Depressione atipica, spettro bipolare e disturbo borderline di personalità

E. Bemi, E. Pizza, L. Lattanzi, G. Perugi

Dipartimento di Psichiatria, Neurobiologia, Farmacologia e Biotecnologie, Sezione di Psichiatria, Universit� di Pisa

Parole chiave — Depressione atipica – Disturbo bipolare II – Comorbidit� – Disturbo borderline di personalit�
Key words — Atypical depression – Bipolar disorder II – Comorbidity – Borderline personality disorder

Con il termine “depressione atipica” si intende un particolare sottotipo di disturbo dell’umore, caratterizzato essenzialmente da depressione con umore reattivo, un pattern stabile nel tempo di sensitivit� interpersonale e sintomi vegetativi inversi, quali iperfagia, ipersonnia ed estrema astenia; spesso la sintomatologia depressiva si accompagna ad una sintomatologia ansiosa rilevante, spesso attacchi di panico e manifestazioni fobiche.

Il concetto di depressione atipica inizi� a delinearsi negli anni ’50 ad opera dei ricercatori del St Thomas Hospital di Londra (1,2). Gli Autori evidenziarono che depressioni di lieve entit� caratterizzate, sul piano clinico, da ansia critica e persistente, fobie, somatizzazioni, astenia e sintomi vegetativi inversi, in assenza di caratteristiche endogene, rispondevano preferenzialmente agli Inibitori delle Mono-Amino-Ossidasi (IMAO) piuttosto che agli Antidepressivi Triciclici (TCA) e alla Terapia Elettroconvulsivante (ECT).

Negli ultimi anni alcuni studi controllati hanno confermato la risposta preferenziale della depressione atipica agli IMAO (3-5) anche se alcuni autori (6,7) hanno riportato una risposta sovrapponibile tra TCA ed IMAO. Alcune prove cliniche (8,9) segnalano l’efficacia degli Inibitori Selettivi del Reuptake della Serotonina (SSRI) e degli Inibitori Reversibili delle Monoamino-Ossidasi (RIMA), quale la moclobemide. � stato sottolineato (10) come l’azione degli SSRI sembri esplicarsi su alcune dimensioni psicopatologiche transnosografiche tra le quali sono da considerare anche l’umore reattivo e la sensitivit� interpersonale, oltre ad ansia, aggressivit� e discontrollo degli impulsi. Tutti questi aspetti sintomatologici sono presenti nella depressione atipica ed avvalorano la necessit� di mantenere distinto questo sottotipo diagnostico.

Nel complesso, le ricerche finora effettuate sembrano indicare l’autonomia della depressione atipica nell’ambito dei disturbi dell’umore (11), sulla base del profilo sintomatologico specifico e della peculiare risposta al trattamento farmacologico; a tutt’oggi, comunque, sono limitati gli studi sui marker biologici e quelli familiari e genetici. Scarse sono pure le informazioni sulla stabilit� del decorso a lungo termine di queste forme.

Una versione limitata del concetto di depressione atipica � stato incorporato per la prima volta in un sistema ufficiale internazionale di classificazione nel 1994, con la pubblicazione del DSM IV (12); nell’ICD-10 (13), che lo precede di soli due anni, il termine non compare nel capitolo dei disturbi dell’umore. Anche se il DSM IV (12) prevede la definizione delle “caratteristiche atipiche” come specificazione per descrivere meglio sul piano trasversale l’episodio depressivo maggiore, rimangono aperti numerosi problemi. La concettualizzazione originaria della depressione atipica e le successive descrizioni sono infatti pi� ampie ed estensive (ma anche pi� vicine alla realt� clinica) rispetto a quanto viene riportato nel DSM IV sotto lo stesso termine; inoltre, secondo quanto specificato dal manuale, i sintomi atipici possono caratterizzare una Depressione Maggiore ricorrente, con o senza stagionalit�, un Disturbo Bipolare o una Distimia. Gli estensori del DSM IV non prendono posizione sul significato clinico, sulla collocazione della depressione atipica all’interno dei disturbi dell’umore ed, in particolare, sui rapporti con i disturbi dello spettro bipolare.

Depressione atipica e disturbo bipolare II

L’orientamento di una parte della letteratura � di considerare alcune forme depressive atipiche come appartenenti all’ambito bipolare. Yerevanian e Akiskal (14) due decadi fa descrissero, tra le forme depressive croniche, il “character spectrum disorder”, un quadro clinico con molte somiglianze sia con il sottotipo V di depressione atipica di Davidson (15) che con la disforia isteroide di Liebowitz e Klein (16). I pazienti descritti da questi autori, prevalentemente di sesso femminile, si presentano con un “melange” di tratti istrionici e sociopatici, riferiscono depressioni intermittenti di gravit� moderata senza sintomi melanconici, abusano frequentemente di alcool ed altre sostanze, hanno familiarit� positiva per alcolismo o sociopatia, ma non per disturbi affettivi, ed una scarsa risposta ai TCA o al litio.

Himmeloch e Thase (17) hanno usato il termine depressione atipica con anergia per descrivere episodi depressivi bipolari caratterizzati da astenia, segni vegetativi inversi e rallentamento motorio. Anche questi pazienti rispondono favorevolmente agli IMAO, anche se, a differenza di altri depressi atipici, non mostrano reattivit� dell’umore. Cos� il tipo V potrebbe includere una forma lieve, con umore reattivo (18) e decorso cronico, ed una forma grave, con umore non reattivo (17) e decorso episodico.

Akiskal (19) ha ipotizzato che le forme depressive con caratteristiche atipiche rappresentino un sottotipo di disturbo bipolare II, sottolineando l’affinit� tra le due condizioni. I sintomi vegetativi inversi della depressione atipica potrebbero essere caratteristici di un sottotipo bipolare “attenuato”, caratterizzato da fasi depressive protratte di tipo distimico, con prevalenti aspetti sintomatologici di iperfagia, ipersonnia e rallentamento motorio, che si alternano in modo irregolare a periodi di breve durata, di tipo estroverso-ipomaniacale, spesso scatenati da trattamenti antidepressivi, uso di sostanze stimolanti o alcol e da eventi di vita favorevoli.

La depressione atipica potrebbe essere cos� collocata all’interno del cosiddetto “spettro attenuato di disturbo bipolare”, che include tutte quelle forme di disturbo dell’umore con episodi depressivi accompagnati da episodi ipomaniacali o ciclotimia nelle fasi intervallari (disturbo bipolare di tipo II); oppure quei quadri ancora pi� sfumati dove si osservano brevi switch ipomaniacali indotti dal trattamento con antidepressivi, o tratti temperamentali premorbosi di tipo ipertimico o ciclotimico (20,21).

Depressione atipica e disturbo borderline di personalit�

Molteplici sono le somiglianze tra alcune forme depressive atipiche ed il disturbo borderline di personalit� (BPD). Secondo alcuni autori (22,23) infatti, molte condizioni psicopatologiche descritte come BDP sono espressione di un patologia affettiva con caratteristiche del tutto peculiari, in parte sovrapponibili sul piano clinico e fenomenologico alla depressione atipica o ai quadri di disforia isteroide (24). Secondo questa interpretazione, il disturbo psicopatologico nucleare sarebbe rappresentato da una difettosa “regolazione dell’umore”. In taluni pazienti il disturbo sarebbe cos� stabile e di lunga durata da provocare anche tratti caratteriali patologici e disadattamento marcato. Per esempio, l’instabilit� lavorativa, la promiscuit� sessuale, l’uso di sostanze, l’impulsivit�, le spiccate tendenze autolesive possono essere interpretate come il risultato delle frequenti oscillazioni affettive e della eccessiva reattivit� dell’umore. I tentativi di sucidio ricorrenti ed altri atti autolesivi possono riflettere la disperazione ed i sentimenti di mancanza di speranza; le relazioni instabili e tumultuose possono derivare dalla scarsa autostima e dall’impulsivit� eccessiva. Taluni pazienti con un disturbo affettivo primario a decorso cronico possono sviluppare un cluster secondario di comportamenti che indirizzano ad una diagnosi di BPD (25). Alcuni dati derivanti dagli studi di risposta al trattamento sembrano confermare queste interpretazioni: numerosi elementi sintomatologici del BPD, quali la reattivit� dell’umore, il discontrollo degli impulsi e la sensitivit� interpersonale, mostrano una buona risposta al trattamento con fenelzina (26) anche se non sempre confermata (27) , o con fluoxetina (28,29). Anche Liebowitz e Klein (31) hanno ipotizzato che, in considerazione della peculiare risposta terapeutica e del loro stile di vita burrascoso, alcuni tra i pazienti con BPD siano in realt� caratterizzati da una psicopatologia primariamente affettiva (quale la disforia isteroide) “mascherata” dalle alterazioni comportamentali. Akiskal (21) sostiene che lo stile di vita tumultuoso, romantico ed impulsivo tipico dei pazienti con disforia isteroide o depressione atipica suggerisce un legame con la patologia ciclotimica e con il disturbo bipolare II.

Scopo della ricerca

Sulla base dei dati empirici oggi disponibili, non � ancora possibile una collocazione precisa della depressione atipica nell’ambito dei disturbi dell’umore e dello spettro bipolare. Gli studi condotti sino ad oggi sulle casistiche cliniche hanno privilegiato una stratificazione sintomatologica dei pazienti, allo scopo di evidenziare sintomi bersaglio e di ottimizzare le differenze di risposta alle varie classi di antidepressivi. I dati disponibili sulla distribuzione familiare, il decorso e la comorbidit�, indispensabili per completare l’inquadramento nosografico del disturbo, risultano carenti e rendono problematica una sua adeguata classificazione.

Scopo di questa ricerca � la valutazione dei rapporti esistenti tra depressione atipica, spettro bipolare e disturbo borderline di personalit� in un gruppo di pazienti con diagnosi di Episodio Depressivo Maggiore con caratteristiche Atipiche. Per la diagnosi sono stati utilizzati i criteri del DSM-IV, modificati per il numero di requisiti richiesti in aggiunta alla reattivit� dell’umore: uno e non due, in accordo con i dati della letteratura internazionale (32). Si � proceduto alla valutazione delle caratteristiche epidemiologiche e cliniche e della comorbidit� con altri disturbi mentali, indagandone il significato clinico e le relazioni esistenti con il disturbo bipolare, inteso nella sua accezione pi� ampia di “spettro bipolare”. In questa prospettiva sono stati inoltre indagati i rapporti con il BPD.

Materiale e metodo

La ricerca � stata condotta su 91 pazienti consecutivamente affluiti nel corso dell’ultimo anno presso il Day Hospital e l’Ambulatorio della Clinica Psichiatrica dell’Universit� di Pisa, 12 (13.2%) di sesso maschile e 79 (86.8%) di sesso femminile, di et� compresa tra i 16 e i 55 anni, con una media di 31.5 anni (ds � 8.8). La diagnosi di ammissione allo studio era Episodio Depressivo Maggiore con caratteristiche atipiche, secondo i criteri del DSM IV modificati. Il numero dei criteri richiesti in aggiunta alla reattivit� dell’umore era di uno e non due, in accordo con i dati della letteratura internazionale (32,18). Sono stati utilizzati come criteri di esclusione la presenza di caratteristiche melanconiche e di sintomi psicotici.

Ogni paziente era valutato nel corso di un’intervista della durata di circa due ore (da condurre anche in tempi successivi), che comprendeva la somministrazione degli strumenti di indagine diagnostica e clinica. Gli strumenti standardizzati utilizzati per la valutazione erano i seguenti:

– Intervista Semistrutturata per la Diagnosi (Structured Interview for Mood Disorders) (SIMD) (33): intervista diagnostica semistrutturata per la diagnosi dei Disturbi dell’Umore, frutto della collaborazione tra l’Istituto di Clinica Psichiatrica dell’Universit� di Pisa e la sezione dei Disturbi Affettivi dell’Universit� del Tennnessee, Memphis, USA.

La SIMD � stata sviluppata per diagnosticare l’Episodio Depressivo Maggiore e raccogliere in modo sistematico dati anamnestici quali numero e durata di precedenti episodi, numero di tentativi di suicidio, caratteristiche temperamentali, sintomatologia residua, risposta ai precedenti trattamenti, eventi stressanti associati all’esordio dell’episodio, presenza di melanconia e di tratti psicotici, anamnesi psichiatrica familiare. In base alla storia familiare, al tipo di temperamento precedente e alla presenza di episodi di Mania ed Ipomania, l’albero decisionale SIMD identifica tre forme di depressione primaria: Disturbo Bipolare I, caratterizzato da conclamati episodi maniacali; Disturbo Bipolare II, in cui l’episodio depressivo � preceduto o seguito da Ipomania, Temperamento Ipertimico o Temperamento Ciclotimico; Disturbo Bipolare III, in pazienti che non soddisfano i criteri per il Disturbo Bipolare I e II ma che hanno un familiare di primo grado con Disturbo Bipolare; Depressione Maggiore Ricorrente, in assenza di storia familiare per Disturbo Bipolare, Ipomania o Temperamento Ipertimico; Depressione Maggiore, Episodio Singolo.

– Atypical Depression Diagnostic Scale (ADDS) (34): � una intervista semistrutturata, raccolta direttamente dal paziente, che si propone di evidenziare e codificare, secondo una scala di gravit� sintomatologica, i criteri diagnostici di un episodio depressivo con caratteristiche atipiche. Elaborata dal gruppo di ricercatori della Columbia University sulla base della letteratura internazionale e della propria esperienza clinica, individua essenzialmente le manifestazioni predittive di una risposta preferenziale al trattamento farmacologico con IMAO. Tali caratteristiche, da noi utilizzate in una versione italiana appositamente elaborata, consentono di identificare quei pazienti con note di atipicit� durante l’episodio depressivo attuale; la valutazione avviene sugli ultimi tre mesi.

Primo requisito � la presenza di reattivit� dell’umore, superiore ad almeno il 50% della reattivit� presente durante le fasi di eutimia.

Sono inoltre richiesti almeno due dei seguenti requisiti:

– ipersonnia (dormire oltre 10 ore al giorno per almeno tre giorni la settimana, con orari diversi dall’usuale);

– paralisi plumbea (come sensazione fisica di essere pesante, come di piombo);

– eccessivo aumento di appetito o di ingestione di cibo o incremento ponderale superiore ai 4 kg negli ultimi tre mesi;

– sensitivit� al rifiuto interpersonale (considerato negli ultimi due anni, come tratto durevole di eccessiva reazione emotiva al rifiuto o alle critiche, causa di significativa compromissione funzionale, sia sulla qualit� delle relazioni, sia sul livello globale di funzionamento, sia come evitamento di relazioni interpersonali o di altre possibili occasioni di rifiuto).

– Intervista per la Depressione Atipica: questa intervista � stata appositamente elaborata per l’attuazione di questa ricerca; si � proceduto alla descrizione delle caratteristiche atipiche dell’episodio depressivo secondo i criteri del DSM-IV, modificati; inoltre, si � valutato come criterio aggiuntivo, non necessario per la formulazione della diagnosi, l’eventuale presenza di alternanza diurna inversa della sintomatologia depressiva:

A. reattivit� dell’umore in risposta a stimoli positivi, attuali e potenziali;

B. almeno una delle seguenti caratteristiche:

1) significativo incremento ponderale o aumento dell’appetito;

2) ipersonnia;

3) paralisi plumbea (pesantezza, sentire gambe o braccia di piombo);

4) un pattern stabile nel tempo (non limitato agli episodi di disturbo dell’umore) di sensitivit� al rifiuto nei rapporti interpersonali, che determina un significativo grado di malfunzionamento nel livello di adattamento sociale od occupazionale;

C. nel decorso dello stesso Episodio Depressivo non sono soddisfatti i criteri per le caratteristiche melanconiche o catatoniche.

Criterio aggiuntivo:

D. presenza di alternanza diurna inversa, con peggioramento serotino della sintomatologia depressiva.

– Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID) (35): � una intervista strutturata, avente come informatore il paziente, sviluppata secondo i criteri diagnostici del DSM-III-R (36). Tale strumento pu� essere usato per formulare la diagnosi delle principali sindromi cliniche proprie degli Assi I e II; per la nostra ricerca sono state utilizzate le sezioni dedicate al DAP e all’Agorafobia, alla Fobia Sociale, alla Fobia Semplice, al GAD, al Disturbo Ossessivo-Compulsivo e all’Abuso di Sostanze. L’intervista prevede una serie di domande riguardanti la sintomatologia presentata nelle ultime 4 settimane dal paziente, con l’impiego dei criteri previsti dal DSM-III-R (36) per le specifiche entit� nosografiche. Il punteggio � attribuito secondo una scala da 1 (assenza del sintomo) a 3 (presenza dello stesso).

Per la diagnosi (current e lifetime) di Disturbo da Dismorfismo Corporeo, Bulimia Nervosa e Disturbi di Personalit� Borderline, Istrionico, Narcisistico, Evitante, Dipendente e Ossessivo-Compulsivo � stata utilizzata una intervista semistrutturata per l’identificazione dei criteri specifici del DSM-IV per ogni singolo disturbo indagato (Appendice 3).

La Hopkins Symptoms Check-list (HSCL 90) � uno strumento di autovalutazione costituita da 90 items che valutano la sintomatologia generale durante l’ultima settimana. I punteggi ottenuti ai vari items sono articolati in 9 fattori che esplorano varie dimensioni psicopatologiche (Ansia, Ansia Fobica, Somatizzazioni, Depressione, Ossessioni-Compulsioni, Sensitivit� Interpersonale, Rabbia ed Ostilit�, Ideazione Paranoide, Psicoticismo).

– Hamilton Psychiatric Rating Scale for Depression (HAM D) (38), inclusa la parte per la valutazione dei sintomi vegetativi inversi (39) (Appendice 4): La Hamilton Psychiatric Rating Scale for Depression � una scala semistrutturata di eterovalutazione composta da 21 item che indagano la sintomatologia depressiva e ansiosa negli ultimi 7 giorni. Per ogni item viene attribuito un punteggio in una scala di gravit� che oscilla tra 0 e 4.

L’analisi dei dati � effettuata su 7 fattori: ansia-somatizzazione, peso, disturbi cognitivi, variazioni diurne, rallentamento, disturbi del sonno e sul punteggio totale.

La parte per la valutazione dei sintomi inversi prevede specifici item atti ad indagare il sonno, la condotta alimentare iperfagica, il grado di astenia somatica e la sensitivit� interpersonale, in un punteggio di gravit� che oscilla tra 1 e 5.

Risultati

Per quanto riguarda le caratteristiche demografiche dell’intero campione, 48 (52.7%) soggetti non risultano mai coniugati, 22 (24.2%) lo sono per la prima volta, 3 (3.3%) hanno contratto matrimoni precedenti, 18 (19.8%) sono separati o divorziati, nessuno � vedovo. L’attivit� lavorativa � variamente distribuita nel campione: 37 (40.6%) sono studenti, 14 (15.4%) hanno un’attivit� di tipo impiegatizio (insegnanti o impiegati), 6 (6,59%) sono operai, 28(30.8%) hanno un’attivit� dirigenziale o libero professionale o sono commercianti, 6 (6.6%) casalinghe o disoccupati al momento dell’intervista. Il livello di istruzione � rappresentato essenzialmente dalla licenza media inferiore (46; 50.6%) e dalla laurea (34; 37.4%), un numero minore di soggetti ha conseguito il diploma di scuola media superiore (11; 12.1%). La maggior parte dei pazienti abita in ambiente urbano (n = 76, 83.5%) o suburbano (n = 9; 9.9%); 6 individui (6.6%) abitano in ambiente rurale.

La diagnosi di Disturbo dell’Umore secondo la SIMD permette di individuare 70 (76.9%) soggetti con Disturbo Bipolare II; 16 (17.6%) con Depressione Maggiore Ricorrente; (4.4%) con Episodio Singolo, 1 (1.1%) con disturbo Bipolare I. La diagnosi di Disturbo Bipolare II secondo la SIMD viene formulata in base alla presenza di ipomania (n = 20, 21.9%), ipomania farmacologica (n = 10, 10.9%), temperamento ciclotimico (n = 40, 43.9%) oppure di temperamento ipertimico (n = 15; 16.5%). Il temperamento depressivo � presente in 21 soggetti (23.1%).

Il disturbo esordiva in et� relativamente precoce (media = 22,8; ds = 8), ed i pazienti avevano una durata media del disturbo dell’umore di 8.7 � 7 anni. Il numero medio di episodi depressivi precedenti alla nostra osservazione era 3.7 � 3.5. La maggior parte dei pazienti (n = 70, 80,5%) presentava una sintomatologia interepisodica residua. L’et� media della prima ospedalizzazione (considerando anche quelle in regime di D.H.) era di 18.2 � 15.9 anni, con un’et� media di ricerca del primo trattamento di 25.6 � 9.3 anni. Era possibile identificare stressors nei 6 mesi precedenti l’esordio dell’episodio attuale nel 61.7% dei casi. � da sottolineare che un elevato numero di pazienti (n = 27; 29.7%) aveva commesso un tentativo di suicidio nel corso dell’attuale episodio depressivo; 30 (28%) pazienti aveva commesso almeno un tentativo autolesivo nel corso della loro vita con un numero medio di T.S. di 1.0 � 1.7. In 70 (80.5%) pazienti � presente sintomatologia residua durante gli intervalli tra gli episodi, senza remissione completa interepisodica.

Per quanto riguarda gli aspetti sintomatologici, tutti i pazienti presentano una reattivit� dell’umore massima (ossia per esposizione a stimoli positivi) pari o superiore al 50%, con oscillazioni tra il 50% ed il 100%, per un valore medio di 67.3% (ds = 14%). � presente incremento ponderale per un valore medio di 2.64 � 1.52, iperfagia per un valore medio di 3.22 � 1.7, ed aumento di appetito per un valore medio di 3.34 � 1.71. L’ipersonnia e la paralisi plumbea presentano rispettivamente dei valori medi di 3.17 � 3.0 e di 4.4 � 1.2%.

La sensitivit� interpersonale, a differenza degli altri parametri sintomatologici e diagnostici, viene intesa come tratto dell’individuo presente in modo stabile, per almeno due anni, non limitato al periodo dell’episodio depressivo in atto; cos� intesa � presente nella quasi totalit� dei casi (n = 84, 92.3%). Il criterio aggiuntivo della presenza di alternanza diurna inversa con peggioramento serotino della sintomatologia depressiva presenta un valore medio di 2.4 � 20.

Questi dati sono confermati dalla Scala di Hamilton per i sintomi vegetativi inversi, la quale consente di rilevare punteggi elevati per “Astenia” (2.9 � 0.88) in una scala da 0 a 4. La Scala di Hamilton per la Depressione mostra un totale medio di 19.8 � 6.0. Per quanto riguarda la HSCL-90, i fattori che raggiungono i punteggi medi pi� elevati sono Ossessivo-Compulsivo (1.9 � 1), Depressione (2.2 � 0.9%) e la Sensitivit� Interpersonale (1.7 � 1).

La comorbidit� lifetime con altri disturbi mentali risulta particolarmente elevata. Il DAP � presente in 31 (34.1%) pazienti, e l’Agorafobia in 46 (50.5%); 25 (27.5%) pazienti soddisfano i criteri per la Fobia Sociale. Il Disturbo Ossessivo-Compulsivo � presente in 18 pazienti (19.8%), 7 (7.7%) presentano il Disturbo di Ansia Generalizzata. Il Disturbo da Dismorfismo Corporeo � presente in 43 pazienti (48.3%); 1 soggetto presenta diagnosi di Anoressia Nervosa e 16 (17.6%) pazienti soddisfano i criteri del DSM IV per la presenza di Bulimia Nervosa al momento attuale; � verosimile che un numero maggiore di pazienti presenti il disturbo nel corso della vita.

Tra i Disturbi di Personalit� indagati 42 pazienti (46.2%) presentano quello Borderline, 44 pazienti (48.4%) quello Dipendente, 56 (62.2%) l’Evitante, 23 pazienti (25.6%) l’Istrionico, 18 pazienti (20%) il Narcisista e 58 pazienti ( 64.4%) l’Ossessivo-Compulsivo.

Suddividendo l’intero campione di pazienti in due sottogruppi di 42 pazienti che rispondevano ai criteri diagnostici per il Disturbo Borderline di Personalit� (BPD) e di 49 pazienti che non rispondevano a tali criteri (Tab. I), non emergono nel confronto differenze significative per quanto riguarda le caratteristiche socio-demografiche, l’et� o la distribuzione per sesso. Le caratteristiche cliniche del disturbo dell’umore non differiscono nei due gruppi per quanto attiene l’et� di esordio, l’et� del primo trattamento, et� della prima ospedalizzazione, la durata e, numero di precedenti episodi depressivi, la presenza di stressor antecedenti all’episodio attuale, la frequenza di tentativi autolesivi. Differenze significative sono invece presenti nella durata dell’episodio attuale di malattia, che � il doppio nei pazienti senza BPD. Altra differenza significativa � quella relativa al numero di tentativi di suicidio nel corso dell’episodio attuale, infatti il 33.3% dei pazienti con BPD giunti alla nostra osservazione aveva compiuto nelle settimane precedenti dei gesti autolesivi.

Le caratteristiche sintomatologiche (Tab. II) dell’episodio depressivo valutate con la HAM-D (anche nella sua versione “inversa”) mostrano alcune differenze significative. I pazienti con BPD hanno una maggior gravit� dei punteggi nel fattore “Disturbi cognitivi” e nel punteggio totale. Per quanto attiene alla HSCL-90 i pazienti con BPD mostrano punteggi pi� elevati per i fattori “Sensitivit� interpersonale”, per il fattore “Ansia”, “Rabbia-ostilit�”, per il fattore “ideazione paranoide” e per lo psicoticismo. I BPD sul piano sintomatologico non mostrano differenze significative per quanto attiene la sintomatologia vegetativa inversa, come l’aumento di peso, di appetito, l’ipersonnia e la paralisi plumbea, come dimostrato dalla HAM-D e dalla ADDS. Questa ultima mostra invece differenze significative nei due gruppi per quanto riguarda la qualit� delle relazioni interpersonali e nel funzionamento socio-lavorativo, che raggiungono punteggi pi� elevati nei BPD.

La comorbidit� lifetime con altri disturbi mentali sia di asse I che di asse II non mostra differenze significative nel confronto tra i due gruppi per i Disturbi D’ansia, mentre il Disturbo da Dismorfismo Corporeo e la Bulimia Nervosa sono pi� comuni nei pazienti BPD (Tab. III).

Il Disturbo di Personalit� Borderline si associa inoltre pi� frequentemente ai Disturbi di Personalit� Narcisistico, Dipendente e di Evitamento. Per quanto riguarda i temperamenti affettivi, il Ciclotimico � presente nel 59.5% dei pazienti con BPD e nel 30.6% dell’altro gruppo, questa differenza risulta statisticamente significativa.

Le relazioni tra BPD, altri disturbi di personalit� e temperamenti affettivi esplorate mediante regressione multipla consentono di evidenziare come la diagnosi di BPD sia predetta, nella nostra casisitica, dalla presenza nell’ordine di temperamento ciclotimico, disturbo di evitamento e disturbo narcisistico di personalit� (F = 8.8, p = .001).

Discussione

Nella nostra casistica � presente una netta prevalenza di soggetti di sesso femminile, con una percentuale elevata di separati o divorziati, per lo pi� di livello sociale e culturale medio-elevato, in accordo con i dati riportati in letteratura (40). Analogamente, per quanto riguarda l’et� di esordio, oltre il 50% dei nostri pazienti presenta il primo episodio depressivo al di sotto dei 20 anni; la durata dell’episodio in osservazione risulta nella maggior parte dei casi prolungata e l’andamento cronico � frequente, soprattutto considerando la presenza di sintomatologia residua nelle fasi interepisodiche.

Il numero elevato di episodi depressivi pregressi, di breve durata, rilevato nei nostri pazienti, potrebbe essere spiegato con la presenza anche in epoca premorbosa e nelle fasi intervallari di umore reattivo e sensitivit� interpersonale, tratti che condizionano una notevole instabilit� affettiva e rendono, comunque, difficile la netta separazione tra fasi sintomatiche e non, con difficolt� a rievocare con precisione l’andamento precedente del disturbo. La presenza di reattivit� dell’umore marcata potrebbe spiegare la frequenza elevata con la quale � riconoscibile un evento stressante come fattore precipitante l’episodio depressivo attuale.

La sintomatologia depressiva rilevata con le scale sintomatologiche appare di gravit� medio-lieve (40), come si deduce anche dal basso numero di ricoveri e dal ritardo tra l’insorgenza del disturbo dell’umore e la prima richiesta di intervento specialistico; inoltre, nonostante la presenza di un disturbo ad andamento essenzialmente cronico, solo un numero limitato di pazienti � disoccupato e la maggior parte continua a lavorare. Tuttavia, il numero di pazienti che ha messo in atto almeno un tentativo autolesivo risulta assai elevato (28%), simile a quello rilevato in altre casistiche di pazienti bipolari (25.7% nei bipolari I, 18.1% nei bipolari II) (41).

Il dato originale emerso dalla nostra casistica � rappresentato dalla frequenza notevole con la quale viene formulata diagnosi di disturbo bipolare II. Oltre l’80% dei nostri pazienti presenta elementi clinici tali da suggerirne l’appartenenza allo spettro bipolare quali ipomania, ipomania farmacologica, temperamento ipertimico o ciclotimico. In realt� esistono opinioni discordanti in letteratura (vedi ad esempio la posizione del DSM IV) sull’appartenenza dei pazienti depressi con personalit� ipertimica o ciclotimica all’interno del disturbo bipolare II, mentre esistono dati derivati da studi familiari, di decorso e risposta al trattamento (42,43,13,41) a favore dell’inclusione nello spettro bipolare dei pazienti con ipomania spontanea o farmacologica.

Negli studi farmacologici condotti su pazienti con depressione atipica, la frequenza di Disturbo Bipolare II � risultata nettamente inferiore (40,44,45). Queste differenze sono solo in parte riconducibili ai diversi criteri diagnostici adottati. Infatti negli studi della Columbia University per la diagnosi di disturbo bipolare II era necessaria la presenza di ipomania in base ai Research Diagnostic Criteria (RDC) (46). Nella nostra indagine, invece, la diagnosi veniva posta non solo in presenza di ipomania spontanea o farmacologica secondo i criteri del DSM-III-R, simili a quelli degli RDC, ma anche nel caso di un episodio depressivo che si inscrivesse su un temperamento ipertimico o ciclotimico o su una ciclotimia. Comunque, anche con criteri pi� restrittivi (presenza di ipomania spontanea secondo i criteri del DSM IV) la diagnosi di bipolare II � presente in oltre un quarto dei nostri pazienti.

Molto comune risulta la comorbidit� con altri disturbi mentali. Poich� � noto che i pazienti che si rivolgono a centri specialistici per ottenere un trattamento hanno tassi pi� elevati di comorbidit� (47) e poich� la maggior parte degli studi sono effettuati su pazienti selezionati in ambienti specialistici, non � dato di sapere se i disturbi dell’umore, d’ansia e della condotta alimentare, cos� frequentemente associati, siano un artefatto dovuto alle modalit� di selezione del campione o semplicemente una parte integrante del quadro clinico della depressione atipica.

L’associazione con la dipendenza o abuso di sostanze nel nostro campione � particolarmente elevata, soprattutto nei pazienti BPD; ci� pu� non risultare in altre casistiche selezionate per gli studi psicofarmacologici, nei quali i pazienti con uso di sostanze vengono abitualmente esclusi.

La frequente associazione con altri disturbi d’ansia complica ulteriormente il decorso clinico del disturbo; la percentuale di soggetti che nel corso della vita hanno il disturbo da attacchi di panico e l’agorafobia risulta elevata ed in oltre la met� dei casi il disturbo d’ansia � presente al momento dell’osservazione. La comorbidit� tra DAP e depressione � ben documentata e l’esistenza di strette relazioni tra disturbi dell’umore e disturbi d’ansia � confermata dall’osservazione di familiarit� crociata (48). L’elevata sovrapposizione diagnostica con il DAP � confermata nella nostra casistica, rimane a tutt’oggi aperto anche il problema delle relazioni tra i due disturbi. � difficile stabilire se si tratti di condizioni morbose distinte ad andamento parallelo ed indipendente o legate strettamente tra loro sul piano patogenetico. Nelle descrizioni originarie, le manifestazioni ansiose critiche erano considerate parte integrante della depressione atipica. Secondo Akiskal e Coll. (49), infatti, la depressione atipica cos� come � stata inizialmente concettualizzata dal gruppo del St. Thomas Hospital di Londra � pi� un disturbo d’ansia che un disturbo primario dell’umore. L’insonnia iniziale con risvegli multipli nella prima parte della notte, in molti pazienti ansiosi, porterebbe infatti a sonnolenza diurna, astenia ed irritabilit� (50), sintomi considerati caratteristici della depressione atipica. Queste forme depressive, che ricordano le vecchie descrizioni della neurastenia (51), potrebbero quindi essere considerate varianti del disturbo da attacchi di panico-agorafobia, piuttosto che disturbi primari dell’umore.

L’ansia di separazione � presente con grande frequenza in questi pazienti e ci fornisce una chiave interpretativa dell’intensit� delle reazioni depressive in occasione di eventi di perdita o di separazione, siano essi reali o temuti. A questa dimensione psicopatologica potrebbero essere ricondotte la spiccata sensibilit� al rifiuto e l’estrema reattivit� dell’umore agli avvenimenti, come pure la presenza di tratti dipendenti di personalit� e la stretta associazione con il DAP della depressione atipica.

La sensitivit� interpersonale rappresenta un’altra delle manifestazioni cardine della depressione atipica; si intende con questo termine (52) una particolare sensibilit� a percepire elementi di carenza personale nei rapporti con gli altri, con sentimenti di inadeguatezza e di inferiorit�. La sensitivit� interpersonale comprende due aspetti, entrambi sostenuti da una scarsa autostima: la sensibilit� al rifiuto e la sensibilit� al giudizio ed alla critica. Quest’ultima � un elemento in comune con la fobia sociale; la differenza sostanziale con la sensibilit� al rifiuto � nella risposta comportamentale, caratterizzata da ansia e condotte di evitamento piuttosto che da depressione (53). La frequenza elevata con la quale riconosciamo nel nostro campione fobia sociale (gli studi epidemiologici riportano una prevalenza “lifetime” della fobia sociale che varia dal 3% al 13% – A.P.A., 1994) appare quindi giustificata; tuttavia, la mancanza di una sovrapposizione completa tra sensitivit� interpersonale e fobia sociale (solamente un terzo dei pazienti con sensitivit� interpersonale mostra fobia sociale) testimonia la necessit� di mantenere separati i due disturbi (53). In linea con queste osservazioni � il rilievo frequente di disturbo di evitamento di personalit�, presente in oltre la met� dei casi; il disturbo � caratterizzato da un pattern stabile nel tempo di evitamento delle relazioni interpersonali, per l’estrema sensibilit� al giudizio ed alla critica. In ognuna di queste condizioni psicopatologiche, la sensibilit� al rifiuto � presente nel contesto di tutte le relazioni interpersonali con familiari, amici, colleghi di lavoro. Pu� allora essere considerata come una dimensione temperamentale, ossia una caratteristica dell’individuo stabile nel tempo (54,45). Ci� sembrerebbe confermare l’ipotesi che i pazienti definiti come atipici siano in realt� caratterizzati da tratti premorbosi “nevrotici”, che collocano la depressione atipica su un versante intermedio tra i disturbi affettivi, i disturbi d’ansia e i disturbi di personalit� (55,15,56) .

L’osservazione di una notevole frequenza di forme attenuate dello spettro bipolare nei nostri pazienti con depressione atipica rende ragione di come molte caratteristiche di questa condizione risultino sovrapponibili a quanto riportato in pazienti con disturbo bipolare II (57). In particolare � frequente la comorbidit� con alcolismo o abuso di sostanze, in genere a scopo autoterapico, disturbi d’ansia, come il disturbo da attacchi di panico ed il disturbo ossessivo-compulsivo, disturbi della condotta alimentare, discontrollo degli impulsi e disturbi di personalit�, cos� come la maggiore tendenza alla cronicit� degli episodi (58). D’altro lato le forme depressive atipiche definite come tipo V (15) presentano alcune caratteristiche sintomatologiche (ipersonnia, iperfagia, alternanza inversa) in comune con le depressioni bipolari e con le forme distimiche subaffettive di Akiskal e Haykal (59).

L’associazione con i disturbi della condotta alimentare, in particolare con la bulimia nervosa, � assai frequente; anche in letteratura viene riferita una stretta relazione tra disturbi affettivi, in particolare il disturbo bipolare tipo II, e disturbi della condotta alimentare (60-62). Tale comorbidit� potrebbe essere correlata ad alcune manifestazioni sintomatologiche particolarmente frequenti nella depressione atipica, quali l’aumento dell’appetito con craving per i carboidrati e conseguente aumento di peso. Anche il disturbo da dismorfismo corporeo � presente in oltre un terzo del nostro campione ed � possibile ipotizzare che la sensitivit� interpersonale rappresenti un fattore predisponente in comune con i disturbi della condotta alimentare, attraverso il quale viene attribuita un’importanza primaria all’immagine corporea.

La comorbidit� con altri disturbi mentali, particolarmente frequente nella depressione atipica, potrebbe rappresentare uno dei fattori che influenzano il rischio elevato di condotte suicidarie (63). Il concomitare di disturbi d’ansia, abuso di sostanze o disturbi della condotta alimentare potrebbe giustificare la messa in atto di tentativi autolesivi impulsivi.

Queste caratteristiche del quadro clinico della depressione atipica quali l’impulsivit�, l’abuso di sostanze ed i gesti autolesivi possono essere interpretati come aspetti tipici di un disturbo borderline di personalit� (o altri disturbi di personalit�); in realt� in questi pazienti tali comportamenti appaiono collegati ai tentativi di alleviare la disforia e l’eccessiva reattivit� dell’umore. La stessa interpretazione pu� essere fornita per le mutilazioni ed il dolore auto-inflitto (con tagli, ustioni) talora osservati in questi pazienti (61).

Nella nostra casistica il disturbo borderline di personalit� � rappresentato in una percentuale elevata di casi, il 43%; tuttavia, non risulta il disturbo di Asse II pi� comune. Infatti, pi� rappresentati appaiono il disturbo di evitamento ed il dipendente, probabilmente per la correlazione con la sensitivit� interpersonale e l’ansia di separazione. Molto comune � infine il disturbo ossessivo-compulsivo di personalit�.

Dal confronto tra pazienti con BPD con gli altri pazienti della nostra casistica non emergono differenze significative per quanto riguarda le caratteristiche socio-demografiche, quali l’et� o la distribuzione per sesso e le caratteristiche cliniche del disturbo dell’umore quali l’et� di esordio, l’et� del primo trattamento, l’et� della prima ospedalizzazione, la durata ed il numero di precedenti episodi depressivi, la presenza di stressor antecedenti l’episodio attuale e la frequenza di tentativi autolesivi. Ci� conferma come questi pazienti presentino caratteristiche sostanzialmente sovrapponibili agli altri con depressione atipica. Se esistono alcune differenze queste riguardano una maggiore instabilit� della sintomatologia, la durata dell’episodio attuale di malattia che � il doppio nei pazienti senza BPD, ed una maggior tendenza all’impulsivit� ed alle condotte autolesive. Anche la sintomatologia appare mediamente pi� grave come rilevato dal punteggio totale della HAM-D e dai fattori “Sensitivit� interpersonale”, “Ansia”, “Rabbia-Ostilit�”, “Ideazione Paranoide” e “Psicoticismo” della HSCL-90. La ADDS, inoltre, consente di rilevare come nei pazienti con BPD siano maggiormente disturbati la qualit� delle relazioni interpersonali ed il funzionamento socio-lavorativo.

Per quanto riguarda la comorbidit� con altri disturbi mentali, solamente il Disturbo da Dismorfismo Corporeo e la Bulimia Nervosa sono pi� comuni nei pazienti BPD. Questi ultimi, inoltre, mostrano pi� frequentemente disturbi di personalit� Narcisistico, Dipendente e di Evitamento. Infine, per quanto riguarda i temperamenti affettivi, quello maggiormente rappresentato nei BPD risulta il ciclotimico. Questa osservazione appare in linea con quanto sostenuto da Akiskal (21), il quale afferma che lo stile di vita tumultuoso, romantico ed impulsivo tipico dei pazienti con BPD e depressione atipica � da ricondurre all’instabilit� affettiva legata alla presenza di patologia temperamentale ciclotimica e disturbo bipolare II. Ci� risulta ulteriormente confermato dall’analisi delle relazioni tra BPD, altri disturbi di personalit� e temperamenti affettivi. Nella nostra casistica, infatti, la diagnosi di BPD � predetta dalla presenza nell’ordine di temperamento ciclotimico, disturbo di evitamento e disturbo narcisistico di personalit�.

Conclusioni

Per la scarsit� delle osservazioni empiriche, la storia clinica ed il decorso longitudinale delle forme depressive atipiche con umore reattivo e spiccata sensitivit� interpersonale � ancora scarsamente definito. Il disturbo sembra inserirsi nel contesto di forme unipolari ricorrenti o, pi� spesso, bipolari di tipo II. In molti casi pu� assumere andamento protratto ed espressione attenuata, a tipo distimia, o come fase depressiva di un disturbo ciclotimico. Talora compare in pazienti con una storia di disturbi d’ansia ad andamento cronico. Infine pu� rappresentare il primo episodio in pazienti senza manifestazioni psicopatologiche precedenti di rilievo clinico.

Per quanto riguarda l’inquadramento nosografico di queste forme depressive esistono ancora molti dubbi. Di volta in volta possono essere considerate come:

– una variante sindromica dei disturbi primari dell’umore, inquadrabili nell’ambito dei disturbi unipolari o bipolari di tipo II;

– un quadro depressivo secondario ad altri disturbi mentali, in particolare disturbi d’ansia o della condotta alimentare o di personalit� (64);

– il risultato della comorbidit� tra varie condizioni morbose, che determina una presentazione clinica della depressione diversa rispetto alle forme classiche (endogene o con autonomia dell’umore); in particolare in queste forme sembrano coesistere a livello temperamentale aspetti dello spettro affettivo (ciclotimia, ipertimia) con elementi dello spettro fobico-ansioso (ansia di separazione, tratti evitanti, sensitivit� interpersonale) (65);

– una condizione eterogenea riconducibile all’insieme di tutte queste possibilit�.

Dalla nostra ricerca risulta come una parte rilevante delle depressioni “atipiche” rappresentino sindromi distinte sul piano clinico e di decorso, strettamente collegate con le forme attenuate dello spettro bipolare e nelle quali la comorbidit� con disturbi d’ansia, del controllo degli impulsi e della condotta alimentare rappresentano la regola. La depressione atipica pu� essere inoltre considerata un quadro sindromico paradigmatico per lo studio dei rapporti tra manifestazioni patologiche del tono dell’umore e disturbi di personalit�.

Lo studio di questi quadri sindromici, oltre a rappresentare quindi un settore di indagine di evidente interesse, per una comprensione pi� adeguata delle interconnessioni e dei rapporti reciproci tra i vari disturbi mentali, riveste una notevole importanza sul piano delle implicazioni terapeutiche. Il tentativo di associare alcune sindromi depressive (in questo caso la depressione atipica) con strategie mirate di trattamento farmacologico (IMAO o SSRI) appare interessante. L’impiego dei nuovi antidepressivi e la sempre pi� precisa puntualizzazione della loro modalit� d’azione pu� contribuire a modificare significativamente la suddivisione in sottotipi diagnostici della depressione, in particolare per quanto attiene ai quadri derivati da associazione o da comorbidit� tra patologia dell’umore e altre condizioni psicopatologiche di asse I o II.

Tab. I.
Caratteristiche cliniche.
Clinical features of the sample.

Tab. II
Caratteristiche sintomatologiche.
Symptomatological features.

Tab. III
Comorbidit� con i disturbi di asse I e di asse II.
Comorbidity with axis I and axis II disorders.

1 West ED, Dally PJ.
Effect of iproniazid in depressive syndromes.
British Medical Journal 1959;1:1491-1494.

2 Sargant W, Dally PJ.
The treatment of anxiety states and atypical depressions by the monoamine oxidase inhibitor.
Journal of Neuropsychology 1962;3(suppl 1):96-103. s

3 Sovner RD.
The clinical characteristics and treatment of atypical depression.
Journal of Clinical Psychiatry 1981;42:7.

4 Thase ME.
Atypical depressions.
In: Flach F, ed. Diagnostics and psychopathology. New York: Norton 1987:83-96.

5 Liebowitz MR, Quitkin FM, Stewart JW, McGrath PJ, Harrison W, Rabkin J, Tricamo E, Markowitz JS, Klein DF.
Phenelzine vs imipramine in atypical depression: A preliminary report.
Archives of General Psychiatry 1984;41:669-677.

6 Paykel ES, Rowan PR, Parker RR, Bhat AV.
Response to phenelzine and amitriptyline in subtypes of outpatient depression.
Archives of General Psychiatry 1982;39:1041-1049.

7 Ravaris CL, Robinson DS, Ives JO, Nies A, Bartlett D.
Phenelzine and amitriptyline in the treatment of depression: A comparison of present and past studies.
Archives of General Psychiatry 1980;37:1075-1980.

8 Quitkin FM, Stewart JW, Mc Grath PJ, Tricamo E., Rabkin JG, Ocepek-Welikson K, Nunes E, Harrison W e Klein DF.
Columbia Atypical Depression. A subgroup of depressives with better response to MA0I than to tricyclic antidepressant or placebo.
British Journal of Psychiatry 1993;163(suppl 21):30-34.

9 Lonnqvist J, Sihvo S, Syvalahti E, Kivirusu O.
Moclobemide and Fluoxetine in Atypical Depression: a double-blind trial.
Journal of Affective Disorders 1994; 32:169-177.

10 Van Prag HM.
Diagnosis, the rate-limiting factor of biological depression research.
Neuropsychobiology 1993;28197-206.

11 Perugi G, Akiskal HS. Lattanzi L, Bemi E, Cecconi D, Mastrocinque C, Patronelli A, Vignoli S.
The high prevalence of soft bipolar (II) features in atypical depression.
Comprehensive Psychiatry 1998;39:1-9.

12 American Psychiatric Association.
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. DSM IV.
4th edition. Washington, DC: American Psychiatric Association 1994.

13 ICD 10.
Classification of Mental and Behavioural Disorders-WHO.
Gen�ve 1992.

14 Yerevanian S, Akiskal H.
Neurotic, Characterological and Olysthimic Depression.
Psychiatric Clinic of North America 1979;2:595-617.

15 Davidson JRT, Miller RD, Turnbull CD, Sullivan JL.
Atypical depression.
Archives of General Psychiatry 1982;39:527-534.

16 Liebowitz MR, Klein DF.
Hysteroid disphoria.
Psychiatric Clinics of North America 1979;2:555-575.

17 Himmelhoc JM, Thase ME.
The vagaries of the concept of atypical depression.
In: Howells JG, eds. Modern Perspectives in the Psychiatry of the Affective Disorders. New York: Plenum Press 1989:223-242.

18 Liebowitz MR, Quitkin FM, Stewart JW, McGrath PJ, Harrison WM, Markowiz JS, Rabkin JG, Tricamo E, Goetz DM, Klein DF.
Antidepressant specificity in atypical depression.
Archives of General Psychiatry 1988;45:129-137.

19 Akiskal HS.
Mood Disorders: clinical features.
In: Kaplan HI, Sadock BJ, eds. Comprehesive textbook of psychiatry/IV. Vol. 1. Baltimore: Williams & Wilkins 1995;Vol.2:1024-1027.

20 Akiskal HA, Mallya A.
Criteria for the soft bipolar spectrum: treatment implication.
Psychopharmacology Bullettin 1987;26:68-73.

21 Akiskal HS, Maser JD, Zeller PJ, Endicott J, Coryell W, Keller M, e Coll.
Switching from “unipolar” to bipolar II. An 11 year prospective study of clinical and temperamental predictor in 559 patients.
Archives of General Psychiatry 1995;52:114-123.

22 Akiskal HS.
Subaffective disorders: dysthymic, cyclothymic and bipolar II disorders in the “borderline” realm.
Psychiatric Clinics of North America 1981;4:25-46.

23 Klein DF.
Psychopharmacological treatment and delineation of Borderline disorder.
In: Hartocollis P, ed. Borderline Personality Disorders. New York: International Universities Press 1977:365-383.

24 Soloff PH, Anselm G, Swami N, Schultz PM.
Characterizing depression in Borderline Patients.
Journal of Clinical Psychiatry 1987;48:155-157.

25 Elliott GR, Gunderson JG.
Affective and Borderline Personality Disorder.
In: Georgotas A, Cancro R, eds. Depression and Mania. A Comprehensive Textbook. New YorK: Elsevier 1988:130-147.

26 Parsons B, Frederic M, Quitkin FM, McGrath PJ, Jonathan W, Stewart JW, Tricamo E, Ocepeck-Welikson K, Harrison W, Rabkin J, Wager G, Nunes E.
Phenelzine, imipramine, and placebo in borderline patients meeting criteria for atypical depression.
Psychopharmacology Bullettin 1989;V:524-534.

27 Soloff PH, Cornelius J, George A, Nathan S, Paul J, Ulrich R.
Efficacy of phenelzine and haloperidol in borderline personality disorder.
Archives of General Psychiatry 1993;50:377-385.

28 Norden MJ.
Fluoxetine in Borderline personality disorders
Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 1986;13:885-893.

29 Cornelius JR, Soloff PH, Perel JM, Ulrich RF.
Fluoxetine trial in borderline personality disorder.
Psychopharmacology Bullettin 1990;26:49-152.

31 Markowitz PS, Calabrese JR, Schultz SC, Meltzer HI.
Fluoxetine in borderline and schizotypal personality disorder.
Presented at the Society of Biological Psychiatry 45th Annual Meeting 12, 1990; New York, N.Y.

32 Liebowitz MR, Klein DF.
Interrelationship of histeroid dysphoria and borderline personality disorder.
Psychiatric Clinics of North America 1981;4:67-87.

32 Quitkin FM, Harrison MDW, Liebowitz M, McGrath P, Rabkin JG, Stewart J, Markowitz J.
Defining the boundaries of atypical depression.
Journal of Clinical Psychiatry 1984;45:19-21.

33 Cassano GB, Musetti L, Perugi G, Soriani A, Mignani V, McNair DM, Akiskal HS.
A proposed new approach to the clinical subclassification of depression illness.
Pharmacopsychiatry 1988;21:19-23.

34 Stewart JW, McGrath PJ, Rabkin JG, Quitkin FM.
Atypical depression. A valid clinical entity?
Psychiatric Clinics of North America 1993;16:479-495.

35 Spitzer RL, Williams JBW.
Structured Clinical Interview for DSM-III-R, Upjohn version Revised (SCID-UP-R).
New York: New York State Psychiatric Institute 1988.

36 American Psychiatric Association.
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.
DSM III-R. Washington, DC: American Psychiatric Association 1987.

37 Derogatis LR, Lipman RS, Covi L.
The HSCL-90: An outpatient psychiatric rating scale.
Psychopharmacology Bullettin 1973;9:13-28.

38 Hamilton M.
Development of a rating scale for primary depressive illness.
British Journal of Social Clinical Psychology 1967;6:278-296.

39 Rosenthal NE, Heffernan M M.
Bulimia, carbohydrate craving, and depression. A central connection?
In: Wurtman RJ, ed. Nutrition and the brain. Vol. 7. New York: Raven Press 1986:139-166.

40 McGrath PJ, Stewart JW, Harrison WM, Ocepek-Welikson K, Rabkin JG, Nunes EN, Wager SG, Tricamo E, Quitkin FM, Klein DF.
The predictive value of symptoms of atypical depression for differential drug treatment outcome.
Journal of Clinical Psychopharmacology 1992;12:197-202.

41 Musetti L, Perugi G, Soriani A, Cassano GB.
Disturbi bipolari.
In: Pancheri P, Cassano GB, eds. Trattato Italiano di Psichiatria. Milano: Masson 1992;50:1633-1638.

42 Fieve RR, Dunner DJ.
Unipolar and Bipolar affective states.
In: Flach F, Draghi FS, eds. The nature and treatment of depression. New York: John Wiley and Sons 1975.

43 Cassano GB, Akiskal HS, et al.
Psychopathology, temperament, and past course in primary major depression. toward a redefinition of bipolarity with a new semistructured interview for a depression.
Psychopathology 1989;22:278-288.

44 Stewart JW, McGrath PJ, Quitkin FM, Harrison W, Markovitz J, Wager S, Liebowitz MR.
Relevance of DSM-III Depressive subtype and chronicity of antidepressant efficacy in atypical depression.
Archives of General Psychiatry 1989;46:1080-1087.

45 Quitkin FM, McGrath PJ, Stewart JW, Harrison WM, Tricamo E, Wager SG,Welikson KO, Nunes E, Rabkin JG, Klein DF.
Atypical depression, panic attacks, and response to imipramine and phenelzine. A replication.
Archives of General Psychiatry 1990;47:935-941.

46 Spitzer RL, Endicott J, Robins E.
Research Diagnostic Criteria: rationale and reliability.
Archives of General Psychiatry 1978;35:773-782.

47 Berkson J.
Limitations of the application of fourfold table analysis to hospital data.
Biomedical Bullettin 1946;2:47-53.

48 Leckman JF, Weissman MN, Merikangas KR, Pauls DL, Prusoff BA.
Panic disorder and major depression: increased risk of depression, alcoholism, panic and phobic disorders in families of depressed patients with panic disorder.
Archives of General Psychiatry 1983;40:1055-1067.

49 Akiskal HS, Lemmi H, Dickson H, et al.
Chronic Depressions: Part 2. Sleep EEG differentiation of primary dysthymic disorders from anxious depressions.
Journal of Affective Disorders 1984;6:287-295.

50 Akiskal HA, Lemmi H.
Sleep EEG findings bearing on the relationship of anxiety and depressive disorders.
In: Racagni G, Smeraldi E, eds. Anxious Depressions: Assessment and Treatment. New York: Raven Press 1987:153-159.

51 Beard G.
A Practical Treatise on Nervous Exhaustion (Neurasthenia): Its Nature, Sequences and Treatment.
New York: Wood 1880.

52 Davidson J, Zisook S, Giller E, Helms M.
Symptoms of interpersonal sensitivity in depression.
Comprehensive Psychiatry 1989;30:357-368.

53 Liebowitz MR.
Atypical depression: Serotoninergic or dopaminergic?
In: Cassano GB, Akiskal HA, eds. Serotonin-related psychiatric syndromes: clinical and therapeutic links. London: Royal Society of Medicine Services Limited 1991.

54 Kramer PD.
Listening to Prozac.
New York: Penguin Books 1991.

55 Sargant W.
Drugs in the treatment of depression.
British Medical Journal 1961;1:225-227.

56 Davidson JRT, Giller EL, Zisook S, Overall JE.
An efficacy study of isocarbossazid and Placebo in depression, and its relationship to depressive nosology.
Archives of General Psychiatry 1988;45:120-127.

57 Coryell W, Endicott J, Reich T, Andreasen N, Keller M.
A family study of bipolar II disorder.
British Journal of Psychiatry 1984;145:49-54.

58 Endicott J, Nee J, Andreasen N.
Bipolar II: combine or keep separate?
Journal of Affective Disorders 1985;8:17-28.

59 Akiskal HS, Haykal RF.
Dysthimic, “Atypical”, and Residual Depressive Disorders.
In: Georgotas A, Cancro R, eds. Depression and Mania: A Comprehensive Textbook. New York: Elsevier 1988;96-103.

60 Simpson SG, Al-Mufti R, Andersen AE, DePaulo JR.
Bipolar II affective disorder in eating disorder inpatients.
Journal of Mental and Nervous Disorders 1992;180:719-722.

61 DePaulo JR, Simpson SG
Therapeutic and genetic prospects of an atypical affective disorder.
Journal of Clinical Psychopharmacology 1987;7:50S-54S.

62 Swift WJ, Andrews D, Barklage NE.
The relationship between affective disorder and eating disorders: a review of the literature.
American Journal of Psychiatry 1986;143:290-299.

63 De Leo D, Pavan L.
I comportamenti suicidari.
In: Pancheri P, Cassano GB, eds. Trattato Italiano di Psichiatria. Milano: Masson 1992:1633-1638.

64 Perugi G, Ramacciotti S, Nassini S, Toni C, Milanfranchi A, Musetti L, Akiskal HS.
The comorbidity of anxiety and mood disorders: a re-examination based on a systematic study of 269 patients with panic, social phobic and obsessive-compulsive disorders.
Journal of Psychiatric Research (in press).

65 Perugi G, Toni C, Benedetti A, Simonetti B, Simoncini M, Torti C, Musetti L, Akiskal HS.
Delineating a putative phobic-anxious temperament in 126 panic-agoraphobic patients: toward a reapproachement of European and US views.
Journal of Affective Disorders 1998;47:11-23.