Associazione di reboxetina nella depressione resistente a SSRI

A. Serretti, A. Lucca, C. Cusin, E. Smeraldi

Dipartimento di Psichiatria, Istituto Scientifico Ospedale "San Raffaele", Università Vita e Salute di Milano

Parole chiave: Reboxetina • Inibitori del trasportatore della noradrenalina (NARI) • Depressione farmaco-resistente • Depressione maggiore • Strategie di potenziamento • Associazione farmacologica
Key words: Reboxetine • Norepinephrine transporter inhibitors (NARI) • Drug-resistant depression • Major depression • Augmentation • Add-on drug treatment

Introduzione

Alterazioni dei sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergico e noradrenergico, ampiamente descritte in corso di depressione, sono ritenute implicate nella patogenesi della malattia. Tuttavia, i siti esatti di tali alterazioni, le correlazioni con l’eziopatogenesi e l’azione degli antidepressivi sono ancora poco note.

Il ruolo della noradrenalina (NA) nei disturbi dell’umore è supportato da vari risultati: è stata dimostrata una significativa riduzione del metabolismo della noradrenalina in corso di depressione (1-4) e di disturbo dell’umore del post-partum (5), mentre in fase di normotimia la concentrazione media di catecolamine nel liquor torna ad essere paragonabile a quella di soggetti sani. Anche a livello recettoriale è stata riportato un alterato funzionamento sia dei recettori b-adrenergici (6) che dei recettori a-adrenergici (7). Il coinvolgimento delle vie noradrenergiche in corso di depressione è inoltre indirettamente evidenziato dalla diminuita secrezione di ormoni come melatonina (8), renina e corticosteroidi, la cui liberazione è mediata dalla stimolazione di adrenorecettori (9). In uno studio postmortem su soggetti depressi morti per suicidio è stata dimostrata una riduzione del numero adrenorecettori b nel talamo e corteccia temporale in corso di trattamento antidepressivo, ma tale risultato è stato anche riportato per soggetti che non avevano mai assunto farmaci (10). Dal punto di vista clinico infine, la somministrazione di farmaci che stimolano il sistema noradrenergico risulta in un effetto antidepressivo, mentre la reserpina, farmaco adrenolitico in grado di provocare la deplezione di amine biogene, può indurre quadri depressivi.

Allo stesso modo, il ruolo della serotonina (5-HT) nei disturbi dell’umore è supportato da validi risultati (11). Alterazioni del metabolismo serotoninergico rispetto ai controlli sono state descritte per vari modelli animali di depressione (12,13) e tali alterazioni venivano corrette da un trattamento prolungato con un antidepressivo (14). Gli Inibitori Selettivi del Reuptake della Serotonina (SSRI) agiscono sulla trasmissione serotoninergica, con un’attività relativamente selettiva sul blocco della ricaptazione 5-HT e sono efficaci antidepressivi. È stato inoltre dimostrato che la somministrazione acuta di SSRI a dosi terapeutiche determina un minimo o nessun aumento delle concentrazioni extracellulari di 5-HT a livello di alcune aree di proiezione dei neuroni serotoninergici (corteccia frontale, striato) mentre a livello dei nuclei dorsale e mediale del rafe, sede dei corpi cellulari dei neuroni serotoninergici, si osserva un aumento pari a 4-6 volte quello delle aree di proiezione (15); il trattamento prolungato, invece, porta ad un aumento significativo delle concentrazioni extracellulari di 5HT nella corteccia frontale (15).

Le interazioni fra i sistemi noradrenergico e serotoninergico sono molteplici: i due sistemi sono reciprocamente collegati a livello del mesencefalo (16-18), e l’attività dei neuroni serotoninergici del nucleo dorsale del rafe è regolata da recettori adrenergici a-1 eccitatori, mentre il rilascio terminale di serotonina è inibito dalla stimolazione di eterorecettori adrenergici a-2 (19). Evidenze sperimentali mostrano che un’alterazione dei livelli di serotonina ha come conseguenza la modulazione di altri sistemi neurotrasmettitoriali: infatti, mentre la somministrazione acuta di SSRI non altera significativamente il rilascio di NA nella corteccia frontale e nell’ippocampo nell’animale da esperimento, la loro assunzione prolungata fa aumentare il rilascio corticale di NA. Nell’uomo sono state descritte alterazioni dei metaboliti dei vari neurotrasmettitori nel liquor durante il trattamento con antidepressivo, con alterazioni dei livelli di acido omovanillico (metabolita catecolaminergico) correlabili con il blocco della ricaptazione di 5-HT (20). Verosimilmente, il trattamento antidepressivo cronico riduce la sensitività degli adrenocettori presinaptici a-2, l’attivazione dei quali normalmente inibisce il rilascio di NA (21-23), incrementandone quindi il turnover.

È stata anche formulata un’ipotesi “permissiva” delle amine biogene, secondo la quale un deficit di 5-HT permette l’espressione alterazioni del sistema noradrenergico che si manifestano nel disturbo dell’umore (24). Questa ipotesi è stata successivamente supportata da risultati su modelli animali che confermavano la necessità di un sistema serotoninergico intatto per un funzionamento ottimale dei neuroni noradrenergici.

Le terapie antidepressive possono infine modificare i sistemi neurotrasmettitoriali in modo differente in diverse aree cerebrali: nell’ippocampo, ad esempio, gli antidepressivi serotoninergici sono stati dimostrati provocare un incremento dell’attività serotoninergica ed un decremento di quella noradrenergica (25).

Questi risultati nel complesso suggeriscono che nei meccanismi neurobiologici della risposta ai diversi farmaci antidepressivi siano coinvolte alterazioni di differenti sistemi neurotrasmettitoriali (3,25).

Nonostante farmaci attivi sul sistema noradrenergico, oppure su quello serotoninergico, risultino efficaci nel trattamento della depressione, dalla maggior parte degli studi farmacologici si evidenzia come una quota dei pazienti risulti resistente, oppure parzialmente responsiva al trattamento in monoterapia. L’utilizzo di associazioni di farmaci è quindi una prassi comune in psichiatria nel trattamento di questi pazienti (26): è necessario tuttavia considerare il fatto che l’utilizzo contemporaneo di più farmaci possa aumentare il rischio di eventi avversi (27); tra le possibili associazioni, le più comuni riguardano l’aggiunta di sali di litio, altri stabilizzanti dell’umore od ormoni tiroidei (28).

La somministrazione di un’associazione di un SSRI e un Antidepressivo Triciclico (TCA) è stata utilizzata nella depressione resistente (29), sebbene tale strategia non sia priva di rischi in quanto la co-somministrazione di SSRI e TCA può elevare la concentrazione plasmatica di quest’ultimo a livelli tossici, a causa delle interazioni farmacocinetiche che si realizzano a livello dei sistemi dei citocromi P450 (27).

La reboxetina è un inibitore selettivo del reuptake della noradrenalina (NARI), la cui efficacia come antidepressivo e la cui tollerabilità sono riportate in Letteratura (30-35). Recentemente, alcuni autori (36) hanno studiato la reboxetina e l’SSRI sertralina, da soli e in combinazione, in modelli animali di depressione e la conclusione dello studio dimostrava un effetto più precoce del trattamento combinato rispetto al trattamento singolo.

Alla luce di questi risultati, abbiamo studiato l’effetto di un’aggiunta di dosaggi sub-terapeutici di reboxetina a pazienti depressi non responders a SSRI.

Materiali e metodi

Abbiamo considerato 27 pazienti con diagnosi di Episodio Depressivo Maggiore, in accordo con i criteri del DSM-IV (37), con e senza manifestazioni psicotiche, ricoverati presso il centro per i Disturbi dell’Umore del Dipartimento di Scienze Neuropsichiche dell’Ospedale “San Raffaele” (Tab. I).

Sono stati esclusi dallo studio pazienti aventi una codiagnosi con altri disturbi sull’Asse I secondo il DSM-IV, diagnosi di ritardo mentale, di patologia organica grave; esclusi inoltre pazienti che hanno assunto inibitori delle monoaminoossidasi (I-MAO) o neurolettici in formulazione depot nel mese precedente l’ingresso nello studio. Tutti i pazienti hanno fornito un consenso informato allo studio. Sono stati eseguiti un esame fisico, analisi di laboratorio ed elettrocardiogramma basali prima dell’inizio dello studio.

La gravità della depressione è stata indagata all’inizio dello studio e al termine delle due settimane successive, mediante scale di valutazione somministrate da psichiatri esperti nel trattamento dei disturbi dell’Umore: la scala per la Depressione di Hamilton a 21 items (HDRS-21) (38) e la Clinical Global Improvement Scale (CGI, accorpata in 0 = nessun miglioramento, 1 = lievemente migliorato, 2 = migliorato, 3 = molto migliorato). La tollerabilità globale ai due farmaci associati è stata rilevata all’ultimo giorno di assunzione di una dose piena di SSRI e all’ultimo giorno del trattamento combinato con reboxetina; ai pazienti è stato richiesto di descrivere qualsiasi effetto collaterale in termini di “nessun effetto collaterale”, “lievi”, “fastidiosi”, “significativi” effetti collaterali.

I soggetti sono stati quindi considerati “non responder” se presentavano una riduzione del punteggio della scala di Hamilton inferiore al 50% dopo un trattamento con un SSRI in monoterapia oppure in combinazione con pindololo come potenziamento per almeno un periodo di quattro settimane.

Al termine della quarta settimana è stata aggiunta reboxetina (2-4 mg in somministrazione singola) mantenendo costante il dosaggio del SSRI. La risposta all’associazione di reboxetina è stata valutata mediante la HDRS e la CGI a una e due settimane (T5 e T6).

Per analizzare la variazione della HDRS dalla settimana 4 alla 6 è stata utilizzata un’Analisi della Covarianza per Misure Ripetute (MANCOVA), mantenendo i punteggi basali come covariata. L’analisi dei soggetti con almeno un’osservazione è stata effettuata seguendo la metodica “intent-to-treat”.

Risultati

La MANCOVA ha evidenziato una significativa riduzione della HDRS dopo l’associazione con reboxetina (F = 47,35; d.f. = 2,52; p < 0,0001).

Al T6, dopo due settimane di terapia associata, 8 soggetti mostravano un miglioramento moderato (29,6%), 12 una remissione completa (44,4%) con livelli < 8 alla HDRS, 7 soggetti sono rimasti invariati o solo lievemente migliorati.

In generale, i pazienti con manifestazioni psicotiche non hanno ottenuto benefici dall’associazione: 2 su 3 hanno interrotto lo studio a causa di un peggioramento della sintomatologia depressiva, mentre l’ultimo è rimasto invariato.

Solamente questi 2 soggetti hanno abbandonato lo studio a causa dell’inefficacia del trattamento farmacologico, mentre i restanti 25 hanno completato lo studio. L’associazione di reboxetina al trattamento assunto generalmente era ben tollerata, infatti nessun soggetto ha riportato effetti collaterali fastidiosi o significativi o ha dovuto interrompere lo studio a causa di essi.

Discussione

I risultati del nostro studio indicano come l’aggiunta di basse dosi di reboxetina possa risultare efficace in depressi resistenti alla terapia con SSRI. In generale tale effetto si è osservato già dopo pochi giorni dalla somministrazione, al più tardi dopo 10-12 giorni; i soggetti che non avevano beneficiato dopo tale data non sono migliorati ulteriormente in seguito ed è stato loro somministrato un differente trattamento (altro antidepressivo, ECT). L’aggiunta di un secondo antidepressivo ad una terapia in corso presenta il vantaggio di non cambiare totalmente la terapia e di non dover attendere nuovamente la latenza di azione del nuovo farmaco (28). Un’osservazione interessante consiste nel fatto che, nel nostro campione, i soggetti con manifestazioni psicotiche non hanno beneficiato dell’aggiunta di reboxetina: tale osservazione potrebbe essere casuale, dato il basso numero di soggetti psicotici, o potrebbe evidenziare una differente risposta al trattamento di questi soggetti. Noi abbiamo infatti osservato in alcuni casi di soggetti psicotici un aumento dell’ansia, che è giunta a livelli tali da causare l’interruzione dello studio.

Siamo consapevoli di come, considerata l’assenza di controlli, non sia possibile escludere l’eventualità che la risposta antidepressiva sia dovuta ad una risposta tardiva all’SSRI piuttosto che ad una risposta precoce al trattamento combinato. Sebbene solo un gruppo di controllo possa adeguatamente valutare questa possibilità, appare improbabile una così marcata risposta in 5a e 6a settimana dopo scarsi o nulli progressi nelle settimane precedenti (39-41).

Globalmente l’aggiunta è risultata ben tollerata, eccetto l’aumento dell’ansia osservato particolarmente nei soggetti psicotici; altri effetti collaterali osservati, che non hanno però compromesso la prosecuzione dello studio, comprendevano: ipotensione, insonnia, secchezza delle fauci e stipsi.

Un dosaggio inadeguato di antidepressivo può essere il fattore responsabile di un’apparente “resistenza” al trattamento; abbiamo quindi utilizzato dosaggi pieni di SSRI (eccetto ove controindicato per età od effetti collaterali) controllandone i livelli plasmatici laddove sorgessero dubbi di effettiva assunzione del trattamento prescritto. Una spiegazione ulteriore potrebbe essere un’efficacia antidepressiva della reboxetina (33-35,30,31,42), indipendente dal SSRI, ma la dose di reboxetina da noi utilizzata è stata bassa, inferiore agli 8-10 mg indicati dalla ditta produttrice per un’efficacia antidepressiva; inoltre la risposta era evidente con un tempo di latenza nettamente inferiore a quello necessario per una risposta antidepressiva; si può quindi ragionevolmente escludere questa possibilità.

L’effetto clinico osservato potrebbe essere spiegato dall’interazione a livello dei terminali presinaptici tra i sistemi serotoninergico e noradrenergico a livello degli a2-adrenorecettori (25). Possiamo dunque ipotizzare che la somministrazione di reboxetina a dosaggi sub-terapeutici possa agire acutamente bloccando gli a2-adrenorecettori somatodendritici mentre, in terapie di lungo termine, possa produrre una desensitizzazione degli a2-adrenorecettori presinaptici, eterorecettori sui terminali serotoninergici.

Risulta infine da valutare la persistenza nel tempo dell’effetto antidepressivo da noi osservato. Ciò deve essere analizzato mediante uno studio di follow-up volto a discriminare la possibilità di un’attivazione temporanea rispetto ad un duraturo effetto antidepressivo dell’associazione; esiste infatti la posssibilità che il blocco o la desensitizzazione degli adrenocettori produca nuovi equilibri o down regulation precari in alcuni soggetti, che potrebbero essere alla base di sporadiche nostre osservazioni naturalistiche di una perdita dell’efficacia ottenuta con l’associazione tra SSRI e NARI dopo alcune settimane di terapia.

In conclusione l’associazione di reboxetina a basse dosi in depressi resistenti alla terapia con SSRI si è rivelato un trattamento efficace e ben tollerato, tale risultato però non è stato osservato per i soggetti con manifestazioni psicotiche.

Tab. I. Nella Tabella sono riportati i dati anagrafici e clinici di tutti i soggetti inclusi nello studio. È stata aggiunta reboxetina alla terapia antidepressiva dopo la 4� settimana (T4). MD = Depressione Maggiore, BP = Disturbo Bipolare, PSIC = Manifestazioni Psicotiche. Clinical and epidemiological characteristics of all patients included in this study. Reboxetine was added on antidepressant treatment after the 4th week (T4). MD = major depression; BP = bipolar disorder; PSIC = psychotic features.

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