Parole chiave – Ademetionina – Depressione maggiore – Efficacia – Tollerabilit�
Key words – Ademetionine – Major depression – Efficacy – Safety
L’Ademetionina (SAMe) � una molecola naturale, normalmente presente negli organismi, che viene sintetizzata a partire da metionina ed ATP ad opera dell’enzima metionin-adenosil transferasi (MAT) (1) .
La SAMe � coinvolta in numerose reazioni biologiche e nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) rappresenta il pi� importante donatore di gruppi metilici nelle reazioni enzimatiche di transmetilazione, nelle quali dona il metile ad un’ampia gamma di molecole accettrici (catecolamine ed altre amine biogene, fosfolipidi, proteine, acidi nucleici). Dopo aver ceduto il gruppo metilico, la SAMe entra a far parte del ciclo della trans-sulfurazione, nel quale viene convertita in taurina, glutatione e solfati (2) .
Nei pazienti con diagnosi di depressione � stata osservata un’alterazione del metabolismo della SAMe endogena, dal momento che sono risultate significativamente ridotte sia le sue concentrazioni liquorali (3) , sia l’attivit� della MAT, l’enzima che presiede alla sua biosintesi endogena (4) .
Numerosi studi preclinici hanno dimostrato che a seguito della somministrazione della SAMe possono essere osservati alcuni effetti, indicativi di una attivit� neurofarmacologica, alla quale pu� essere associata l’efficacia antidepressiva della sostanza (5,6) . In vari modelli sperimentali � stato dimostrato infatti che la SAMe � in grado di modulare la sintesi ed il turnover delle monoamine ed � in grado di modificare la funzione recettoriale agendo sui sistemi intraneuronali di trasduzione del segnale.
La somministrazione di SAMe incrementa la sintesi ed il turnover di serotonina, noradrenalina e dopamina, selettivamente in alcune aree del cervello (7-10). Mediante l’impiego della tecnica della microdialisi in vivo � stato dimostrato che, nel ratto, la somministrazione cronica di SAMe incrementa il rilascio di dopamina nello striato (11). Inoltre si � osservato anche un accumulo di DOPA nello striato ventrale, fenomeno considerato indicativo di una attivazione della tirosina-idrossilasi, l’enzima che controlla la biosintesi delle catecolamine (12). Il trattamento con SAMe, inoltre, nelle membrane di neuroni corticali di ratto, modifica anche alcuni parametri funzionali dei recettori adrenergici b ed a1 (13), dei recettori delle benzodiazepine e del GABA (14).
Nel ratto anziano, specificamente in alcune aree cerebrali, la somministrazione di SAMe � in grado di normalizzare la densit� dei recettori b-adrenergici e di quelli muscarinici (15-17).
Attualmente si ritiene che gli effetti terapeutici dei farmaci dotati di attivit� antidepressiva siano associati alle modificazioni adattative che a livello intraneuronale si verificano nei meccanismi di trasduzione del segnale.
La fosforilazione proteica rappresenta uno dei pi� importanti sistemi intraneuronali di regolazione di questi meccanismi (18). Analogamente ad altre molecole antidepressive, si � osservato che la SAMe � in grado di incrementare la fosforilazione cAMP-dipendente della microtubule-associated-protein 2 (MAP-2) nel compartimento somatodendritico dei neuroni corticali. Anche a livello presinaptico la SAMe, analogamente agli altri antidepressivi testati, induce l’incremento dell’attivit� della protein-chinasi Ca++/calmodulina-dipendente e della fosforilazione del substrato vescicolare. Per� � differente la localizzazione: mentre la SAMe agisce a livello corticale, gli altri antidepressivi nell’ippocampo (19).
Sul versante della ricerca clinica, la prima segnalazione dell’attivit� terapeutica della SAMe sui sintomi depressivi risale al 1973 (20). Successivamente, sono stati condotti numerosi altri studi clinici sull’efficacia antidepressiva di questa molecola, che sono stati analizzati in due recenti meta-analisi (21,17). Entrambe le meta-analisi concordano sulla superiorit� di efficacia antidepressiva della SAMe rispetto al placebo e sulla sua comparabilit� con gli altri farmaci con cui � stata posta a confronto (triciclici). Per contro, la sicurezza d’uso e la tollerabilit� della SAMe sono risultate superiori rispetto a quelle dei triciclici e paragonabili a quelle del placebo.
Scopo dello studio
Per confermare e rivalutare l’efficacia e la tollerabilit� della SAMe e.v. nel trattamento di pazienti con diagnosi di episodio depressivo maggiore, recentemente sono stati portati a termine due studi multicentrici internazionali, randomizzati, condotti in doppio cieco vs. placebo (MC1) e vs. clorimipramina (CIMI)(MC2). I dati di queste due indagini sono gi� stati presentati in forma preliminare (22), e per l’MC1 � in stampa il lavoro per esteso (23).
Dall’elaborazione dei risultati, condotta separatamente sulle due casistiche, � emerso che nei pazienti con depressione grave (punteggio alla Hamilton Depression Rating Scale-17 = 26 l’efficacia antidepressiva della SAMe risultava superiore a quella del placebo ed inferiore a quella di CIMI.
Per alcuni antidepressivi di recente introduzione, la cui efficacia viene considerata certa in modo unanime (ad esempio paroxetina (24), citalopram (25), moclobemide (26)), � stato dimostrato che la potenza antidepressiva si colloca in modo intermedio tra quella del placebo e quella del golden standard di riferimento (es. CIMI).
Pertanto, per verificare se anche l’efficacia della SAMe e.v. nel trattamento della depressione maggiore possa essere considerata cos� collocabile (intermedia tra il placebo e la CIMI e.v.), in questo studio si � proceduto all’elaborazione di una valutazione cumulativa delle casistiche dei due trial MC1 ed MC2, nei quali la SAMe era stata confrontata in doppia ciecit�, ma su casistiche separate, rispettivamente vs. placebo e vs. CIMI.
Altro scopo dello studio � stato di verificare se, ed in che misura, all’efficacia antidepressiva della SAMe si associasse l’emergenza di un numero di effetti collaterali significativamente inferiore rispetto alla CIMI.
Materiali e metodi
Descrizione del campione
MC1. Studio multicentrico multinazionale (14 centri: 12 francesi, 2 italiani), della durata di 3 settimane, per la comparazione in doppia cecit� dell’efficacia e della tollerabilit� di SAMe vs. placebo.
I criteri di inclusione prevedevano l’arruolamento di pazienti ospedalizzati, di ambo i sessi, di et� compresa tra 18 e 70 anni, con diagnosi di Episodio Depressivo Maggiore (decorso unipolare o decorso bipolare) secondo i criteri diagnostici del DSM III-R (27) e con punteggio iniziale alla Hamilton Depression Rating Scale a 17 item (HAM-D) = 18.
Sono stati arruolati 144 pazienti. Dopo un periodo iniziale di run-in di 4 giorni (trattamento placebo in cecit� singola), 133 pazienti sono stati avviati alla fase di trattamento attivo di 3 settimane, condotto in regime di doppia cecit�. Durante questa fase 66 pazienti (21 maschi, 45 femmine, et� media 44.3 � 12.8 anni) sono stati trattati con SAMe e 67 (26 maschi, 41 femmine, et� media 43.0 � 12.8 anni) con placebo.
MC2. Studio multicentrico multinazionale (38 centri: 10 francesi, 11 italiani, 13 tedeschi, 2 belgi, 2 spagnoli), della durata di 3 settimane, per la comparazione in doppia cecit� dell’efficacia e tollerabilit� di SAMe vs. clorimipramina (CIMI).
I criteri di inclusione prevedevano l’arruolamento di pazienti ospedalizzati, di ambo i sessi, di et� compresa tra 18 e 65 anni, con diagnosi di Episodio Depressivo Maggiore (decorso unipolare o decorso bipolare) secondo i criteri diagnostici del DSM III-R e con punteggio iniziale alla HAM-D = 18.
Sono stati arruolati 289 pazienti. Dopo un periodo iniziale di run-in di 4 giorni (trattamento placebo in cecit� singola), 285 pazienti sono stati avviati alla fase di trattamento attivo di 3 settimane, condotto in regime di doppia cecit�. Durante questa fase 143 pazienti (36 maschi, 107 femmine, et� media 48.0 � 11.5 anni) sono stati trattati con SAMe e 142 (31 maschi, 111 femmine, et� media 48.8 � 11.6 anni) con CIMI.
Popolazione cumulativa MC1+MC2. Accorpando i campioni sperimentali dei due studi � stata ottenuta una casisitica cumulativa di 420 pazienti di cui 418 valutabili per l’efficacia. La casistica risultava quindi composta da 3 sottogruppi: il primo di 209 pazienti (66 dell’MC1 e 143 dell’MC2), aveva ricevuto il trattamento con SAMe, il secondo, di 67 pazienti (dell’MC1) il placebo e il terzo, di 142 pazienti (dell’MC2), il trattamento con CIMI.
Trattamento sperimentale
I pazienti del primo sottogruppo sono stati trattati con una dose giornaliera e.v. di 2 fiale contenenti 759.6 mg di Ade-SD4 liofilizzato (corrispondente a 800 mg di Ade cationico), ognuna delle quali veniva disciolta con 1 fiala da 5 ml del relativo solvente immediatamente prima della somministrazione.
I pazienti del secondo sottogruppo sono stati trattati con placebo e.v. (2 fiale del solvente impiegato per la soluzione dell’Ade-SD4, indistinguibili dal verum).
I pazienti del terzo sottogruppo sono stati trattati con una dose giornaliera di 100 mg di CIMI.
Al fine di garantire la doppia cecit�, la procedura sperimentale prevedeva la somministrazione dei 3 trattamenti in forme e modi indistinguibili. I trattamenti venivano veicolati in 250 cc di soluzione salina, che veniva somministrata per via e.v. Il tempo di infusione variava da 90 a 180 minuti.
Procedura sperimentale
In entrambi gli studi i pazienti sono stati valutati al tempo 0 (visita 1: baseline) e successivamente ai giorni 3 (visita 2), 7 (visita 3), 14 (visita 4) e 21 (visita 5). Ad ogni momento sperimentale gli effetti dei 3 trattamenti sulla sintomatologia depressiva sono stati quantificati mediante la somministrazione dell’HAM-D. � stata impiegata la versione dell’HAM-D a 17 item, il cui punteggio massimo corrisponde a 52.
La valutazione del punteggio HAM-D all’endpoint � stata considerata la misura principale di efficacia.
Per ognuna delle visite in cui il protocollo lo prevedeva, le valutazioni di tollerabilit� sono state basate sulla raccolta di informazioni relativamente ai parametri: esame obiettivo (visita 1), segni vitali (visite da 1 a 5), esami di laboratorio (visite 1 e 5), ECG (visite 1 e 5), registrazione degli eventi avversi (visite da 2 a 5).
Analisi statistica
I dati relativi ad ogni sottogruppo della popolazione sperimentale sono stati analizzati in base all’intention to treat analysis (ITT). Questo metodo di analisi prevedeva l’elaborazione dei dati raccolti su tutti i pazienti che erano stati randomizzati alla visita 2 e per i quali era disponibile almeno una misurazione di efficacia ottenuta in condizioni di trattamento in doppio cieco. Per i pazienti che avevano abbandonato prematuramente lo studio si � considerata per l’analisi l’ultima valutazione rilevata in corso di trattamento. Sono stati omessi dall’elaborazione solamente i dati di quei pazienti per i quali non risultava disponibile alcuna valutazione di efficacia rilevata successivamente alla visita basale.
Al fine di limitare la possibilit� che la presenza di dati provenienti da pazienti placebo-responder potesse contaminare le valutazioni di efficacia della SAMe vs. placebo e della SAMe vs. CIMI, in aggiunta all’analisi sull’intero campione, � stata condotta separatamente un’analisi sul sottogruppo di pazienti che prima di iniziare il trattamento sperimentale presentavano la sintomatologia depressiva pi� grave (punteggio iniziale HAM-D = 26). � stato infatti osservato, sia con i triciclici (28) che con gli SSRI (29), che un trattamento antidepressivo attivo determina risultati significativamente superiori a quelli ottenibili con placebo esclusivamente nel sottogruppo di pazienti con sintomatologia depressiva grave, tra i quali � infatti meno rappresentata la percentuale dei placebo responder.
Per la valutazione degli effetti dei trattamenti sugli elementi psicopatologici della sintomatologia depressiva definibili “nucleari” (“core symptoms”) � stato osservato che l’impiego dell’HAM-D 6 (composta dai soli item 1: umore depresso; 2: sentimenti di colpa; 7: lavoro ed interessi; 8: rallentamento; 10: ansia psichica; 13: sintomi somatici generali) sembra in grado di offrire una rilevazione relativamente pi� specifica (30).
Al fine di verificare in che misura i miglioramenti rilevati al punteggio globale della HAM-D 17 fossero effettivamente riferibili ad una riduzione dei nuclei psicopatologici fondamentali del vissuto depressivo, piuttosto che ad un generale ed aspecifico miglioramento delle condizioni psicofisiche, in questo studio � stato calcolato un sotto-punteggio ancora pi� ridotto di questa scala, ottenuto dalla somma dei soli 5 item maggiormente collegati alla componente cognitivo-affettiva della malattia depressiva (1: umore depresso; 2: sentimenti di colpa; 3: suicidio; 7: lavoro ed interessi; 8: rallentamento). Nei 3 gruppi (placebo, SAMe, CIMI), per i pazienti con punteggio iniziale di HAM-D = 26, sono state analizzate le differenti modificazioni indotte alla fine del trattamento a carico di questo punteggio parziale ottenuto dalla somma di questi 5 item “nucleari” della HAM-D.
Le analisi per le valutazioni di sicurezza e tollerabilit� sono state condotte su tutti i pazienti trattati.
Al fine di verificare la correttezza metodologica dell’accorpamento delle casistiche dei 2 studi (MC1 e MC2) per operare un’analisi statisica cumulativa, prima di procedere ad ulteriori elaborazioni, � stata testata l’omogeneit� dei dati raccolti nelle casistiche valutate nei differenti centri di arruolamento dei differenti paesi.
Per questo scopo sono stati raggruppati i pazienti arruolati nei differenti centri dislocati nelle differenti nazioni (Francia, Italia, Belgio, Germania e Spagna). Sui risultati dei pazienti cos� raggruppati � stata effettuata una valutazione di omogeneit� degli studi (MC1-MC2) e dei paesi relativamente ai punteggi basali dell’HAM-D ed una analisi di covarianza con fattori per il trattamento, per il paese e per l’interazione trattamento-paese, ponendo il punteggio basale di HAM-D come covariata.
Tutte le analisi sono state condotte in riferimento ad un livello del 5% per la significativit� statistica e sono stati effettuati test a due code.
Per i successivi confronti tra medie relativamente ai 3 gruppi di trattamento (SAMe vs. CIMI vs. placebo), � stata impiegata la correzione di Bonferroni (a/2 = 0.025) al fine di mantenere il livello globale di significativit� di p = 0.05.
Relativamente agli eventi avversi le differenze tra i gruppi di trattamento sono state analizzate mediante un modello lineare non parametrico.
Risultati
Valutazioni di efficacia
Considerando la popolazione complessiva, entrambi gli studi (MC1 ed MC2) sono risultati comparabili relativamente ai punteggi basali di HAM-D.
Relativamente a questo parametro sono tuttavia risultate significative le differenze tra i vari paesi, avendo evidenziato i pazienti arruolati in Francia ed in Belgio i punteggi basali pi� elevati di HAM-D (media = 27). Al contrario, i pazienti arruolati in Germania, Italia e Spagna,evidenziavano i punteggi pi� bassi (media = 23-25).
I punteggi basali di HAM-D per i pazienti arruolati in ogni paese, sono risultati omogenei tra i due studi.
Per quanto riguarda il confronto tra gli effetti dei 3 trattamenti sulla misura principale di efficacia (punteggio HAM-D all’endpoint), dall’analisi ITT sull’intero campione (Fig. 1) � emerso che, mentre la differenza tra la SAMe ed il placebo risultava al limite della significativit�, quella tra CIMI e SAMe era significativa.
Quando tuttavia si valutavano i dati riferiti esclusivamente al sottogruppo di pazienti con depressione grave (punteggio iniziale HAM-D = 26), si rilevava (Fig. 2) che anche il punteggio medio finale di HAM-D del gruppo trattato con la SAMe risultava significativamente inferiore a quello del gruppo trattato con il placebo. Il punteggio dei pazienti trattati con SAMe risultava a sua volta significativamente superiore a quello dei pazienti trattati con CIMI.
L’elaborazione dei dati relativi al sottogruppo di pazienti con punteggio iniziale di HAM-D < 26, relativamente al parametro di efficacia rappresentato dal punteggio finale di HAM-D, non dimostrava alcuna differenza significativa tra i 3 trattamenti.
Nel loro complesso questi risultati indicano che, mentre nel gruppo di pazienti con depressione da leggera a moderata sia la CIMI che la SAMe non sono significativamente superiori al placebo, in quelli con depressione grave l’efficacia antidepressiva della SAMe � superiore a quella del placebo ed intermedia rispetto a quella della CIMI e.v.
Nei pazienti con punteggio iniziale di HAM-D 17 = 26, la valutazione delle differenze tra i 3 trattamenti relativamente al punteggio finale dei soli item “nucleari” della scala (1,2,3,7,8), evidenziava (Tab. I), in analogia a quello globale, che sia i pazienti trattati con SAMe che quelli trattati con CIMI esibivano un punteggio significativamente inferiore a quello dei pazienti trattati con il placebo. Questo risultato indica che la riduzione del punteggio globale della HAM-D, sia nei pazienti trattati con SAMe che in quelli trattati con CIMI, si assoccia ad un autentico miglioramento della componente cognitivo-affettiva della depressione, e non � invece dovuta semplicemente ad una azione sulle condizioni psicofisiche generali che, ad esempio nel caso della SAMe, avrebbero potuto essere condizionate, in modo aspecifico rispetto all’azione antidepressiva della sostanza, dai suoi effetti modulatori sul ciclo dei folati.
Tab. I
Punteggio parziale HAM-D (item 1, 2, 3, 7, 8) all’endpoint: ITT sottogruppo di pazienti con valore basale HAM-D = 26.
Partial HAM-D scores (items 1, 2, 3, 7 and 8) at end-point: Intention-to-treat analysis for the subgroup of patients with baseline HAM-D = 26.
| confronto con SAMe | |||
|
Trattamento |
medie corrette |
SE |
p value |
|
SAMe |
7.53 |
0.91 |
|
|
Placebo |
9.62 |
1.06 |
0.005 |
|
CIMI |
6.02 |
0.87 |
0.012 |
|
|
|||
|
* Correzione di Bonferroni: limite di significativit� 0.025 Valutazioni di tollerabilit�
Bench� i pazienti con almeno un evento avverso e quelli in cui l’evento avverso abbia causato l’interruzione del trattamento sperimentale, siano risultati pi� numerosi nel gruppo trattato con SAMe nello studio MC2, rispetto a quello dello studio MC1, tale differenza non � tuttavia risultata significativa. Pertanto si � ritenuto corretto di procedere all’accorpamento delle casistiche degli studi MC1 ed MC2, cos� come per la comparazione delle valutazioni di efficacia, anche per la valutazione delle differenti frequenze di emergenza degli effetti collaterali nei tre sottogruppi di pazienti SAMe vs. placebo vs. CIMI. La frequenza di comparsa di Eventi Avversi sicuramente correlati al trattamento (Fig. 3) � risultata significativamente differente nei tre sottogruppi, con placebo e SAMe che evidenziavano valori tra loro non distinguibili e CIMI che evidenziava invece frequenze significativamente pi� elevate. Discussione Lo scopo degli studi clinici MC1 ed MC2 � stato quello di verificare l’efficacia e la tollerabilit� della SAMe e.v. nel trattamento di pazienti con diagnosi di Depressione Maggiore, verso il placebo (MC1) e in confronto con clomipramina (100 mg e.v.) (MC2) sugli stessi parametri. Nell’MC1, valutando i risultati di efficacia al termine dello studio sull’intero campione, si � osservato il raggiungimento di un punteggio pi� basso di HAM D-17 nel gruppo trattato con SAMe rispetto a quello trattato con placebo, senza raggiungere tuttavia il livello di significativit� statistica. Questo risultato pu� essere spiegato dal fatto che la popolazione trattata con placebo in questo studio, ha evidenziato una risposta superiore rispetto a quella attesa. Infatti � stata rilevata una riduzione del punteggio di HAM D-17 del 35%, che risulta nettamente superiore, ad esempio, al decremento del 26% evidenziato in una meta-analisi in cui sono stati valutati i risultati di tutti gli studi controllati vs. placebo condotti con venlafaxina nella depressione maggiore (31). � possibile che alcuni fattori abbiano condizionato questa incrementata risposta al placebo. Tra questi, hanno probabilmente giocato un ruolo importante la via di somministrazione e.v. ed il fatto che i pazienti fossero ospedalizzati. I pazienti con la sintomatologia depressiva di maggiore gravit� sembrano comunque meno responsivi al placebo (28,32), e sono quindi in grado di ridurre la variabilit� della risposta del campione ai fattori terapeutici aspecifici. Sulla base di queste considerazioni, ed in accordo con quanto sottolineato nel Consensus Committee on Clinical Trials of Antidepressants, in cui si afferma che la maggiore differenza tra la depressione leggera e quella grave � rappresentata dalla differente percentuale di risposta al placebo (33), i pazienti di MC1 ed MC2 sono stati stratificati sulla base della gravit� della loro depressione al baseline (depressione da leggera a moderata: punteggio basale di HAM-D 17 < 26; depressione grave: punteggio basale di HAM-D 17 = 26) (29). Come risultato di questa stratificazione, ovvero valutando solo i risultati riferibili ai pazienti con depressione grave, si � potuto osservare un miglioramento significativamente pi� netto nel gruppo trattato con SAMe rispetto a quello trattato con placebo. Si pu� quindi ipotizzare che, in aggiunta alla via di somministrazione e.v. ed al fatto che lo studio fosse condotto su pazienti ospedalizzati, un ulteriore fattore in grado di condizionare una elevata risposta al placebo nell’MC1 possa essere stato rappresentato dalla elevata proporzione di pazienti con depressione da leggera a moderata (44%) arruolati in questo studio. Questi risultati sono in accordo con precedenti pubblicazioni nelle quali � stato riportato che sia antidepressivi triciclici, come ad esempio l’imipramina (34), che inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (29), non differiscono per efficacia dal placebo in pazienti con depressione di entit� da lieve a moderata. Queste differenze appaiono invece significative nel sottogruppo dei pazienti con depressione grave. Analogamente, anche i risultati di questa analisi combinata hanno evidenziato che, nei pazienti con depressione grave, l’efficacia antidepressiva della SAMe � superiore a quella del placebo. I risultati dello studio MC2 hanno invece evidenziato che, rispetto alla CIMI, l’efficacia antidepressiva della SAMe risulta significativamente inferiore, ma si accompagna all’emergenza di un minor numero di effetti collaterali. Occorre tuttavia considerare che in questa indagine l’efficacia della SAMe � stata posta a confronto con quella di un comparatore del tutto peculiare (CIMI 100 mg/ev/die). L’azione antidepressiva di questo “golden standard” infatti, anche quando � stata comparata con quella di altri antidepressivi di efficacia indiscutibilmente superiore al placebo, come ad esempio la paroxetina (24), il citalopram (25) o la moclobemide (26), si � mostrata significativamente superiore. Pertanto, in relazione agli scopi di questa analisi combinata dei dati degli studi MC1 ed MC2, da cui � emerso che l’efficacia antidepressiva della SAMe pu� essere considerata intermedia tra quella del placebo e quella della CIMI e.v., � possibile individuare in questi risultati una sostanziale omologazione delle potenzialit� terapeutiche della SAMe con quelle degli antidepressivi a struttura non triciclica. In relazione alla tollerabilit� si � potuto evidenziare che la SAMe ha determinato l’emergenza di eventi avversi con una frequenza che non � distinguibile da quella del placebo, ma che risulta invece nettamente e significativamente inferiore rispetto a quella della CIMI. In conclusione i risultati di questa analisi combinata indicano per la SAMe delle interessanti potenzialit� terapeutiche, soprattutto in quei settori della clinica (comorbidit� con patologie somatiche, psicogeriatria, ecc.) nelle quali si debba garantire un intervento sulla sintomatologia depressiva il pi� possibile scevro dall’emergenza di effetti secondari. In questi pazienti infatti, questi potrebbero non essere tollerati al punto di compromettere la continuit� della regolare assunzione del farmaco per tutto il periodo richiesto. Occorre sottolineare che, a fronte delle critiche metodologiche frequentemente sollevate relativamente agli studi clinici condotti in passato sull’efficacia antidepressiva della SAMe, la validit� degli studi MC1 ed MC2 � garantita dalla loro esecuzione in modo conforme agli standard internazionali con cui vengono attualmente eseguite le indagini multicentriche internazionali. |
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Fig. 1
Punteggio HAM-D all’endpoint: ITT intero campione
End-point HAM-D scores: Intention-to-treat analysis for the global sample
Fig. 2
Punteggio HAM-D all’endpoint: ITT sottogruppo di pazienti con valore basale HAM-D> 26
End-point HAM-D scores: Intention-to-treat analysis for the subgroup of patients with baseline HAM-D> 26
Fig. 3
Numero di Eventi Avversi sicuramente correlati al trattamento
Number of adverse events definitely related to treatment
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