 |
| Dolori addominali |
3 |
2 |
| Agitazione |
3 |
1 |
| Impotenza |
3 |
< 1 |
| Riduzione della libido |
2 |
< 1 |
(dati da Keller, 2000, modificati. I valori sono espressi in %) (13)
Tab. VII. �Differenza nella comparsa degli effetti collaterali in base all�et� *p < 0,05 (da Keller, 2000 modificata) (13).
|
< 60 anni |
> 60 anni |
|||
|
citalopram |
placebo |
citalopram |
placebo |
|
| Mal di testa |
29.7 |
29.2 |
12.8 |
16.3 |
| Nausea |
23.6 |
14.6 |
13.4 |
11.6 |
| Secchezza delle fauci |
18.9 |
13.1 |
17.3 |
16.3 |
| Sonnolenza |
16.1 |
8.7 |
16.8 |
10.5 |
| Insonnia |
13.7 |
13.5 |
14.5 |
9.3 |
| Aumento della sudorazione |
12.9 |
9.6 |
7.3 |
1.2 |
| Vertigini |
10.4 |
10.2 |
12.3 |
11.6 |
| Astenia |
8.1 |
10.2 |
18.4 |
11.6 |
| Costipazione |
7.5 |
7.6 |
10.1 |
10.5 |
| Tremore |
7.0 |
5.9 |
11.2 |
7.0 |
Tab. VIII. Inibizione del citocromo P450 da parte di alcuni antidepressivi e dei loro principali metaboliti: 0 = inibizione minima o assente; + = inibizione media; ++ = inibizione moderata; +++ = inibizione di grado elevato; � = non sono disponibili dati (da Greenblatt et al, 1998� 8).
| Antidepressivo |
1A2 |
2C9 |
2C19 |
2D6 |
2E1 |
3A |
| Fluoxetina |
+ |
++ |
+/++ |
+++ |
– |
+ |
| Norfluoxetina |
+ |
++ |
+/++ |
+++ |
– |
++ |
| Sertralina |
+ |
+ |
+/++ |
+ |
– |
+ |
| Demetilsertralina |
+ |
+ |
+/++ |
+ |
– |
+ |
| Paroxetina |
+ |
+ |
+ |
+++ |
– |
+ |
| Fluvoxamina |
+++ |
++ |
+++ |
+ |
– |
++ |
| Citalopram |
+ |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
| Demetilcitalopram |
0 |
0 |
0 |
+ |
0 |
0 |
| Nefazodone |
0 |
0 |
0 |
0 |
– |
+++ |
| Triazoledione |
0 |
0 |
0 |
0 |
– |
+ |
| Idrossinefazodone |
0 |
0 |
0 |
0 |
– |
+++ |
| Venlafaxina |
0 |
0 |
0 |
0 |
– |
0 |
| o-demetilvenlafaxina |
0 |
0 |
0 |
0 |
– |
0 |
| Mirtazapina |
0 |
– |
– |
+ |
– |
0 |
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