Studio naturalistico in aperto di olazanpina nel trattamento do pazienti con disturbi psicotici

M. Raja, A. Azzoni

Dipartimento di Salute Mentale, ASL RM E, Roma Servizio Psichiatrico di Diagnosi e Cura, Ospedale "Santo Spirito"

Parole chiave: — Schizofrenia – Disturbo schizoaffettivo – Olanzapina – Terapia – Effetti collaterlai
Key words: — Schizophrenia – Schizoaffective disorder – Olanzapine – Drug treatment – Side effects

Introduzione

L’olanzapina (OLN) � un farmaco antipsicotico atipico che � stato da poco introdotto sul mercato italiano. Come altri antipsicotici atipici, ha un alto rapporto tra l’affinit� per i recettori 5-HT2 e per i recettori D2. OLN � un antagonista dei recettori dopaminergici (D1-D4) e dei recettori 5-HT2,3,6. Inoltre � capace di azione antagonista a livello dei recettori istaminergici (H1), muscarinici (sottotipi 1-5) e a1-adrenergici. OLN pu� anche avere un’azione al livello dei recettori glutamatergici dal momento che antagonizza il comportamento indotto da fenciclidina o MK-801 (1) .OLN � metabolizzata dall’isoenzima 1A2 ed, in minor misura, dall’isoenzima 2D6 del citocromo P-450 (2) .

In studi randomizzati e controllati OLN ha dimostrato un’efficacia antipsicotica simile o superiore a quella dell’aloperidolo, specialmente nel trattamento dei segni negativi ed un profilo di effetti collaterali particolarmente favorevole (3-5) .

Obiettivi

Abbiamo esaminato l’efficacia clinica e gli effetti collaterali di olanzapina nel trattamento di pazienti affetti da disturbi psicotici in fase acuta.

Soggetti e metodi

Lo studio � stato condotto in un Servizio Psichiatrico di Diagnosi e Cura (SPDC) metropolitano. Criteri di inclusione erano i seguenti: 1) diagnosi di Schizofrenia, Disturbo schizoaffettivo o Disturbo bipolare con segni psicotici, altri disturbi psichiatrici con preminenti segni psicotici; 2) resistenza al trattamento antipsicotico tradizionale o presenza di gravi effetti collaterali nel corso di precedenti trattamenti con farmaci antipsicotici tipici o atipici; 3) consenso informato del paziente e dei familiari; 4) consenso dello psichiatra del territorio che prendeva in cura il paziente dopo le dimissioni; 5) assenza di gravidanza o di gravi patologie internistiche in atto. Abbiamo iniziato il trattamento con OLN nei pazienti che presentavano un’esacerbazione acuta del disturbo psicotico. Quando abbiamo iniziato lo studio, OLN non era ancora commercializzata in Italia, per cui tutti i pazienti ed i loro familiari hanno espresso un consenso informato al trattamento con OLN. Criteri di esclusione sono stati considerati lo stato di gravidanza, la presenza di grave patologia internistica o un comportamento violento. I pazienti potevano uscire dallo studio in qualsiasi momento per loro richiesta, in base al giudizio clinico degli esaminatori o per la presenza di inaccettabili effetti collaterali. Il controllo degli effetti collaterali includeva gli eventi avversi spontaneamente riportati dai pazienti, l’esame fisico dei pazienti, il controllo dei segni vitali, la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) (6) ,la Barnes Akathisia Scale (BAS) (7) ,la Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) (8) ,i test di laboratorio di routine e l’ECG. I test di laboratorio, comprendenti emocromo completo con formula, glicemia, azotemia, creatininemia, elettroliti, test di funzionalit� epatica, elettroforesi delle proteine, esame delle urine, sono stati effettuati durante il ricovero e, se necessario, dopo le dimissioni. Dopo le dimissioni abbiamo studiato prospettivamente i pazienti in ambulatorio. Sono stati accertati per ogni paziente il sesso, l’et�, gli anni di scolarit�, lo stato civile, l’attivit� lavorativa e la classe sociale. Quest’ultima � stata valutata utilizzando una scala originale (disponibile su richiesta) che considera 5 items (punteggio 1-5): attivit� lavorativa del paziente, scolarit� del paziente, residenza del paziente, attivit� lavorativa del capofamiglia, scolarit� del capofamiglia. Le visite di controllo psichiatrico e neurologico comprendevano l’impiego delle seguenti rating scales: Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), comprendente 24 items con punteggio da 0 a 6 (9) ;Scale for the Assessment of Positive Symptoms (SAPS) (10) ;Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS) (11) ;Mini Mental State Examination (MMSE) (12) ;Global Assessment of Functioning Scale (GAF) (13) ;Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) (6) ;Barnes Akathisia Scale (BAS) (7) ;Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) (8) .Nel corso dell’analisi, abbiamo combinato i sintomi della BPRS in 4 clusters: 1) Cluster psicotico, che include disorganizzazione concettuale, grandiosit�, allucinazioni, e contenuto insolito del pensiero; 2) Cluster ritiro-ritardo, che include rallentamento motorio, ritiro emozionale, ed appiattimento affettivo; 3) Cluster ostilit�-agitazione, che include ostilit�, sospettosit� e non collaborazione; 4) Cluster ansia-depressione, che include ansia, depressione, e colpa. Le diagnosi psichiatriche sono state formulate secondo il DSM-IV (13) .Nessun altro farmaco antipsicotico � stato utilizzato nello studio. Tuttavia benzodiazepine, antidepressivi e stabilizzanti dell’umore sono stati usati secondo necessit� clinica. Per valutare l’efficacia del farmaco � stato effettuato un confronto tra le condizioni cliniche dei pazienti all’inizio dello studio e quelle riscontrate nel corso dell’ultima visita. Sono stati registrati gli effetti collaterali comparsi nell’intera durata dello studio. Sono stati considerati nell’analisi tutti i pazienti entrati nello studio indipendentemente dalla durata del trattamento con OLN. Abbiamo predefinito come responders quei pazienti che mostravano una diminuzione del punteggio totale BPRS 40%. Le analisi statistiche sono state condotte utilizzando il t-test per le variabili continue ed il test del c2 per le variabili discontinue. La significativit� statistica � stata posta a P < 0,05.

Risultati

Venti pazienti (15 uomini e 5 donne) sono entrati nello studio. Undici pazienti sono entrati nello studio durante il ricovero e 9 come pazienti ambulatoriali La loro et� media (� DS) era di 34,8 (� 8,2) anni. Avevano una scolarit� media di 12,3 (� 3,9) anni. Tutti i pazienti erano celibi o nubili, tranne due coniugati ed un divorziato. Solo tre pazienti avevano figli. Le loro diagnosi psichiatriche erano le seguenti: Schizofrenia (n. 3), Disturbo schizoaffettivo misto (n. 4), Disturbo schizoaffettivo depressivo (n. 3), Disturbo schizoaffettivo maniacale (n. 5), Disturbo bipolare maniacale (n. 3), Disturbo bipolare depressivo (n. 1), Disturbo generalizzato dello sviluppo (n. 1).

Il punteggio medio (� DS) della classe sociale era di 15,7 (� 3,4). La lunghezza media del follow-up � stata di 100,1 (� 98,3) giorni (range 12-319 giorni). Durante il follow-up, ogni paziente ha effettuato 5,7 (� 4,5) visite di controllo (range 1-19). La dose media di OLN � stata di 16,5 (� 4,6) mg (range 10-20 mg/die). Il punteggio totale medio della BPRS all’inizio del trattamento era di 32,0 (� 16,7), indicante un grado di psicopatologia relativamente severo. Il punteggio medio iniziale della SAPS/SANS era rispettivamente di 39,7 (� 27,8)/50,5 (� 21,0) indicante una sintomatologia positiva e negativa relativamente severa. Questo gruppo di pazienti manifestava sintomatologia psicotica severa nel contesto di un decorso protratto di malattia. Prima di iniziare la terapia con OLN i pazienti erano stati trattati con aloperidolo (n. 13), clozapina (n. 2), sertindolo (n. 3), risperidone (n. 2). I pazienti avevano iniziato il trattamento con OLN per resistenza al precedente trattamento antipsicotico (n. 5) o per la presenza di seri effetti collaterali durante tali trattamenti (n. 15). Durante lo studio i pazienti non hanno assunto altri farmaci antipsicotici o farmaci anticolinergici. Nove pazienti sono stati trattati anche con benzodiazepine, nove con litio, sei con carbamazepina, tre con valproato, due con gabapentin.

I principali risultati sono indicati nella Tabella I.

OLN ha dimostrato in questo studio una grande efficacia nel migliorare i sintomi clinici, sia i sintomi positivi che i sintomi negativi. I punteggi BPRS, SAPS, SANS, e GAF sono significativamente migliorati rispetto all’inizio del trattamento. Sulla base della nostra definizione 13 pazienti (65%) sono risultati responders a OLN.

Gli effetti extrapiramidali sono risultati assenti o minimi, anche alla dose massima raccomandata (20 mg/die di OLN). Il punteggio UPDRS � significativamente migliorato rispetto all’inizio del trattamento (Tab. I). Nessun paziente ha sofferto di reazioni distoniche acute. I peggiori punteggi della UPDRS e della BAS osservati nel corso dell’insieme delle visite sono stati i seguenti: rigidit� minima (reperto spesso frequente in soggetti che non assumono farmaci) in 9 pazienti ed assente in 11; acinesia minima in 3 pazienti e lieve in 2; acatisia minima in 3 pazienti (in 2 di essi solo soggettiva) e moderata in 2; tremore (con caratteristiche simili al tremore fisiologico: di alta frequenza, attitudinale, irregolare) minimo in 4 pazienti (1 trattato anche con litio), lieve in 10 (6 trattati contemporaneamente con litio, uno trattato con carbamazepina e gabapentin, 1 con valproato, 1 con gabapentin, 1 affetto da ipertiroidismo), moderato in 3 (2 trattati contemporaneamente con litio, 1 che presentava tale tremore gi� prima dell’inizio della terapia con OLN).

In un paziente mai esposto ai farmaci antipsicotici abbiamo osservato la comparsa di una lieve discinesia tardiva oro-mandibolare (14) che, per la sua scarsa rilevanza, non ha reso necessaria l’interruzione della terapia. Per contro abbiamo osservato una spettacolare riduzione di una grave distonia tardiva linguale in un paziente, trattato per molti anni con aloperidolo decanoato 150 mg/15 giorni, poi sospeso e sostituito con OLN 20 mg/die e gabapentin 1200 mg/die (15) .

Inoltre, i pazienti hanno riportato i seguenti effetti collaterali: aumento di peso (n. 10), sonnolenza/sedazione (n. 9), bocca secca (n. 2), stanchezza (n. 1), nausea (n. 1), stipsi (n. 1), diminuzione libido (n. 1), minzione imperiosa (n. 1). Nei 12 pazienti in cui � stato possibile controllare nel tempo il peso corporeo, � stato osservato un aumento medio di peso di 5,5 (� 6,6) Kg (range: -3/+18 kg). Sei pazienti hanno interrotto la terapia per scarsa efficacia, mentre due pazienti hanno rifiutato di proseguire la cura. Nessun paziente ha interrotto la terapia per effetti collaterali.

Discussione

I limiti dello studio devono essere sottolineati. Si tratta di uno studio aperto e senza gruppo di controllo. � necessaria grande cautela nell’interpretare i risultati degli studi sui nuovi farmaci, soprattutto quando coinvolgono piccoli gruppi di pazienti senza gruppo di controllo. Tuttavia gli studi naturalistici, come il nostro, forniscono l’opportunit� di esaminare l’efficacia dei farmaci utilizzati nel naturale setting clinico e possono perci� essere considerati complementari ai trials sperimentali controllati in doppio cieco.

Il risultato principale di questo studio consiste nel fatto che OLN ha dimostrato grande efficacia terapeutica nei confronti dei pazienti affetti da disturbi psichiatrici con segni psicotici. OLN ha diminuito la gravit� complessiva della psicopatologia dei pazienti ed ha migliorato il loro livello di funzionamento globale, come indicato dal miglioramento significativo di tutte le scale psicopatologiche impiegate e dalla scala GAF. Il miglioramento osservato nella sintomatologia negativa va interpretato con cautela, perch� il miglioramento dei sintomi negativi nel contesto del trattamento antipsicotico in fase acuta pu� essere conseguenza del miglioramento dei sintomi positivi (per es., quando diminuiscono i deliri persecutori, diminuisce l’isolamento sociale), della riduzione della acinesia indotta dai precedenti trattamenti neurolettici o del miglioramento della sintomatologia depressiva (molti pazienti assumevano farmaci agenti sull’umore). Solo l’osservazione prolungata nel tempo permetter� di valutare in modo appropriato l’andamento dei sintomi negativi primari.

Il tasso di risposta terapeutica favorevole ad OLN (63%) � risultato simile a quello degli antipsicotici convenzionali, ma l’impatto sui sintomi negativi � apparso superiore. La compliance dei pazienti � risultata ottima, anche nei pazienti che hanno riportato spontaneamente effetti collaterali. Gli effetti collaterali neurologici sono risultati minimi o assenti.

Alcuni effetti collaterali meritano un commento. La sonnolenza/sedazione � risultata sempre abbastanza lieve. Pi� serio appare il problema dell’aumento di peso, che, in alcuni pazienti, pu� divenire un importante problema estetico e di salute fisica. Si tratta di un effetto collaterale comune agli altri antipsicotici di seconda generazione. � diventata nostra consuetudine informare preventivamente i pazienti trattati con OLN, o con altri antipsicotici atipici, del rischio di aumento ponderale che deve essere attivamente prevenuto o contrastato con regole dietetiche ed igieniche.

In accordo con i dati della letteratura, il rischio di effetti extrapiramidali acuti � risultato drammaticamente ridotto rispetto ai neurolettici classici. Ci� suggerisce la possibilit� di un minor rischio anche di fenomeni motori tardivi che costituiscono una grave minaccia per i pazienti che richiedono terapie antipsicotiche protratte nel tempo. Alcuni studi evidenziano che l’incidenza di discinesia tardiva � significativamente pi� alta nei pazienti trattati con aloperidolo rispetto ai gruppi trattati con OLN. Tuttavia una risposta definitiva al riguardo potr� essere data solo con la osservazione dei pazienti prolungata nel tempo. La comparsa di una forma di discinesia tardiva, per quanto lieve, in un paziente mai esposto ad altri antipsicotici � significativa. Si tratta, per quanto ne sappiamo (MEDLINE ottobre 1998), del primo caso di discinesia tardiva insorta in un paziente che ha assunto esclusivamente OLN come farmaco antagonista dopaminergico. Ci� costituisce una prova che OLN pu�, anche se forse raramente, causare discinesia tardiva. Interessante e promettente � anche la drammatica risposta favorevole di una grave forma di distonia linguale al trattamento con OLN, anche se in questo caso la contemporanea sospensione dell’aloperidolo ad alte dosi ed il concomitante trattamento con gabapentin sono variabili da tenere in considerazione. Esiste un’impellente necessit� di trovare adeguate terapie ai disturbi tardivi del movimento indotti da farmaci antidopaminergici. Il farmaco antipsicotico di prima scelta nel caso di pazienti affetti da seri disturbi motori tardivi e che necessitano della continuazione del trattamento antipsicotico � costituita dalla clozapina. Tuttavia, a volte, questo farmaco non pu� essere somministrato. Il nostro paziente, pur senza avere concomitante patologia neurologica e con una anamnesi personale e familiare negativa per comizialit�, ha presentato una crisi tonico-clonica generalizzata con fratture costali e scapolari poche ore dopo aver iniziato la terapia con clozapina assumendo 25 mg.

Con i neurolettici tradizionali, gli effetti collaterali si manifestano all’inizio del trattamento, mentre i benefici della terapia compaiono con una certa latenza. Pertanto i pazienti vanno incontro agli effetti collaterali in una fase in cui sono sospettosi, diffidenti, acritici e non collaboranti. In queste condizioni, la stabilit� della relazione medico-paziente pu� entrare in crisi. L’ottima tollerabilit� e la semplicit� di somministrazione di OLN, come di altri farmaci antipsicotici di seconda generazione, possono costituire un significativo passo avanti nel migliorare la compliance dei pazienti.

Per quanto riguarda il dosaggio, va notato che abbiamo impiegato in questo gruppo di pazienti una dose relativamente alta di OLN. Ci� pu� essere dovuto al fatto che la grande maggioranza dei pazienti erano relativamente giovani, affetti da patologie gravi (dei 9 pazienti che non hanno iniziato il trattamento con OLN durante il ricovero nel nostro SPDC, 6 sono stati ricoverati in precedenti occasioni nel nostro SPDC e 3 sono stati ricoverati in altri SPDC o cliniche psichiatriche) e spesso gi� esposti in passato a lunghe terapie con altri farmaci antipsicotici.

Non sono state pubblicate finora valide tavole di equivalenza antipsicotica per i nuovi farmaci antipsicotici, analoghe a quelle pubblicate per i neurolettici tradizionali. L’identificazione di tali equivalenze costituisce un obiettivo importante ma non semplice perch� richiede una misurazione quantitativa della complessa attivit� recettoriale dei nuovi farmaci ed una valutazione dell’effettivo impiego clinico di questi farmaci in molti centri di trattamento. Sulla base di alcune indicazioni della letteratura (2,16) e della nostra esperienza clinica diretta, noi utilizziamo come riferimento orientativo di equivalenza antipsicotica la Tabella II. Assumendo la validit� di questo schema, risulta che la massima dose quotidiana raccomandata di OLN risulta nettamente inferiore a quella raccomandata per altri farmaci e ci� potrebbe spiegare la minor efficacia sui sintomi positivi di alcuni particolari pazienti trattati con OLN agli attuali dosaggi.

In base alla nostra esperienza, consideriamo OLN molto efficace nel trattamento dei disturbi psicotici. Probabilmente la pi� alta dose di OLN raccomandata (20 mg/die) pu� risultare insufficiente in alcuni pazienti affetti da gravi forme di disturbi psicotici, di lunga durata e trattati a lungo con neurolettici tradizionali.

Tab. I.
Principali cambiamenti clinici osservati nel corso del trattamento con olanzapina.
Major clinical changes observed during treatment with olanzapine.

Dose media (� DS); * statisticamente significativo

Tab. II.
Ipotesi di equivalenza di potenza antipsicotica degli antipsicotici di seconda generazione.
Proposed equivalence of antipsychotic potency of second-generation antipsychotic drugs.

1 Corbett R, Camacho F, Woods AT, e Coll.
Antipsychotic agents antagonize non-competitive N-methyl-D-aspartate antagonist-induced behaviors.
Psychopharmacology (Berlin) 1995;120:67-74.

2 Schatzberg AF, Cole JO, DeBattista C.
Manual of Clinical Psychopharmacology.
Washington, DC: American Psychiatric Press 1997:164-166.

3 Beasley CM Jr, Sanfer T, Satterlee W, e Coll.
Olanzapine versus placebo: results of a double-blind fixed dose olanzapine trial.
Psychopharmacology (Berlin) 1996;124:159-167.

4 Beasley CM Jr, Tollefson G, Tran P, e Coll.
Olanzapine versus placebo and haloperidol: acute phase results of the North American double-blind olanzapine trial.
Neuropsychopharmacology 1996;14:111-124.

5 Tollefson GD, Beasley CM Jr, Tran PV, e Coll.
Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and schizoaffective and schizophreniform disorders: results of an international collaborative trial.
American Journal of Psychiatry 1997;154:457-465.

6 Fahn S, Elton RL.
Members of the UPDRS Development Committee (1987).
In: Fahn S, Marsden CD, Calne D, Goldstein M, eds. Recent Developments in Parkinson’s Disease. Florham Park, NJ: MacMillan 1987.

7 Barnes TRE.
A rating scale for drug-induced akathisia.
British Journal of Psychiatry 1989;154:672-676.

8 National Institute of Mental Health (NIMH).
Psychopharmacology Research Branch: Abnormal Involuntary Movement Scale.
Psychopharmacology Bulletin 1986;24:781-782.

9 Ventura J, Lukoff D, Nuechterlein KH, e Coll.
Manual for the Expanded Brief Psychiatric Rating Scale.
International Journal of Methods in Psychiatric Research 1993;3:221-224.

10 Andreasen NC.
Scale for the Assessment of Positive Symptoms (SAPS).
Iowa City, University of Iowa 1983.

11 Andreasen NC.
Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS).
Iowa City, University of Iowa 1981.

12 Folstein MF, Folstein SE, McHugh P.
Mini-Mental State: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician.
Journal of Psychiatric Research 1975;12:189-198.

13 American Psychiatric Association.
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.
Fourth Edition (DSM-IV). Washington, DC, American Psychiatric Association 1994.

14 Raja M.
Tardive dyskinesia induced by olanzapine.
Movement Disorders 1998;(Suppl.5):276.

15 Raja M, Azzoni A, Maisto G.
Lingual tardive dystonia improved by olanzapine and gabapentin.
Movement Disorders 1998;(Suppl.5):276.

16 Lundbeck.