Guida alla terapia della depressione nella pratica medica: il ruolo del primo SSRI (Fluoxetina)

D. Cecconi, A. Petracca, G.B. Cassano

Dipartimento di Psichiatria, Neurobiologia, Farmacologia e Biotecnologie, Sezione di Psichiatria, Universit� di Pisa

Parole chiave – Depressione – Trattamento antidepressivo – Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)
Key words – Depression – Antidepressant treatment – Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)

Introduzione

La psichiatria ha sub�to negli ultimi decenni una lenta e profonda trasformazione: non � pi� la “mente” (mind) l’elemento centrale, ma il “cervello” (brain) (2,3) .Da un modello interpretativo, basato su processi maladattivi alle condizioni ambientali siamo passati ad un modello medico-biologico che interpreta i disturbi mentali come vere e proprie malattie. Il nuovo sistema nosografico con un linguaggio comune tra ricercatori e clinici, la disponibilit� di moderne tecniche di indagine strumentale ed i farmaci di recente introduzione hanno favorito lo sviluppo di diverse strategie di intervento terapeutico. In particolare, il trattamento psicofarmacologico si avvale di preparati provvisti di grande maneggevolezza e specificit� di impiego.

La depressione � uno dei disturbi mentali pi� diffusi: uno studio sulla comorbidit� negli Stati Uniti del 1994 ha rivelato che l’11,3% della popolazione ha sofferto di disturbi depressivi nel corso di un anno e il 19,3% nel corso della vita (4) .

La disponibilit� di molecole psicoattive ben tollerate consente di trattare primariamente il paziente con depressione nell’area della medicina generale.

La fluoxetina, capostipite di questi composti, ha aperto la strada all’intervento con antidepressivi nella pratica medica ed � stata seguita in questo campo dagli altri inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), dagli inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI), dai noradrenergici e serotoninergici specifici (NaSSA), dagli inibitori del reuptake della noradrenalina (NaRI), dagli inibitori reversibili delle monoaminoossidasi (RIMA).

Al fine di rendere pi� incisivo il ruolo del medico generico, sono stati introdotti strumenti di valutazione standardizzati, algoritmi diagnostici e linee-guida per la terapia della depressione. Tuttavia, i supporti operativi che di volta in volta sono stati proposti si sono rivelati inadeguati per la tendenza ad ipersemplificare e a schematizzare problemi di notevole complessit� clinica.

Con questo contributo si propongono alcune linee guida e alcuni suggerimenti per la diagnosi e per la terapia della depressione nella pratica medica.

La depressione

L’episodio depressivo si manifesta con una flessione del tono affettivo e una perdita di interesse per le abituali attivit� (4) .

Sono presenti altri sintomi che � possibile cos� raggruppare:

– alterazioni dell’umore: sentimenti di tristezza, vuoto affettivo, disperazione, preoccupazione, ansia, irritabilit�;

– alterazioni del pensiero: perdita di interesse per le usuali attivit�, difficolt� di concentrazione, perdita dell’autostima, indecisione, pensieri di morte o propositi autolesivi, sentimenti di colpa;

– alterazioni del comportamento: rallentamento dell’attivit� motoria o irrequietezza, crisi di pianto, tendenza all’isolamento sociale, gesti autolesivi;

– alterazioni della condizione fisica: aumento o diminuzione dell’appetito con variazioni di peso, sonno disturbato, diminuzione del desiderio sessuale, alterazione dei ritmi circadiani, algie con varia localizzazione, disturbi digestivi, astenia e facile affaticabilit�.

I criteri diagnostici del DSM-IV

Secondo l’American Psychiatric Association (5) per formulare diagnosi di episodio depressivo maggiore devono essere presenti nello stesso periodo di tempo almeno cinque dei seguenti nove sintomi, incluso uno dei primi due; questi devono rappresentare un significativo cambiamento rispetto al livello precedente di funzionamento.

La serie di sintomi sotto elencata deve essere presente per la maggior parte della giornata, quasi ogni giorno, per almeno due settimane.

1) Umore depresso, per la maggior parte della giornata, quasi ogni giorno, come riferito dal soggetto (ad es., si sente triste o prova un senso di vuoto) o osservato da altri (ad es., sembra in lacrime). Nota: nei bambini e negli adolescenti, l’umore pu� essere irritabile.

2) Marcata diminuzione di interesse o di piacere in quasi tutte le attivit�, per la maggior parte della giornata, quasi ogni giorno (come indicato dal soggetto o osservato da altri).

3) Significativa perdita o aumento di peso, non dovuto a diete (ad es., pi� del 5% del peso corporeo in un mese), oppure diminuzione o aumento dell’appetito quasi ogni giorno. Nota: nei bambini, considerare l’incapacit� a raggiungere i normali livelli ponderali.

4) Insonnia o ipersonnia quasi ogni giorno.

5) Agitazione o rallentamento psicomotorio quasi ogni giorno (osservato dagli altri, e non soltanto sensazione soggettiva di essere irrequieto o rallentato).

6) Affaticabilit� o mancanza di energia quasi ogni giorno.

7) Sentimenti di svalutazione o di colpa eccessivi o immotivati (che possono essere deliranti) quasi ogni giorno (non soltanto autoaccusa o sentimenti di colpa per il fatto di essere ammalato).

8) Diminuita capacit� di pensare o di concentrarsi, o indecisione, quasi ogni giorno (come riferito dal soggetto o osservato da altri).

9) Pensieri ricorrenti di morte (non solo paura di morire), ricorrenti propositi suicidari senza un piano specifico, o un tentativo di suicidio, o ideazione di un piano specifico per commettere suicidio.

Questi sintomi non sono giustificati da un lutto, n� dagli effetti fisiologici diretti di una sostanza (di abuso o un farmaco) o di una condizione medica generale.

I sintomi sono causa di disagio clinicamente significativo o di compromissione del funzionamento sociale, lavorativo o di altri settori importanti.

In base al grado di sofferenza soggettiva e alla compromissione psicosociale indotta dalla sintomatologia, si distinguono diversi livelli di gravit� dell’episodio depressivo:

– forme gravi con marcata interferenza nello svolgimento delle attivit� lavorative o nelle usuali occupazioni o nei rapporti interpersonali;

– forme moderate con un grado intermedio di malfunzionamento.

– forme lievi con un minimo grado di interferenza sul livello prestazionale.

Fattori di rischio per depressione

Accanto alla fenomenica specifica, alcune condizioni associate possono essere considerate fattori di rischio di depressione (1) :

– precedenti episodi depressivi;

– storia familiare di depressione o di disturbo bipolare;

– tentativi di suicidio precedenti o nella storia familiare;

– comorbidit� per malattie fisiche;

– comorbidit� psichiatrica;

– concomitante abuso di sostanze psicotrope;

– recenti eventi di vita stressanti e mancanza di sostegno sociale.

Per formulare la diagnosi, occorre esaminare la sintomatologia con particolare riferimento alle manifestazioni affettive, oltre che la storia personale e familiare del soggetto; pu� essere utile disporre di un’intervista strutturata, atta ad indagare questi aspetti in modo sistematico.

Una complicazione: il suicidio

Nella depressione l’ideazione autolesiva � presente spesso in forma di ricorrenti pensieri sulla morte. Essa � vista come una fuga dallo stato di sofferenza e pu� condurre alla messa in atto di tentativi di suicidio. Indagare sulla presenza di tematiche autolesive � indispensabile per valutare il rischio di tentativi di suicidio.

Alcuni fattori appaiono correlati con un rischio elevato (1) :

– sesso maschile; et� avanzata; vivere da soli;

– precedenti tentativi di suicidio; familiarit� per tentativi di suicidio;

– abuso di sostanze;

– comorbidit� con patologia fisica;

– comorbidit� con altri disturbi mentali.

Connotazione clinica degli episodi depressivi

Un episodio depressivo pu� presentare caratteristiche sintomatologiche distintive (5) :

– psicotico: con manifestazioni deliranti e allucinatorie;

– melanconico: forma grave di episodio depressivo, con l’assenza di reattivit� a qualunque stimolo positivo;

– catatonico: con prevalenti alterazioni della psicomotricit�;

– atipico: � mantenuta la reattivit� dell’umore, insieme con ipersonnia, iperfagia, intensa astenia o sensitivit� interpersonale;

– ad esordio nel post-partum: l’esordio dell’episodio si colloca entro i primi quattro mesi dal parto;

– ad andamento stagionale: � riconoscibile una relazione ciclica regolare tra l’insorgenza dell’episodio con alterazione dell’umore e un particolare periodo dell’anno di sessanta giorni; in genere anche la remissione si colloca in un preciso periodo dell’anno (ad esempio esordio in marzo-aprile e remissione in maggio-giugno).

Depressione e bipolarit�

La distinzione degli episodi depressivi in forme unipolari e forme bipolari assume un’importanza fondamentale ai fini della scelta terapeutica. Gli antidepressivi infatti possono scatenare fasi di eccitamento maniacale.

Durante gli episodi maniacali l’umore � persistentemente elevato o irritabile, con un’aumentata stima di s�, diminuito bisogno di sonno, logorrea, distraibilit�, coinvolgimento in attivit� potenzialmente pericolose, disinibizione sociale e sessuale, prodigalit�, affaccendamento spesso inconcludente. Gli episodi maniacali danneggiano molto l’efficienza lavorativa, sociale e le relazioni interpersonali e spesso richiedono l’ospedalizzazione. Gli episodi ipomaniacali, seppure con minore gravit�, hanno caratteristiche sovrapponibili.

I criteri diagnostici del DSM-IV per l’episodio maniacale.

Riportiamo i criteri diagnostici del DSM-IV per l’episodio maniacale (5) :

Almeno 4 (o 5 se l’umore � irritabile) dei seguenti otto sintomi, incluso il primo, devono essere presenti per almeno una settimana, o un periodo inferiore se � richiesta l’ospedalizzazione:

1) umore abnormemente e persistentemente elevato, espansivo o irritabile

2) ipertrofica stima di s� o grandiosit�

3) diminuito bisogno di sonno (ad es., si sente riposato dopo solo tre ore di sonno)

4) logorrea o sensazione di una spinta continua a parlare

5) fuga delle idee o esperienza soggettiva che i pensieri si succedano rapidamente

6) distraibilit� (ad es., l’attenzione viene deviata troppo facilmente da stimoli esterni non importanti o irrilevanti)

7) aumento dell’attivit� finalizzata (sociale, lavorativa o scolastica, sessuale) o agitazione psicomotoria

8) eccessivo coinvolgimento in attivit� ludiche che hanno un alto potenziale di conseguenze dannose (ad es., spese esagerate, comportamenti sessuali imprudenti, decisioni avventate negli affari).

Questi sintomi non sono attribuibili ad una condizione fisica generale o all’assunzione di sostanze. L’alterazione dell’umore � sufficientemente grave da causare una marcata compromissione del funzionamento lavorativo o delle attivit� sociali abituali o delle relazioni interpersonali, o da richiedere l’ospedalizzazione, oppure sono presenti manifestazioni psicotiche.

Il disturbo bipolare pu� presentarsi come disturbo ciclotimico, caratterizzato da numerosi e continui periodi di ipomania alternati a fasi di lieve depressione, della durata di giorni o settimane, con rari intervalli liberi da sintomi.

Gli episodi misti presentano sintomi propri dell’episodio depressivo e al contempo di quello maniacale, con umore instabile e caratterizzato da ansia, agitazione, irritabilit�, labilit� emotiva, passaggi repentini dalla tristezza all’euforia.

In Figura 1 sono riportate le principali distinzioni dei disturbi dell’umore in base al decorso clinico.

Altri sottotipi

Accanto ai quadri depressivi “classici” dobbiamo ricordare numerose forme meno frequenti, che potrebbero presentare importanti problemi di diagnosi differenziale, soprattutto in sede di prima valutazione clinica.

A. L’episodio depressivo presenta in genere una risoluzione spontanea dopo 4-6 mesi. Quando la risoluzione non � completa residuano sintomi sfumati e talora persistenti: da difficolt� di concentrazione a disturbi del sonno o dell’appetito, astenia, alterazioni della sfera sessuale, ridotte capacit� edoniche, apatia, svogliatezza, flessione timica di grado variabile. La persistenza di una sintomatologia residua compromette il livello di benessere, interferendo con le capacit� prestazionali in ambito lavorativo, sociale o nelle attivit� del tempo libero.

B. Nel disturbo distimico la flessione dell’umore si manifesta sin dall’inizio in forma attenuata con decorso cronico. All’umore costantemente orientato in senso depressivo si associano sentimenti di inadeguatezza, di insoddisfazione, pessimismo, astenia, difficolt� di concentrazione e difficolt� nel prendere decisioni. Questa condizione provoca nei giovani difficolt� nello studio e nell’attivit� lavorativa, come nei rapporti interpersonali in genere. Il rischio di complicanze gravi, come l’abuso di sostanze e il suicidio, risulta elevato, cos� come la vulnerabilit� a fattori psicosociali stressanti. Per l’esordio precoce e insidioso (in et� infantile-adolescenziale o comunque nella prima et� adulta), � spesso vissuta dal paziente e dai familiari come espressione del carattere e non come un disturbo dell’umore. Non raramente si sovrappongono episodi depressivi maggiori, vedi la “depressione doppia”, che possono per la prima volta richiamare l’attenzione del medico.

C. Nei soggetti anziani la depressione risulta molto frequente: si stima che nella popolazione oltre i 65 anni, nei paesi occidentali, essa colpisca il 30% dei soggetti (6) .In genere, tuttavia, essa � sottovalutata e la corretta diagnosi non viene formulata. Taluni aspetti di riduzione dello slancio vitale e di decadimento delle funzioni cognitive superiori sono considerati fisiologici per l’et�. In alcuni casi pu� presentarsi con un quadro che sul piano trasversale si sovrappone alla demenza (la cosiddetta “pseudodemenza”), per il prevalere di sintomi cognitivi, quali disorientamento, apatia, difficolt� di concentrazione e disturbi mnesici di vario grado e tipo. La diagnosi differenziale diviene indispensabile anche perch� un quadro depressivo non trattato comporta un ulteriore deterioramento delle funzioni cognitive. Nella depressione in genere il declino delle funzioni cognitive � rapido ed accompagna la sintomatologia affettiva, mentre nelle forme neurodegenerative (demenziali) essa ha un decorso lento e progressivo e precede talora anche di molto tempo il quadro conclamato.

D. Sia l’esordio, sia la fase manifesta di malattia possono avere caratteristiche insolite e non riconducibili ad un disturbo primario dell’umore. Possono presentarsi sintomi somatici prodromici (Tab. I) che precedono di settimane o mesi l’insorgenza del quadro depressivo. I disturbi fisici lamentati devono essere valutati con una visita medica e un esame obiettivo. Sar� preliminarmente esclusa una natura neurologica o comunque “organica” dei disturbi presentati. Nonostante le rassicurazioni, l’attenzione del paziente pu� continuare ad essere concentrata sui sintomi fisici, che assumono un ruolo dominante: vedi la “depressione mascherata” di un tempo. Il paziente tende a consultare il medico curante e gli specialisti di medicina interna o di branche affini, sempre alla ricerca di una causa “organica” dei disturbi avvertiti. In molti casi questa forma di “depressione mascherata” si produce per il concomitare di depressione e di attacchi di panico.

E. Esiste poi una relazione tra determinate patologie somatiche e alterazioni timiche (Fig. 2) con modalit� di presentazione sovrapponibili ai quadri primari (7) .

1. I disturbi mentali possono essere determinati o aggravati da condizioni mediche o chirurgiche.

Nel corso di talune condizioni mediche come di certi trattamenti farmacologici � possibile riscontrare un disturbo dell’umore (Tab. II). Si ritiene che in circa il 10-15% dei casi di depressione maggiore la causa sia una condizione fisica associata. Il riscontro di sintomi atipici o di una et� di esordio inusuale, o ancora di un decorso imprevedibile, possono essere utili indizi.

Per stabilire questo tipo di relazione � indispensabile accertare la presenza di una condizione medica o chirurgica (attraverso l’anamnesi, l’esame fisico e gli esami di laboratorio); deve poi essere documentata una relazione fisiopatologica di “causa ed effetto” tra la condizione fisica e il disturbo dell’umore.

Talora la depressione compare dopo l’assunzione di alcuni farmaci (quali steroidi o antiipertensivi); una accurata “anamnesi farmacologica” consente il riconoscimento di questa correlazione.

Nel caso di dipendenza e di abuso di sostanze, sia l’assunzione sia l’astinenza possono essere in rapporto ad una fenomenica depressiva.

Il principio generale � quello di trattare per prima la condizione fisica che si ritiene associata. Se il quadro psicopatologico persiste dopo il superamento dell’affezione fisica, dovrebbe essere curato separatamente.

2. I disturbi mentali e la condizione medica o chirurgica sono presenti in comorbidit� senza una chiara correlazione fisiopatologica.

Disturbi mentali e fisici possono coesistere senza apparenti relazioni eziopatogenetiche, ciascuno con un decorso autonomo. La terapia deve essere in questi casi mirata al trattamento di entrambe le condizioni, tenendo in debito conto le possibili interazioni farmacologiche.

3. I disturbi mentali sono sovrapposti a condizioni mediche o chirurgiche come reazione psicologica alla malattia fisica.

Alcune patologie, specie se croniche, alterano l’equilibrio psichico del paziente, sia per i sintomi della malattia, sia per gli effetti collaterali dei trattamenti e le persistenti limitazioni fisiche e sociali. Il rischio di depressione appare significativamente associato ad un’anamnesi psichiatrica familiare e personale positiva e al sesso femminile. In certi casi la sintomatologia depressiva si configura come reazione psicologica alla patologia fisica. Indipendentemente dalle modalit� di presentazione, la depressione condiziona una ridotta tolleranza allo stress della malattia medica o chirurgica, abbassa la soglia al dolore, facilita la cronicizzazione del disturbo, aumenta la richiesta e la durata del ricovero.

F. La fenomenica depressiva pu� svilupparsi entro tre mesi dal verificarsi di un fattore stressante sul versante psicosociale. In questi casi lo stato depressivo, seguito da un significativo grado di compromissione del livello di funzionamento lavorativo o sociale, � riconducibile ad un disturbo dell’adattamento con umore depresso. Non raramente questo disturbo pu� complicarsi con tentativi di suicidio.

G. Una condizione comunemente associata a sintomi depressivi � il lutto; la reazione alla perdita di una persona cara si accompagna a tristezza, perdita di interesse o piacere per molte attivit�, insonnia, scarso appetito e difficolt� di concentrazione. Qualora la sintomatologia persista oltre i due mesi dall’evento o siano presenti manifestazioni non correlate allo stesso (ad esempio sentimenti di colpa non incentrati sulla perdita, marcato rallentamento psicomotorio, sentimenti di inutilit� e inadeguatezza) dovrebbe essere formulata diagnosi di “lutto complicato da depressione”.

H. In diversi disturbi mentali possono manifestarsi sintomi depressivi. Tra questi ricordiamo il disturbo da attacchi di panico, il disturbo ossessivo-compulsivo e i disturbi della condotta alimentare (anoressia e bulimia). Il significato da attribuire a questo tipo di “comorbidit�” � tuttora discusso. Talora la depressione risulta secondaria alle altre patologie (vedi la demoralizzazione correlata al ripresentarsi degli episodi critici di ansia). In altri casi, invece, esiste una reale comorbidit� tra le varie condizioni, senza apparenti relazioni causali. La diagnosi e il trattamento di questi quadri pu� richiedere l’intervento specialistico, sia per la gravit� clinica presentata sia per la maggiore complessit� delle terapie richieste.

Il trattamento della depressione

Nel trattamento della depressione possono essere individuate cinque fasi distinte (Tab. III), in relazione al momento evolutivo e all’obiettivo specifico del trattamento (8) .

I. Fase: la terapia di emergenza

La prima fase rappresenta la terapia di emergenza, che � necessario porre in atto al fine di controllare nel pi� breve tempo possibile l’ansia e l’insonnia ostinata, il rischio di suicidio, l’abuso di alcolici, l’interruzione brusca di terapie mediche (cardiologiche, endocrinologiche, etc.) che possono mettere in pericolo la vita del soggetto.

II. Fase: il trattamento in acuto dell’episodio

La successiva fase � quella del trattamento in acuto dell’episodio depressivo; la consulenza del medico di medicina generale avviene di solito a questo punto, quando i sintomi della depressione sono manifesti.

II A – Anzitutto, il paziente con depressione richiede un continuo ed adeguato sostegno psicologico. � essenziale fornire al paziente e ai suoi familiari una corretta informazione sulla natura del disturbo. In particolare, � necessario informare sulla natura “organica” della malattia e dare un aiuto concreto di fronte ai problemi quotidiani. In questa fase informativa per il paziente e la famiglia � utile precisare alcuni punti (1) :

a- La depressione � una “malattia”, non un difetto caratteriale o una debolezza.

b- La depressione trascurata pu� avere importanti complicazioni: perdite economico-lavorative, alcolismo, abuso di sostanze, malattie fisiche, etc.

c- Avvertire il paziente e i familiari sulla prevalenza di ideazione, propositi e tentativi autolesivi associati alla depressione, nonch� sul rischio di suicidio.

d- Nella grande maggioranza dei casi pu� essere conseguita una remissione completa e stabile.

e- I trattamenti sono efficaci ed esistono diverse possibilit� di cura: per la maggior parte dei pazienti si possono trovare terapie efficaci.

f- Con il trattamento ci si prefigge di raggiungere una condizione di benessere, non un semplice sollievo dai sintomi.

g- Il rischio di recidiva � elevato: 50% dopo un episodio, 70% dopo due, 90% dopo tre episodi.

h- Il paziente e la sua famiglia dovrebbero essere avvertiti sulla necessit� di far ricorso tempestivamente ad un trattamento se i sintomi recidivano.

II B – � necessario intraprendere un trattamento farmacologico nella fase acuta della depressione in numerose circostanze:

a- forme gravi;

b- sintomi psicotici o melanconici;

c- storia personale positiva per depressione;

d- buona risposta al trattamento farmacologico in precedenti episodi depressivi;

e- decorso cronico;

f- storia familiare per disturbi dell’umore.

Una volta stabilito che deve essere intrapreso un trattamento psicofarmacologico, occorre decidere quale tipo di farmaco utilizzare. Tra le numerose classi di antidepressivi (Tab. IV), ognuna � provvista di definite caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche, che ne determinano gli specifici profili di efficacia clinica, effetti collaterali e tollerabilit�.

Il profilo di efficacia clinica degli antidepressivi (cos� come per gli altri farmaci ad azione psicotropa) sembra legato alla selettivit� di interazione con singole categorie recettoriali a livello del Sistema Nervoso Centrale; gli effetti collaterali o eventuali controindicazioni possono essere ricondotti allo stesso meccanismo (Tab. V).

1) Gli antidepressivi triciclici (TCA) esercitano un’azione di blocco della ricaptazione della noradrenalina ed in misura minore della serotonina; si accompagna blocco dei recettori a1-adrenenergici, istaminici (H1) e colinergici (Ach). Dal profilo recettoriale derivano le principali controindicazioni all’utilizzo dei triciclici (disturbi del ritmo cardiaco, alterazione delle pareti vascolari con sensibilit� all’ipotensione ortostatica, glaucoma, ipertrofia prostatica); possono abbassare la soglia epilettogena ed innalzare i livelli glicemici.

2) Gli inibitori delle monoaminoossidasi agiscono mediante il blocco reversibile (RIMA) o irreversibile (IMAO) dell’enzima monoaminoossidasi responsabile del catabolismo delle catecolamine, provocando anche ipotensione ortostatica, tremori, ritardo nell’eiaculazione, difficolt� nella minzione e vertigini. Senza contare le gravi e potenzialmente letali interazioni con cibi ricchi di tiramina (formaggi stagionati, banane, vino rosso, lievito di birra, …) e farmaci ad azione simpaticomimetica (vasocostrittori nasali, …).

3) Soltanto con l’avvento della nuova classe di antidepressivi inibitori del reuptake della serotonina (SSRI) si � riusciti ad avere a disposizione un gruppo di antidepressivi privi delle principali controindicazioni o effetti collaterali dei triciclici; infatti questo gruppo di antidepressivi (fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram), cos� come i nuovi antidepressivi inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI: venlafaxina), gli antidepressivi noradrenergici e serotoninergici specifici (NaSSA: mirtazapina), e gli antidepressivi inibitori del reuptake della noradrenalina (NARI: reboxetina) mostrano un profilo recettoriale ottimale e selettivo, con minima attivit� sugli altri sistemi neurotrasmettitoriali.

4) Un antidepressivo particolare � la benzamide amisulpride; dotato di uno specifico effetto sulla cenestesi, consente di agire su sintomi somatici spesso presenti nella depressione, dalla nausea alle algie. Dotato di rapido meccanismo di azione, pu� essere utilizzato nelle fasi iniziali di trattamento.

5) In certi casi agli antidepressivi vengono associate le benzodiazepine; l’efficace e pronta azione ansiolitica trova utile impiego nella fase iniziale del trattamento: attenua i livelli di ansia e tensione psicomotoria; consente di controllare eventuali sintomi di eccitamento; nei casi con ideazione autolesiva permette di superare i momenti di maggiore angoscia. Nell’associare le benzodiazepine occorre tenere in considerazione il rischio di dipendenza nel corso di trattamenti prolungati; � opportuno quindi utilizzarle per brevi periodi, in attesa di una remissione della sintomatologia depressiva.

In Tabella VI troviamo un quadro sinottico dei principali effetti collaterali degli antidepressivi ad oggi disponibili.

Nella maggior parte dei casi vi � risposta positiva alla prima terapia antidepressiva prescritta (Figg. 3, 4), purch� si raggiungano i dosaggi adeguati. Il trattamento pu� essere continuato almeno per le prime 12 settimane, durante le quali deve essere ottenuta la piena remissione della sintomatologia clinica. Da considerare che in pratica tutti gli antidepressivi hanno un periodo di latenza per la comparsa del miglioramento clinico di almeno 2-4 settimane.

III. Fase: la terapia di consolidamento

La terapia deve essere proseguita per altri 4-6 mesi, nella fase di consolidamento del risultato clinico. Si parla di remissione dell’episodio depressivo solo quando la sintomatologia � stata assente per almeno 6 mesi; una ripresa della sintomatologia in questo intervallo (“ricaduta”) pu� verificarsi a causa di una intempestiva riduzione o sospensione del trattamento, come avviene nel 40-60% dei casi. Gi� in questa fase la valutazione degli effetti collaterali degli antidepressivi ha un ruolo di primo piano nel determinare l’adesione del paziente al trattamento: pi� sono marcati ed interferiscono con la qualit� di vita, pi� facile � la sospensione spontanea del trattamento.

IV Fase: il trattamento preventivo

Una valutazione della diagnosi di disturbo dell’umore nel quale inserire l’episodio indice consente di decidere se proseguire con un trattamento preventivo. La decisione di intraprendere un trattamento a lungo termine dipende da molteplici fattori:

A. maggiore � il numero di precedenti episodi, tanto pi� probabile � la comparsa di una ricorrenza della malattia (il 50-60% dei soggetti con un episodio ne avr� un secondo; il 70% di coloro che ne hanno avuti due ne avr� un terzo; il 90% di coloro che ne hanno avuti tre ne avr� un quarto) (5) .

B. Il 5-10% dei soggetti con un episodio depressivo maggiore avr� un episodio a polarit� espansiva. Il decorso del disturbo bipolare � tipicamente ricorrente: il 90% di coloro che hanno avuto un episodio di malattia ne avr� altri (5) .

C. La presenza di familiarit� positiva per depressione ricorrente o disturbo bipolare denota un elevato rischio per successivi episodi.

D. La persistenza di sintomi residui nella fase di consolidamento della terapia rende consigliabile un proseguimento del trattamento per garantire nel tempo un decorso libero da nuovi episodi.

Gli antidepressivi possono essere associati in questa fase agli stabilizzanti dell’umore, i sali di litio o gli anticonvulsivanti quali valproato, carbamazepina, lamotrigina, gabapentin, topiramato e clonazepam. La terapia farmacologica dovr�, in modo indicativo, essere proseguita oltre il primo anno di cura. La durata della terapia preventiva � da stabilirsi volta per volta, in base alla frequenza e alla gravit� dei precedenti episodi, alle complicazioni insorte (rischio di suicidio, interferenza grave sulle capacit� prestazionali, complicazioni degli episodi maniacali), alla tollerabilit� alle cure. Non raramente si deve ipotizzare una durata a tempo indefinito del trattamento preventivo.

V. Fase: la riabilitazione psicosociale

In molti casi pu� essere importante un adeguato supporto di riabilitazione psicosociale, al fine di facilitare l’accettazione della patologia affettiva e limitare gli effetti di una sintomatologia interferente sul livello globale di funzionamento. L’inserimento in gruppi di auto-aiuto pu� essere utile, consentendo il confronto e il supporto reciproco con persone accomunate dallo stesso problema.

La fluoxetina e gli altri ssri nel trattamento della depressione nella medicina generale

Negli ultimi anni la terapia antidepressiva si � arricchita di un’intera classe di nuove molecole, aventi in comune il meccanismo di azione con blocco selettivo del reuptake della serotonina (SSRI). La fluoxetina, introdotta nella pratica clinica a partire dal 1987, ne costituisce il capostipite, cui si sono successivamente affiancati la fluvoxamina, la paroxetina, la sertralina e il citalopram.

Le propriet� farmacodinamiche sono sostanzialmente simili nei vari composti (9) .Il citalopram mostra tuttavia una maggiore affinit� per i recettori istaminergici e la paroxetina per quelli muscarinici.

Relativamente alle propriet� farmacocinetiche, questi antidepressivi differiscono essenzialmente per la presenza di metaboliti attivi e per l’emivita (Tab. VII). La dose minima letale � molto elevata, tanto che il rischio di decesso per sovradosaggio (di particolare rilievo in soggetti a rischio di condotte autolesive) � considerata trascurabile. La fluoxetina possiede un buon profilo di tollerabilit� in condizioni diverse, sovrapponibile a quella degli altri SSRI (Tab. VIII): non si modifica con l’et� o in presenza di patologia renale, ma l’emivita potrebbe aumentare in presenza di patologia epatica. Minima � l’escrezione nel latte materno.

Relativamente all’efficacia terapeutica (10) ,gli SSRI considerati come gruppo sono risultati superiori al placebo e pari ai triciclici nel trattamento in fase acuta di forme depressive di grado medio e lieve, mentre nei casi gravi i TCA sembrano superiori. Si sono poi dimostrati utili nelle forme depressive dell’anziano, nella depressione associata a disturbi d’ansia (vedi in particolare la fluvoxamina, la paroxetina, la sertralina e il citalopram).

Negli studi comparativi tra i diversi SSRI l’efficacia clinica � risultata sovrapponibile, mentre il profilo degli effetti collaterali presentava notevoli differenze (Tab. IX) (11) .Nella scelta iniziale del farmaco deve essere considerata sia la sensibilit� del paziente a certi effetti collaterali sia l’impatto che questi potrebbero avere sul quadro clinico (ad esempio l’alterazione dell’appetito e del peso, o la diminuzione della libido), per le possibili ripercussioni sulla continuazione del trattamento.

Gli SSRI si sono poi dimostrati utili nella fase di consolidamento del trattamento, come nella prevenzione delle recidive. Per i modesti effetti collaterali, rendono pi� agevole il proseguimento della terapia sin dalle prime fasi di miglioramento clinico; la scarsit� delle controindicazioni rispetto ai TCA o agli IMAO ha fatto degli SSRI gli antidepressivi di prima scelta.

La fluoxetina ha un profilo di efficacia clinica sovrapponibile agli altri SSRI; presenta tuttavia alcune caratteristiche distintive, al pari degli altri antidepressivi della classe di appartenenza (12) .

1. La lunga emivita (grazie anche alla presenza del metabolita attivo) consente una agevole somministrazione del farmaco in monodose, fino ad una sola volta la settimana (tempo dello steady-state durante somministrazione cronica); nella fase di mantenimento e prevenzione questo potrebbe costituire un indubbio vantaggio per garantire una adeguata aderenza al trattamento (� noto infatti che troppo spesso il paziente sottolinea “quante pillole al giorno” sia costretto ad “ingoiare”, come evento particolarmente spiacevole, soprattutto dopo aver ottenuto un soddisfacente miglioramento clinico).

Inoltre, la stessa emivita rende conto della scarsit� dei sintomi alla sospensione brusca del farmaco, come pu� verificarsi con gli altri SSRI o con i TCA. Si verrebbe infatti a verificare una spontanea, graduale sospensione del farmaco, evitando la fase di riduzione progressiva del dosaggio (13) .

2. La fluoxetina pu� elevare il livello plasmatico di certi farmaci, attraverso un meccanismo di inibizione degli isoenzimi 2C, 2D6 e 3A4 epatici: TCA, antipsicotici, antiepilettici, certi antiaritmici, alprazolam e triazolam. Per queste interazioni � consigliabile ridurre la dose dei farmaci in associazione. Ma potrebbe essere questo uno dei motivi per i quali la fluoxetina in aggiunta agli antidepressivi triciclici ha determinato il miglioramento in talune forme resistenti.

3. Le caratteristiche farmacocinetiche non sono sostanzialmente modificate nel paziente anziano, che tollera il farmaco come i soggetti delle altre fasce di et�. La fluoxetina � pertanto indicata nel trattamento di forme depressive di et� senile; questa sostanza non sembra modificare la psicomotricit�, n� le funzioni cognitive, come accade per i farmaci provvisti di effetti anticolinergici.

4. Tra gli effetti collaterali della fluoxetina si pu� registrare l’agitazione psicomotoria, specie nelle fasi iniziali; inoltre, il farmaco pu� interferire sul sonno inducendo stati di insonnia. L’effetto stimolante e pi� raramente sedativo del composto pu� spiegare l’eventuale peggioramento iniziale della fenomenica ansiosa associata alla depressione; si tratta di un effetto che pu� richiedere la somministrazione di ansiolitici.

5. Il farmaco tende a ridurre l’appetito. In genere il peso corporeo non aumenta durante i trattamenti sia a breve che a lungo termine, e questo migliora la collaborazione del paziente.

6. La fluoxetina � stata il primo SSRI per il quale si sia posto in atto uno studio a lungo termine per il trattamento del disturbo distimico (14) .Il farmaco migliora la sintomatologia di un episodio depressivo e incide sulle caratteristiche persistenti di autosvalutazione, inadeguatezza, pessimismo e difficolt� nei rapporti interpersonali del disturbo distimico.

7. La fluoxetina esercita i suoi effetti sulla sensitivit� al giudizio, alla critica e al rifiuto; questo lo rende particolarmente utile nel trattamento della fobia sociale e in altre forme di evitamento di situazioni sociali. Le stesse propriet�, insieme alla riduzione dell’appetito, ne suggeriscono l’impiego nelle forme atipiche di depressione. Il farmaco si � dimostrato efficace nel trattamento di quadri ossessivo-compulsivi, panico-agorafobici, bulimici o di talune condotte abnormi (quali la cleptomania) associate alla depressione; pu� inoltre contenere certe forme di discontrollo degli impulsi. La fluoxetina pu� quindi essere utilizzata in molte condizioni di comorbidit�, ove, con un unico farmaco, � dato di trattare sintomi appartenenti a patologie diverse.

8. Per la fluoxetina � stato raccolto il maggior numero di dati che ne documentano la sicurezza in gravidanza; non sono stati rilevati effetti teratogeni nell’uomo, n� sintomi di astinenza nel neonato.

Conclusioni

La fluoxetina e gli SSRI hanno aperto la strada al trattamento delle diverse condizioni depressive nella pratica medica. In questo senso la fluoxetina � stata il farmaco antidepressivo pi� largamente impiegato dal medico di medicina generale.

Le terapie psicofarmacologiche esistenti consentono di ottenere per i disturbi dell’umore risultati superiori a quelli di trattamenti impiegati in molte altre aree della medicina.

Al fine di favorire l’intervento del medico di medicina generale sono stati proposti numerosi algoritmi per la diagnosi e per la terapia della depressione. Nei diversi tentativi di fornire linee guida per la cura della depressione si � teso a semplificare il problema, fornendo talora schemi non realistici. Solo una visione d’insieme del vissuto personale, dei fattori ambientali e della complessit� psicopatologica e clinica pu� consentire una precisa identificazione diagnostica di questi disturbi. Il medico di medicina generale gode di una posizione privilegiata ai fini della diagnosi e del trattamento di queste affezioni. Pertanto, � opportuno aprire e mantenere canali di comunicazione continua tra generico e specialista per una collaborazione ottimale nell’area della cura e prevenzione dei disturbi depressivi.

Tab. I
Sintomi aspecifici di depressione, che possono essere presenti sia in fase prodromica che in fase di stato
Non-specific symptoms of Depression, during prodromal period or in the acute phase

Tab. II
Cause neurologiche, mediche e farmacologiche di sintomi depressivi
(da: Consensus Conference: Linee guida per il trattamento farmacologico dell’episodio depressivo. Firenze, 24-25 Settembre1993)
Neurologic and medical conditions and concurrent medications as cause of depression
(From Consensus Conference: Linee guida per il trattamento farmacologico dell’episodio depressivo. Firenze, 24-25 Settembre1993)

Tab. III
Le cinque fasi nel trattamento della depressione.
The five phases in the treatment of Depression.

Tab. IV
Principali classi di antidepressivi disponibili.
Main classes of available antidepressant medications.

Tab. V
Affinit� recettoriali ed effetti collaterali dei principali antidepressivi: triciclici e serotoninergici (modificato da Kasper S, Hoflich G, Scholl HP, Moller HJ: Safety and antidepressant efficacy of selective serotonin re-uptake inhibitors. Human Psychopharmacology, 1994,9(1):1-12).
Receptor affinities and side-effects of tricyclics and SSRIs (Modified from Kasper S, Hoflich G, Scholl HP, Moller HJ. Safety and antidepressant efficacy of selective serotonin re-uptake inhibitors. Human Psychopharmacology 1994;9(1):1-12).

Tab. VI
Quadro sinottico dei principali effetti collaterali degli antidepressivi (modificato da Cassano e Cecconi, 19951).
Main side-effects profiles of antidepressant medications (from Cassano and Cecconi, 19951).

Tab. VII
Principali parametri farmacocinetici degli antidepressivi SSRI (modificato da Leonard BE. The comparative pharmacology of new antidepressants. Jounal of Clinical Pharmacology, 1993;54 Suppl:3-15).
Pharmacokinetic parameters of SSRIs (modified from Leonard BE. The comparative pharmacology of new antidepressant. Journal of Clinical Pharmacology 1993;54 Suppl:3-15).

Tab. VIII
Modifiche nei principali parametri farmacocinetici degli antidepressivi SSRI in specifiche condizioni (modificato da Leonard BE. The comparative pharmacology of new antidepressants. Journal of Clinical Pharmacology, 1993;54 Suppl:3-15).
Changes in pharmacokinetic parameters of SSRIs in specific conditions (modified from Leonard BE: The comparative pharmacology of new antidepressants. Journal of Clinical Pharmacology 1993;54 Suppl:3-15).

Tab. IX
Comparazione del profilo di effetti collaterali dei vari SSRI (ad esclusione di citalopram) (da Devane, 199512).
Comparison in side effects of SSRIs (excepted Citalopram) (from Devane, 199512).

Fig. 1
Decorso dei disturbi dell’umore: algoritmo diferenziale tra forme unipolari e bipolari
Course ofMood Disorders: differential diagnosis of Unipolar and Bipolar Disorders

Fig. 2
Algoritmo dell’umore depresso (da DSM-IV per la medicina generale (7))
(Decision tree) for Depressed Mood (from DSM-IV Primary Care Versio (7))

Fig. 3
Schema di trattamento della depressione (da Cassano e Cecconi, 1995 (1))
Overview of treatment for depression in the acute phase (from Cassano e Cecconi, 1995 (1))

Fig. 4
Valutazione a sei settimane: mancata risposta o risposta parziale alla terapia (da Cassano e Cecconi, 1995 (1))
Six-week evaluation: partial or nonresponse to medication (from Cassano e Cecconi, 1995 (1))

(1) Cassano GB, Cecconi D.
La depressione: identificazione, diagnosi e trattamento.
Quaderni Italiani di Psichiatria 1995;XIV:86-108).

(2) Michels R, Marzuck P.
Progress in Psychiatry. Part I.
The New England Journal of Medicine 1993;329:552-560.

(3) Michels R, Marzuck P.
Progress in Psychiatry. Part II.
The New England Journal of Medicine 1993;329:628-638.

(4) Hales D, Hales RH.
La salute della mente.
Milano: Longanesi &C. Ed.1998

(5) American Psychiatric Association.
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder.
Fourth Edition (DSM-IV). Washington DC: American Psychiatric Association 1994.

(6) Roth M, Barnes TRE.
The classification of affective disorders in later life.
In: Angst J, ed. A sinthesis of old and new concepts.
Comprehensive Psychiatry 1981;22:54-77.

(7) Sacchetti E.
DSM-IV per la Medicina Generale.
Edizione Italiana di: Primary Care Version. A cura di Sacchetti E, Milano: Masson Ed. 1997.

(8) Musetti L, Tundo A, Miniati M, Cassano GB.
Trattamento della depressione: forme croniche e resistenti.
In: Cassano GB, ed. Pisa: Pacini Editore Depressione e cronicit�. 1996;221-237.

(9) Leonard BE.
SSRI differentiation: Pharmacology and Pharmacokinetics.
Human Psychopharmacology 1995;10:S149-S158.

(10) Kasper S, Heiden A.
Do SSRIs differ in their antidepressant efficacy?
Human Psychopharmacology 1995;10:S163-S172.

(11) Devane CL.
Comparative safety and tolerability of selective serotonin reuptake inhibitors.
Human Psychopharmacology. 1995;10:S185-S193

(12) Favazza AR.
Fluoxetine (Prozac): A profile and clinical recommendations.
Missouri Medicine 1991;88(1):25-27

(13) Cassano GB, Banti S, Borri C, Miniati M, Mauri M.
Terapia a lungo termine con Fluoxetina.
Giornale Italiano di Psicopatologia 1998;2:288-296.

(14) Akiskal HS.
La dysthymie et son traitment.
L’Encephale 1993;19:375-378.