Key words: Serotonin (5-hydroxytryptamine) • Serotonin transporter • Serotonin receptors • Depressive Disorders • Anxiety disorders • Obsessive-Compulsive disorder • Post-Traumatic Stress Disorder • Social Anxiety • Generalized Anxiety Disorder
Correspondence: Prof. Stefano Pallanti, Direttore Istituto di Neuroscienze, viale Ugo Bassi 1, 50137 Firenze – Tel. +39 055 587889
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Negli ultimi decenni sono stati effettuati enormi progressi nella comprensione dei Disturbi d’Ansia e dei Disturbi dell’Umore. È stato sviluppato un rigoroso sistema classificativo che ha sostenuto lo studio di diverse condizioni cliniche ed ha gettato le basi per dimostrare le caratteristiche di elevata prevalenza, disabilità e cronicità di queste condizioni cliniche. È stata inoltre gettata luce sui correlati psicobiologici di questi disturbi attraverso i progressi nella neurochimica, nella neuropsicologia e nelle tecniche di brain imaging. La prognosi dei pazienti affetti da questi disturbi è inoltre notevolmente migliorata grazie all’introduzione di nuovi agenti psicofarmacologici e di nuove tecniche di psicoterapia.
Un significativo progresso è stato ottenuto grazie all’introduzione degli Inibitori Selettivi del Reuptake della Serotonina (SSRIs) e più recentemente di altri agenti farmacologici che agiscono sul sistema serotoninergico con modalità dirette o indirette. Gli SSRIs sono di efficacia dimostrata non solo nel trattamento dei Disturbi dell’Umore ma anche nel trattamento dei Disturbi d’Ansia e, rispetto agli antidepressivi triciclici, sono più sicuri e maggiormente tollerati.
Per parlare del ruolo che riveste la serotonina nei disturbi psichiatrici sono necessarie alcune premesse relative ai recettori serotoninergici.
Inizialmente (1957) sono stati sottotipizzati con un criterio operazionale due tipi di recettori serotoninergici sulla base di un blocco parziale effettuato su tali recettori da parte della morfina (Sottotipo M) oppure della dibenzilina (sottotipo D). Nel corso degli anni la classificazione dei recettori serotoninergici è stata molto ampliata; attualmente i recettori serotoninergici sono suddivisi sulla base del loro funzionamento. Esiste un sottotipo accoppiato a canali ionici (5HT3) e sottotipi accoppiati a proteine G. Tra questi si distinguono quelli che hanno la fosfolipasi C (PLC) come secondo messaggero (5HT2) e quelli che hanno il ciclico AMP (cAMP) come secondo messaggero che a loro volta possono essere associati a proteine G inibitorie (5HT1) oppure stimolatorie (5HT4,5,6,7).
I recettori 5HT1A presentano una vasta distribuzione nel Sistema Nervoso Centrale (SNC); a livello dei nuclei del rafe sono recettori presinaptici somatodendritici che agiscono come autorecettori inibendo la liberazione della serotonina. A livello limbico, ed in particolare dell’ippocampo, i recettori 5HT1A sono postinaptici e la loro attivazione determina una iperpolarizzazione del neurone.
I recettori 5HT1B sono localizzati prevalentemente a livello dei gangli basali dello striato e della corteccia prefrontale e sembrano agire come autorecettori terminali.
Il recettore 5HT1D possiede un alto grado di omologia con il recettore 5HTIB ma è molto meno espresso; le maggiori concentrazioni si trovano a livello del rafe. È difficile a tutt’oggi assegnare un ruolo funzionale a questi recettori.
Un ruolo funzionale specifico è difficile da determinare anche per i sottotipi recettoriali 5HT1E e 5HT1F.
La famiglia dei recettori 5HT2 è accoppiata ad una proteina G ed ha la PLC come secondo messaggero; i recettori 5HT2A rivestono un ruolo di mediazione della contrazione a livello della muscolatura liscia periferica mentre a livello del SNC sono localizzati principalmente nella corteccia nel claustro e nei gangli basali. Sembra che la combinazione dell’azione sui recettori D2 e sui recettori 5HT2 sia responsabile dell’effetto degli antipsicotici atipici. Anche il Sottotipo B è localizzato a livello periferico mentre a livello centrale si ritrova in poche regioni come il cervelletto, la parte laterale del setto, l’ipotalamo e la parte mediana dell’amigdala (1). Nel ratto i recettori 5HT2B sembrano mediare l’iperfagia e ridurre i comportamenti di “grooming” (2). Sono molto limitate le nostre conoscenze attuali relative al ruolo funzionale dei recettori 5HT2C che si trovano esclusivamente nel SNC e nei plessi corioidei. Sembra che la loro attivazione eserciti una influenza tonica inibitoria sulla trasmissione dopaminergica ed adrenergica ma non serotoninergica (3)-(5).
I recettori 5HT3 sono stati inseriti nella superfamiglia dei recettori legati a canali ionici, come i recettori colinergici nicotinici o i recettori GABA A (6).Tali recettori sono localizzati a livello periferico e a livello centrale si ritrovano nell’ippocampo, nel nucleo motorio dorsale del tratto solitario e nell’area postrema (7). A livello centrale sono anche coinvolti nella genesi dell’emesi indotta da chemioterapici trattata con ondansetron, granisetron e topisetron. Dato che l’attivazione dei recettori 5HT3 a livello centrale porta al rilascio di dopamina e dato che gli antagonisti di tali recettori determinano effetti centrali paragonabili a quelli degli antipsicotici e degli ansiolitici, l’utilizzo di tali antagonisti è stato considerato, come possibile indicazione, nell’ansia e nella schizofrenia. Inoltre, nel ratto è stato riscontrato un miglioramento delle funzioni cognitive, suggerendo la possibilità di un loro impiego anche in questo campo; è stata ipotizzata la possibilità di un loro impiego anche nella terapia dell’emicrania, che deve però, a tutt’oggi, essere supportato da riscontri sperimentali (8).
Il sottotipo recettoriale 5HT4, anche questo molto diffuso a livello periferico, a livello del SNC sembra modulare il rilascio di vari neurotrasmentitori (acetilcolina, dopamina, serotonina e GABA) e potenziare la trasmissione sinaptica; sembra inoltre avere un ruolo nel potenziamento della memoria (9).
I recettori 5HT6 sono localizzati (come espressione del loro mRNA) nello striato, nell’amigdala, nel nucleo accumbens, nella corteccia e nel tubercolo olfattivo, ma attualmente non sono stati localizzati a livello periferico. Come dimostrato da diversi studi farmacologici, molti farmaci antipsicotici (clozapina, olanzapina, quetiapina) e antidepressivi (clomipramina, amitriptilina, nortriptilina) presentano elevata affinità ed agiscono come antagonisti dei recettori 5HT6.
Come i 5HT4 ed i 5HT6, anche i recettori 5HT7 sono recettori metabotropici associati ad una proteina G stimolatrice accoppiata con cAMP; essi presentano siti di binding a livello del sistema limbico e delle regioni talamocorticali, suggerendo la possibilità di un loro coinvolgimento nella fisiopatologia dei disturbi affettivi.
I recettori 5HT5 sono detti “recettori orfani” in quanto ad oggi sono state identificate le sequenze di DNA codificanti per tali recettori, mentre non si ritrovano espresse a livello endogeno le proteine codificate da tali geni. Come i 5HT5, sembrerebbero esistere altri tipi di “recettori orfani” per stabilire il ruolo dei quali sono necessari ulteriori studi.
Serotonina e Depressione
Molti studi hanno dimostrato anormalità dei markers serotoninergici periferici nella depressione, dove un ruolo di primaria importanza è giocato dalle alterazioni del trasportatore della serotonina (5-HTTP) (10). L’alterazione del binding del 5-http è stata inoltre dimostrata da studi di imaging funzionale e da studi postmortem che hanno rilevato una riduzione del binding in soggetti depressi ed in soggetti con storia di condotte suicidarie (11) (12). In particolare, è stata riscontrata un riduzione del binding del trasportatore a livello della corteccia prefrontale dorsolaterale, orbitofrontale e a livello del talamo. La presenza della riduzione del trasportatore in soggetti con condotte suicidarie concorda con il riscontro di una relazione tra riduzione della funzione serotoninergica e discontrollo degli impulsi (13).
Sono stati effettuati diversi studi dinamici sul sistema serotoninergico, che rispetto alle misure statiche offrono indubbiamente notevoli vantaggi metodologici. Studi sulla deplezione della serotonina (14) hanno mostrato che la riduzione della sua sintesi determina la comparsa della sintomatologia depressiva in soggetti sani ed in soggetti depressi in fase di remissione sintomatologica. La Tomografia ad Emissione di Positroni (PET) eseguita su soggetti con ricadute depressive ha dimostrato una riduzione dell’attività serotoninergica a livello della corteccia prefrontale dorsolaterale, orbitofrontale e a livello del talamo (15). Sembra quindi esserci un legame stretto tra ipofunzione serotoninergica, ipofrontalità ed alterazioni del tono dell’umore.
Per quanto riguarda il meccanismo d’azione degli SSRIs, essi sembrano esercitare il loro effetto attraverso la desensibilizzazione dei recettori 5HT1A somatodendritici che fisiologicamente sono autorecettori inibenti il rilascio di serotonina; attraverso tale desensibilizzazione verrebbe incrementato il rilascio di serotonina a livello dei terminali sinaptici (16). Attualmente è presente un crescente interesse della letteratura relativamente all’imaging molecolare dei vari sottotipi di recettori serotoninergici prima e dopo trattamento farmacologico con qualche evidenza di questo tipo (17)-(19).
Un altro campo di crescente interesse è rappresentato dagli studi relativi ai rapporti tra genetica del sistema serotoninergico, imaging funzionale e risposta alla farmacoterapia. È stato ipotizzato che il polimorfismo del trasportatore della serotonina nella sua variante allelica s/s (short/short) sia associato con impulsività, ipofrontalità ed con una peggiore risposta al trattamento con SSRIs, sebbene non ci siano ancora dati di validità consistente (12).
Serotonina e Disturbo d’Ansia Generalizzato (GAD)
Studi condotti su animali hanno dimostrato che una ipofunzione del risistema serotoninergico è associata ad un iperarousal nei confronti degli stimoli ambientali e ad una maggiore responsività alla minaccia (20) (21). Sono stati recentemente effettuati studi attraverso animali knock-out che sembrano attribuire una certa importanza a particolari sottotipi recettoriali (1A) nella patogenesi dei Disturbi d’Ansia (22) (23). Anche nei Disturbi d’Ansia è stato ipotizzato un ruolo della variante allelica s/s del gene che codifica per il trasportatore della serotonina (24). Nel GAD è stata inoltre rilevata una riduzione dei metaboliti della serotonina a livello del fluido cerebrospinale ed una riduzione del binding piastrinico della serotonina (25).
Attualmente è crescente l’interesse rivolto ai meccanismi di azione degli SSRIs sul sistema serotoninergico nel GAD; sembra ipotizzabile un ruolo di normalizzazione su circuiti disfunzionali, come in altri disturbi d’ansia e dell’umore.
Serotonina e Disturbo Ossessivo Compulsivo (DOC)
È nota da tempo l’efficacia degli SSRIs nel DOC; esistono però anche altri riscontri che supportano l’ipotesi che la serotonina sostenga un ruolo nella patogenesi del DOC. Non esistono evidenze su alterazioni dei markers periferici nel DOC, a parte un studio che riporta una riduzione a livello del liquido cerebrospinale del metabolita della serotonina acido 5-idrossi indolacetico (5-HIAA) durante il trattamento con Clomipramina (26). Inoltre, studi di challenge serotoninergici nel DOC hanno osservato un gruppo di pazienti che rispondono ad agonisti serotoninergici con una esacerbazione dei sintomi ossessivi (27).
La frequente comorbilità tra Disturbo Depressivo Maggiore e Disturbo Ossessivo Compulsivo suggerisce che esista una patogenesi comune. Saxena et al. (28) hanno valutato il metabolismo cerebrale attraverso la PET con 18-fluordeossiglucosio nel Disturbo Depressivo Maggiore e nel Disturbo Ossessivo Compulsivo da soli o in comorbilità. Una disfunzione ippocampale sinistra è stata associata ad episodi depressivi, mentre anormalità cerebrali metaboliche sono state trovate negli OCD e nei depressi maggiori e non sono state trovate nei due disturbi in comorbilità. Sembra che la presenza di episodi depressivi in pazienti OCD possa essere mediata da anormalità diverse a livello dei gangli basali talamici rispetto ai pazienti con depressione maggiore. Questo risultato permette di distinguere circuiti serotoninergici diversi implicati nei due disturbi in base alla risposta agli SSRIs.
Khang et al. (29) hanno mostrato che dopo il trattamento i pazienti con DOC mostrano cambiamenti metabolici significativi in molteplici aree cerebrali che coinvolgono i circuiti frontali subcorticali e le reti parietocerebellari. In special modo, i cambiamenti metabolici del putamen, del cerebellum e dell’ippocampo sono significativamente correlati col miglioramento del richiamo immediato rimandato al Rey Osterrieth Complex Figure Test (RCFT). Questi risultati suggeriscono la possibilità che i cambiamenti del circuito subcorticale frontale e parietale cerebellare possano sottolineare miglioramenti cognitivi in pazienti con OCD.
Studi recenti hanno cercato di individuare i sottotipi di recettori serotoninergici più rilevanti nel DOC; studi su animali, per esempio, hanno focalizzato l’attenzione sui recettori 5HT1D che sono autorecettori presinaptici inibitori; durante la somministrazione di SSRIs verrebbero gradualmente desensibilizzati, dando luogo ad un incremento dell’attività serotoninergica. Negli animali la dose necessaria alla desensibilizzazione è di almeno 8 settimane con elevate dosi di SSRIs; allo stesso tempo ci sono riscontri clinici che indicano che il DOC richiede dosi più elevate e più lunga durata di trattamento rispetto alla depressione. Anche il sottotipo recettoriale 5HT2 sembra essere interessato nel DOC.
Un importante interrogativo che si pone è se questi riscontri a livello dei sottotipi recettoriali siano in accordo con le conoscenze attuali sui circuiti neuronali coinvolti nel DOC. Lo stato attuale delle conoscenze riporta che i Circuiti Cortico-Striato-Talamico-Corticali (CSTC) presentano una innervazione serotoninergica. Sembra che i recettori 5HT1D, desensibilizzati da elevate dosi di SSRIs in animali, siano appunto localizzati a livello della corteccia orbitofrontale. Anche nell’uomo particolari alleli codificanti per recettori 5HT1D sono stati associati con un aumentato rischio di sviluppare il DOC. A favore di questi riscontri è anche l’attivazione dei circuiti cortico striatali dopo la somministrazione di sumatriptano, un agonista dei recettori 5HT1D. Inoltre, dopo un trattamento del DOC con SSRIs si osserva una normalizzazione dell’attività cortico-striatale.
Serotonina e Disturbo di Panico (DP)
Nel Disturbo di Panico è stata dimostrata la presenza di anormalità a livello del sistema serotoninergico. Ad esempio la somministrazione di mCCP in pazienti con Disturbo di Panico dà luogo alla esacerbazione dei sintomi, come del resto avviene con l’assunzione di un diverso range di sostanze che hanno un effetto serotonino-agonista, per esempio la marijuana. Una possibile spiegazione a questo potrebbe essere che i recettori serotoninergici postsinaptici siano up-regolati, diventando così ipersensibili a certi agenti serotoninergici.
Ci sono evidenze di buona efficacia degli SSRIs nel panico, tanto che sono considerati come farmaci di prima scelta, come suggerito da studi di metanalisi in cui è confrontata l’efficacia degli SSRIs con gli antidepressivi triciclici e le benzodiazepine (30).
Si pone l’interrogativo di come questi risultati relativi alla neurochimica si integrino con le conoscenze relative alla neuroanatomia del disturbo di panico. Il sistema serotoninergico effettivamente interagisce con le vie nervose coinvolte nella genesi della paura (31). Le proiezioni serotoninergiche dal Nucleo Dorsale del Rafe inibiscono il locus coeruleus, mentre le proiezioni dal locus coeruleus stimolano i neuroni del Nucleo Dorsale del Rafe (DRN) ed inibiscono quelli del Nucleo Mediano del Rafe (MRN). Inoltre, il DRN invia proiezioni anche alla corteccia prefrontale, all’amigdala, all’ipotalamo ed al grigio preiacqueduttale (DPAG).
Deakin e Graeff (32) hanno ipotizzato un duplice ruolo per la serotonina nella mediazione di tipi diversi di reazioni ansiose: la serotonina rilasciata dai nervi terminali del DRN incrementerebbe l’ansia “appresa” a livello dell’amigdala, mentre la serotonina rilasciata dai terminali del DRN che innervano il DPAG dovrebbe inibire la paura incondizionata.
Quindi un sistema cerebrale che promuove comportamenti difensivi altamente integrati (nell’amigdala), mentre allo stesso tempo inibisce reazioni primitive “combatti e fuggi” (nel DPAG), dovrebbe avere chiaro valore di sopravvivenza.
Per testare l’ipotesi del duplice ruolo della 5HT negli esseri umani, alcuni volontari sani sono stati sottoposti a due modelli di esperimento utilizzando un disegno in doppio cieco al fine di indurre ansia condizionata e incondizionata (33). Gli Autori hanno ipotizzato che nel modello di ansia incondizionata gli agonisti 5HT riducono l’ansia, mentre gli antagonisti ne inducano il potenziamento; nella condizione di ansia condizionata, invece, gli agonisti 5HT aumenterebbero l’ansia, mentre gli antagonisti l’attenuerebbero.
In un test su volontari sani, l’agonista indiretto D-fenfluramina depotenzia in maniera marcata il sorgere dell’ansia causato dal parlare di fronte alla telecamera (stimolo incondizionato), mentre tende ad aumentare la paura condizionata (risposta ad un tono acustico associato una volta a uno stimolo avversivo). Invece, l’agonista diretto mCCP (che esercita la sua azione prevalentemente a livello dei recettori 5HT2C) peggiora significativamente lo stimolo condizionato mentre non influenza lo stimolo incondizionato.
Sempre in accordo con questo modello teorico, la via serotoninergica che inizia nel MRN e innerva l’ippocampo dorsale aumenterebbe la resistenza e la tolleranza allo stress.
Hoshino e Sugizaki (34) hanno mostrato che la lesione elettrolitica del MRN, ma non del DRN, causa ulcere gastriche in ratti digiuni. Come le ulcere indotte da stress, esse sono localizzate nella porzione ghiandolare dello stomaco. Al contrario, le ulcere causate dal solo digiuno sono principalmente localizzate nel rumine. Come conseguenza, gli stessi autori hanno suggerito che la lesione del DRN rimuove un meccanismo di protezione che attenua l’effetto dello stress, in questo caso causato dal digiuno.
Sembra presente anche un coinvolgimento dei recettori postsinaptici 5HT1A altamente concentrati nella formazione ippocampale; l’ipotesi più accreditata e che i recettori postsinaptici 5HT1A nell’ippocampo dorsale medino l’acquisizione e la tolleranza allo stress.
Sembra quindi che la modulazione del sistema serotoninergico influenzi le aree principali coinvolte nel Disturbo di Panico attraverso una riduzione dell’attività noradrenergica, una riduzione del rilascio del CRF ed una modificazione dei comportamenti di difesa/fuga. Questi modelli richiedono ancora una validazione empirica che viene attualmente affrontata attraverso studi di neuroimaging. Sembra che gli SSRIs possano normalizzare le anomalie funzionali in pazienti con Disturbo di Panico, come si evince dallo studio di Meyer et al. (18) in cui, dopo la somministrazione dell’agonista serotoninergico fenfluramina (inibitore del reuptake ed induttore del rilascio della serotonina), si ha un incremento dell’attivazione della corteccia parietotemporale.
Serotonina e Disturbo Post Traumatico da Stress (DPTS)
L’ipotesi che la serotonina abbia un ruolo rilevante nella determinazione del DPTS è confortata da studi su animali che dimostrano che la serotonina è coinvolta nella regolazione dell’amigdala e delle strutture connesse (31), come del resto dimostrano anche studi clinici effettuati con la paroxetina e con l’mCPP (35).
Inoltre, gli SSRIs sembrano essere più efficaci degli antidepressivi triciclici e delle benzodiazepine in questo tipo di disturbo (36) (37).
Attualmente ci sono pochi studi di anatomia funzionale del DPTS, ma risultati preliminari indicano che gli SSRIs potrebbero agire normalizzando la funzione temporolimbica (38).
Serotonina e Ansia Sociale (AS)
Sembra che le aree maggiormente coinvolte nell’ansia sociale siano rappresentate dall’amigdala, dai gangli basali e dai circuiti frontali; dato che il sistema serotoninergico si estende sia a livello dell’amigdala che a livello dei circuiti corticostriatali è possibile ipotizzare che la serotonina rivesta un ruolo anche nella genesi dell’Ansia Sociale. Modelli animali hanno dimostrato che una riduzione della funzione serotoninergica porta all’evitamento di comportamenti sociali di tipo affiliativo, mentre l’incremento della funzione serotoninergica porta ad un incremento della socializzazione (39); inoltre, primati con ridotti livelli di acido 5-idrossi-indolacetico (5HIAA) dimostrano una minore competenza sociale ed emigrano più precocemente dai loro gruppi (40) (41); inoltre, allontanando un primate dal gruppo, si riscontra una riduzione dei livelli di serotonina nell’animale, confermando la complessità dei rapporti intercorrenti tra funzione serotoninergica e competenza sociale (42).
Ci sono tuttavia pochi risultati significativi a livello delle misure periferiche della serotonina nell’Ansia Sociale (43) (44).
Attualmente gli SSRIs rappresentano il trattamento di scelta nell’ansia sociale (45) (46), sebbene poco sia noto sull’effetto degli SSRIs sull’anatomia funzionale dell’Ansia Sociale. Anche in questo caso sembra che il trattamento con SSRIs normalizzi i circuiti disfunzionali nel disturbo. Attualmente ci sono evidenze che indicano che il trattamento con SSRIs porta ad una riduzione dell’attività nelle regioni amigdalo-ippocampali, frontali e del cingolo (47) (48).
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