Key words: Cannabis � Cannabinoids � Endogenous cannabinoid system (endocannabinoids) � Therapeutic potential
Correspondence: Dr. Matteo Pacini, Clinica Psichiatrica, Università di Pisa – Tel. +39 50 992657 – Fax +39 50 992656, E-mail: pac.mat@virgilio.it
Introduzione
La questione della liberalizzazione delle “droghe leggere” costituisce un argomento di squisita pertinenza politica. È infatti competenza del legislatore interpretare i dati obiettivi relativi ad un qualsiasi problema in base al contesto socio-culturale nel quale opera. Tuttavia, l�argomento è così ricco di suggestioni da dividere anche il mondo scientifico, nonostante la rilevanza dei dati sperimentali e clinici esistenti. Il contenzioso sulla liberalizzazione delle “droghe leggere” si restringe di fatto alla liberalizzazione dell�uso della cannabis o marijuana e dei suoi derivati. Nel mondo scientifico non dovrebbero esistere posizioni ideologiche o preconcette a favore o contro questa eventualità; ma è frequente che, a seconda del contesto nel quale è espresso, il punto di vista del tecnico si presti a interpretazioni di parte. Non esiste un effetto negativo della marijuana che, ancorché grave per chi lo presenta, sia generalizzabile a chiunque ne faccia uso sia cronico che saltuario. L�immensa variabilità interindividuale alla base di questo fenomeno diviene un�arma efficacissima nell�attenuare il valore di deterrente di qualsiasi dato sulla tossicità di questa sostanza. Per questi motivi, in un confronto dialettico, un esperto in farmaci di abuso potrebbe sostenere con eguale probabilità di successo sia il punto di vista della liberalizzazione che quello del proibizionismo. In passato, la subordinazione dell�attività scientifica al piano politico ha avuto ripercussioni nel limitare l�approfondimento della ricerca sui cannabinoidi, e l�atteggiamento di allarme per gli effetti dannosi tuttora prevale sull�opportunità di approfondirne le documentate proprietà terapeutiche. Attualmente, come già è avvenuto per i farmaci oppiacei, esiste il rischio che la politica della ricerca sia quella di promuovere lo sviluppo di farmaci antagonisti, e di ignorare o demonizzare l�ipotesi dell�intervento terapeutico con agonisti, quale compromesso tra l�interesse derivato dalle nuove acquisizioni e la persistenza di un atteggiamento di diffidenza nella cultura dominante. In questo lavoro saranno passati in rivista le conoscenze attuali sul potenziale terapeutico dei cannabinoidi nell�ambito della medicina generale e neuropsichiatrico, nella speranza di suscitare interesse da parte dei ricercatori e ricondurre in sedi qualificate e competenti un dibattito che spesso ha risentito solo di pregiudizi e impostazioni culturali differenti.
Impiego clinico dei cannabinoidi in medicina interna
Cannabinoidi come antiemetici
La proprietà anti-emetica del delta9-THC è stata inizialmente sospettata sulla base dell�osservazione che nei fumatori di cannabis in trattamento chemioterapico per neoplasia la nausea e vomito presentano minore gravità (124). La conferma di tale sospetto è in seguito emersa da uno studio controllato vs. placebo (124) ed il delta9-THC ha trovato applicazione clinica nella soppressione della nausea e del vomito indotti dagli agenti chemioterapici nei pazienti neoplastici (92). Il delta9-THC sintetico per os (dronabinolo) e un analogo del delta9-THC, il nabilone, sono registrati come antiemetici negli Stati Uniti (92). Negli anni �70 sono stati compiuti studi comparativi sull�efficacia antiemetica dei cannabinoidi disponibili (delta9-THC, nabilone e levonantradolo) rispetto a quella degli antiemetici antistaminici. Il confronto tra proclorperazina e delta9-THC (41) (123) ha evidenziato una minore tollerabilità per il THC.
L�efficacia del THC (5-10 mg/m(2) per 24 h a partire da 1-2 h prima della seduta) è stata dimostrata contro l�emesi da metotrexato ad alte dosi e dall�associazione doxorubicina-fluorouracile-ciclofosfamide; la sua efficacia è invece trascurabile su regimi contenenti cisplatino (146), nitrosuree o nitromostarde (110) (111) e mercloretamina (111). L�associazione doxorubicina-cytoxan, utilizzata nella terapia adiuvante dei sarcomi dei tessuti molli, induce nausea e vomito che il THC non ha mostrato di controllare (11) (12). L�efficacia antiemetica del THC tenderebbe a ridursi col tempo, per motivi non noti (12).
Uno dei principali limiti per l�utilizzo del THC è rappresentato dalla scarsa tollerabilità (41) (113), in particolare quando si raggiungono dosaggi elevati (ad esempio di 15 mg/m(2)) (83). I risultati non migliorano anche provando ad associare alle alte dosi di THC un antistaminico fenotiazinico (42). In particolare, sono stati documentati effetti psichici sgradevoli quali ridotta capacità di concentrazione, ridotta interazione sociale, abulia (41) (123), mentre altri studi hanno evidenziato l�elevata frequenza di disforia con il THC (136) (146). Sono documentati 6 casi di ansia parossistica dopo la somministrazione di delta9-THC per os in pazienti oncologici (10) (76). In uno studio di confronto con la proclorperazina, il sottogruppo di pazienti che manifestava il sospetto di aver ricevuto THC piuttosto che non proclorperazina, si caratterizzava per una migliore tolleranza al farmaco (143) nonostante la presenza di alcuni effetti collaterali con entrambi i farmaci. I pazienti dichiaravano in cieco la preferenza per i cicli terapeutici in cui veniva loro somministrato THC. In un altro studio, nonostante l�efficacia sovrapponibile del delta9-THC e della marijuana, la valutazione soggettiva forniva responsi migliori per il delta9-THC (76). La tollerabilità globale sembrava così condizionata dalla qualità degli effetti psicotropi. Risultati sperimentali hanno confermato questa impressione (136). La variabilità della risposta soggettiva alla cannabis è peraltro già nota in ambito psichiatrico; tuttavia, tale risposta non è al momento prevedibile in base a definiti criteri clinici che consentano di distinguere i pazienti tolleranti da quelli non tolleranti. In futuro, la possibilità di identificare pazienti con caratteristiche cliniche predittive di risposta positiva al THC potrebbe consentire l�ottimizzazione dell�impiego di tale farmaco.
Il levonantradolo, rivelatosi equivalente alla clorpromazina (0,5 mg vs. 26 mg, risp.) in termini di efficacia antiemetica e tollerabilità (84), non presenta comunque vantaggi rispetto agli altri cannabinoidi: effetti collaterali quali xerostomia, sonnolenza, disforia possono comparire già a basse dosi, e a dosi più alte, pari a 4 mg, può svilupparsi ritenzione urinaria (26) (47) (82) (133).
I meccanismi alla base dell�azione antiemetica del THC non sono chiari, né è stato stabilito se il livello di azione dei cannabinoidi sui meccanismi del vomito sia centrale o periferico. L�ipotesi di un�azione antidopaminergica sembra da scartare vista la mancata efficacia del THC nell�antagonizzare il vomito da apomorfina (130). Alcuni cannabinoidi, tra cui il delta9-THC, il delta11-THC e il nabilone (ma non, ad esempio il CBD) hanno rivelato un�azione antiperistaltica in modelli animali, che consiste in un rallentamento della propulsione gastrointestinale a livello dello stomaco e del piccolo intestino, senza effetto sul tono parietale (132). A livello periferico, è stato inoltre dimostrato un effetto inibitore dei cannabinoidi sul rilascio di acetilcolina nel plesso di Auerbach. Il meccanismo coinvolgerebbe un recettore CB1-presinaptico sulle terminazioni colinergiche. Il meccanismo antiemetico potrebbe coinvolgere il metabolismo dell�acido arachidonico, e in particolare la produzione di prostaglandine, che i cannabinoidi sono in grado di inibire (6).
Il nabilone, è stato registrato nel 1982 con l�indicazione per la nausea e il vomito indotti da chemioterapia e refrattari agli altri trattamenti, a seguito di una dimostrata efficacia antiemetica (92) a dosi di 1-2 mg prima del trattamento chemioterapico. Globalmente, il nabilone è risultato superiore alla proclorperazina (65) (101). Nel vomito da cisplatino la sua efficacia è tuttavia relativa alla dose di cisplatino: nessuna differenza di efficacia è emersa tra nabilone e proclorperazina contro il vomito cisplatino ad alte dosi (135), mentre per dosi medio-basse di cisplatino il nabilone si è dimostrato migliore (101) (135). Gli effetti collaterali del nabilone comprendono xerostomia, incoordinazione motoria, difficoltà di concentrazione, visione confusa, ipotensione e vertigini (135). Il confronto con farmaci dopaminoantagonisti periferici quali la metoclopramide, il domperidone e l�alizapride, ha fornito risultati contrastanti, relativi tuttavia a contesti clinici non equiparabili (29) (77). L�uso del farmaco sarebbe limitato dall�elevata incidenza di effetti collaterali di ordine psichico (30) (117). L�opportunità di associare il nabilone ad altri antiemetici è suggerita da uno studio che confronta l�efficacia antiemetica del desametasone con o senza il nabilone (106). L�associazione desametasone e metoclopramide per via endovenosa si è dimostrata complessivamente preferibile a quella di nabilone e proclorperazina (29). Lo spettro di efficacia del nabilone comprende il metotrexato ad alte dosi, la politerapia doxorubicina-fluorouracile-ciclofosfamide (146) e i regimi contenenti cisplatino, sui quali invece il THC non dimostra efficacia soddisfacente. Comunque, altri agenti antiemetici disponibili, quali i dopaminoagonisti, risultano paragonabili ai cannabinoidi in quanto a efficacia sul vomito da cisplatino e peraltro meglio tollerati.
La più recente introduzione di antiemetici quali gli antagonisti 5HT3, che possono essere somministrati sia per os che endovena, e hanno un�efficacia antiemetica del 90% in ambito oncologico, ha probabilmente costituito un limite allo sviluppo di cannabinoidi con proprietà antiemetiche. Sperimentazioni cliniche comparative dell�efficacia dei cannabinoidi rispetto agli antagonisti della serotonina non sono state compiute, ma la superiorità dei secondi può essere estrapolata dal confronto con gli altri antiemetici (es. antistaminici). La ricerca sull�efficacia antiemetica dei cannabinoidi è così proseguita in popolazioni di pazienti refrattari; in questi campioni è stata inoltre operata una valutazione comparativa del delta9-THC per os rispetto alla marijuana per via inalatoria. Tali studi indicano l�efficacia (90%) dei cannabinoidi sull�emesi refrattaria ai comuni agenti antiemetici, e indicano una migliore tollerabilità psichica per la marijuana (76). È auspicabile che l�opportunità di proseguire la ricerca sull�efficacia antiemetica dei cannabinoidi sia riconsiderata, in rapporto alla disponibilità di nuovi cannabinoidi sintetici e alle conoscenze acquisite sul sistema dei cannabinoidi endogeni. Il delta8-THC, ad esempio, meglio tollerato per assenza di attività psicotropa, è stato recentemente impiegato come antiemetico su un piccolo gruppo di pazienti pediatrici in ambito oncoematologico, nei quali ha prodotto una copertura antiemetica persistente e completa (1). D�altro canto, esiste la dimostrazione dell�attività antagonista del THC sui recettori 5HT3 del ratto, che suggerisce l�esistenza di un meccanismo antiemetico a comune con i farmaci 5HT3-antagonisti (32).
Cannabinoidi come antiiporessico nei malati di AIDS
L�ipotesi di un impiego dei cannabinoidi nell�AIDS comprende diversi aspetti: da un lato l�azione antinausea e antivomito già dimostrata in ambito oncologico, che può essere utilizzata nel controllo degli stessi sintomi su base tossico-infettiva nel contesto dell�AIDS. Il nabilone, per esempio, si é dimostrato efficace contro l�emesi tossica da infezioni batteriche (54); e il dronabinolo è risultato utile anche come antiemetico in pazienti con sindromi AIDS-correlate (3). D�altro canto, la proprietà di stimolazione dell�appetito e il conseguente miglioramento dello stato nutrizionale rappresenta un obiettivo terapeutico di rilievo nelle sindromi cachettiche associate alle malattie neoplastiche e all�AIDS. Per quanto concerne l�AIDS, in particolare, la cachessia è descritta a parte con il termine di AIDS wasting syndrome: essa si definisce per una perdita di peso di oltre il 10%, associata a diarrea o febbre di origine non determinata. Un decremento ponderale superiore al 5%, già corrisponde ad una ridotta aspettativa di vita; nessun soggetto cha ha subito una perdita superiore al 30% sopravvive a breve termine. Va precisato che la perdita di peso può avere due meccanismi patogenetici, l�ipoalimentazione e il dismetabolismo, spesso legato alla tossiemia, allo stato infiammatorio sistemico, o al malassorbimento. La terapia anti-anoressica è ovviamente utile solo se la causa del calo ponderale è rappresentata dalla ridotta nutrizione, e, anche in questo caso, quando la ridotta nutrizione non sia secondaria o comunque associata a nausea e/o vomito.
In soggetti normali, l�assunzione di cannabis è seguita, a distanza di circa tre ore, da un incremento dell�appetito (58) (90) (139), in modo particolare per i cibi dolci (68). In studi clinici controllati su pazienti con sindromi AIDS-correlate, il dronabinolo, oltre ad aver dimostrato un effetto antiemetico, ha prevenuto un ulteriore calo ponderale e migliorato il tono dell�umore (3) (44) (54) (57). Simili risultati sono stati ottenuti con il THC anche in pazienti con cachessia neoplastica (45) (46) (102) e associata a demenza di Alzheimer (147). È ipotizzabile che l�azione terapeutica dei cannabinoidi nella cachessia associata all�AIDS si articoli in una componente direttamente antiemetica, che consente la prevenzione della disidratazione, degli squilibri idroelettrolitici e il miglioramento della nutrizione; una componente anti-iporessica, che incrementa l�appetito in maniera autonoma, e infine una componente psicotropa di tipo ansiolitico/antidepressivo che aumenta la spinta vitale dell�individuo.
Tuttavia, il principale ostacolo all�uso dei cannabinoidi in condizioni di immunosoppressione è rappresentato dai numerosi dati circa l�azione immunosoppressiva dei cannabinoidi. Gli effetti del THC sul sistema immunitario comprendono la riduzione della produzione di TNF-alfa (e quindi l�apoptosi mediata da questo fattore), la produzione di IL-1 e IFN-gamma; la riduzione del 33% dell�attività linfocitaria e del 66% di quella del cAMP leucocitario. Il THC inoltre inibisce la ciclossigenasi, e quindi induce la formazione e l�accumulo di prodotti di degradazione dell�ARA, che hanno effetto istamino-simile sui vasi e sui bronchi (89). Nella scimmia, il fumo di marijuana produce deficit funzionale dei macrofagi e dei linfociti Th1 (8) (75), con incremento delle citochine immunoinibitorie dei Th2. L�immunosoppressione mediata dal THC è presente ad alte dosi (39) (40) (75) e, relativamente al difetto di sintesi anticorpale, la riduzione della produzione di IFN e l�ipotrofismo splenico, anche a dosi medie (39). Ciononostante, lo studio della condizione immunitaria di 12 soggetti sani durante 64 giorni di consumo quotidiano di marijuana non ha rivelato variazioni in senso immunosoppressivo. In particolare, il numero dei linfociti B è risultato nella norma e quello dei T ha mostrato una tendenza all�aumento, come numero assoluto e in percentuale; la funzione linfocitaria non ha subito compromissione; i livelli di IgE sono aumentati, senza corrispondenza clinica (121).
Nonostante i dati sull�azione immunosoppressiva dei cannabinoidi siano evidentemente discordi tra clinica e laboratorio, è stata avanzata l�ipotesi che l�uso di marijuana possa facilitare il passaggio dallo stadio di sieropositività asintomatica a quello di malattia da immunosoppressione. A tal proposito, uno studio su 354 maschi sieropositivi ha invece rilevato un tasso ridotto di progressione verso l�AIDS negli utilizzatori di marijuana. Il dato peraltro non risultava significativo, tenendo conto che gli utilizzatori di marijuana avevano uno stato di salute mediamente migliore all�inizio dello studio (74).
Cannabinoidi come ipotensivi oculari (glaucoma ad angolo aperto)
I cannabinoidi posseggono proprietà di regolazione sulla pressione endoculare, sia nell�animale che nell�uomo (48) (49) (64). Sia in soggetti sani che in glaucomatosi, alcuni cannabinoidi producono una riduzione della pressione endoculare, mediamente del 25%: si tratta del THC (inalazione del fumo di una sigaretta di marijuana contenente THC al 2%, o dose di 10-40 mg per os), il nabilone o l�agonista BW146Y; inefficace invece il BW29Y (103) (142). Prove di somministrazione endovenosa hanno dimostrato l�efficacia di delta8-THC, delta9-THC, 11-OH-THC e documentato l�inefficacia di CBN, CBD e ß-OH-THC (23) (113). L�efficacia del THC è maggiore nei casi di glaucoma non compensato dalle terapie in corso, e nel glaucoma associato a ipertensione arteriosa (25) (97). I cannabinoidi attivi sono equivalenti tra di loro e rispetto agli altri farmaci antiglaucomatosi in uso nel ridurre la pressione endoculare; il THC per os tende a indurre un effetto ritardato, più duraturo e comunque meno prevedibile in quanto a entità e andamento. Il limite è rappresentato dalla transitorietà dell�effetto, dal momento che la pressione endoculare ritorna ai valori iniziali entro 3-5 ore (49) (50). È inoltre presente un tetto di efficacia: con una sola sigaretta di marijuana (20 mg di THC) già si raggiunge l�effetto massimo (63). Nel tempo, non sembra svilupparsi tolleranza oculare al THC (50) (51).
In monoterapia il delta9-THC per os si è dimostrato incostantemente efficace, mentre la sua efficacia risultava quasi costante e più rilevante in add-on a terapie parzialmente efficaci (56) quali pilocarpina e acetazolamide; in questi casi l�ipotensione risultava almeno il 15% in 6 degli 8 pazienti trattati (27). L�applicazione topica di soluzione contenente THC in gocce è stata proposta in modo da ottenere concentrazioni soddisfacenti a livello oculare senza effetti sistemici clinicamente rilevanti (48). Questa strada si è però rivelata problematica: a dosi non irritanti, infatti, buona parte del principio attivo passa in circolo, ed è quindi diluito (50); in preparazioni non irritanti l�effetto non compare (53) (70). Analogamente il nabilone, gravato da minori effetti sistemici, e parimenti efficace nel ridurre la pressione endoculare (del 35% dopo 0,5 mg per os), è irritante nella preparazione topica (103). Il meccanismo con cui la pressione oculare si riduce potrebbe riconoscere due distinti meccanismi. Da una parte (6), potrebbe esservi un�azione simpatergica a livello del corpo ciliare, forse mediata da una modulazione della sintesi prostaglandinica; ma la denervazione simpatica e parasimpatica è inefficace sull�effetto del THC (16). In alternativa, il meccanismo potrebbe essere di tipo cannabinoidergico e locale, come suggerito dal fatto che l�mRNA del recettore CB-1 è fortemente espresso nel corpo ciliare del ratto (118). Nel gatto è del resto accertato che il THC induce una riduzione della pressione endoculare attraverso un incremento del drenaggio dell�umor acqueo (16). D�altra parte, la riduzione della pressione sistemica contribuisce alla riduzione di quella distrettuale, anche se l�effetto sulla pressione endoculare risulta indipendente dall�ipotensione (52). Peraltro, il confronto tra l�effetto oculare del THC su glaucomatosi ipertesi e normotesi ha rivelato un beneficio maggiore in acuto sul glaucoma (25) (95) (96). Tuttavia, se in acuto la riduzione della pressione endoculare rappresenta l�obiettivo essenziale, in cronico è necessario mantenere quest�effetto attraverso un meccanismo che non comporti riduzione dell�apporto ematico alla retina e alle strutture oculari, poiché l�ischemia cronica peggiora l�evoluzione del quadro (98). Comunque, non sembra che questo rischio sussista nel caso di esposizione cronica a cannabis, visto che le alterazioni cardiovascolari tendono a regredire dopo qualche giorno di uso continuato (4). È stata segnalata l�associazione tra effetto ipotensivo oculare e sensazione soggettiva di high (38), in accordo con la dimostrata efficacia dei composti psicotropi quali il THC o i THC-simili, e l�inefficacia dei composti non psicotropi quali il CBD.
Cannabinoidi come antiasmaticiIl THC (delta9 o delta8) è in grado di produce broncodilatazione, un effetto che peraltro non è significativo quando si somministra miscelato ad altri cannabinoidi (CBN, CBD) (43). La conoscenza dell�effetto broncodilatante ha condotto all�impiego sperimentale del THC nel trattamento dell�asma bronchiale (140) (141) (149), mentre non è stato giudicato opportuno l�impiego del fumo di marijuana, dal momento che in soggetti asmatici ha prevedibilmente effetto irritante (140). Peraltro, la reattività bronchiale, valutata con test di broncoprovocazione istaminica, risulta uguale in soggetti sani fumatori e non fumatori di cannabis (66). In cronico, il fumo di cannabis produce alterazioni ventilatorie simili a quelle del fumo di tabacco, indipendentemente dalla coesistenza di asma bronchiale. Tuttavia, benché il fumo di cannabis abbia un contenuto di catrame maggiore rispetto al fumo di tabacco, e l�inalazione più profonda ne faccia depositare di più negli spazi aerei distali, il rischio di BPCO risulta significativo solo per un consumo pluriquotidiano protratto per almeno 30 anni. Il fumo di cannabis può quindi considerarsi equivalente a un fumo “intensivo” di tabacco; ma, a fronte di una maggiore lesività, la minore dose cumulativa di inalato per la cannabis giustificherebbe la minore latenza per lo svilupparsi di alterazioni respiratorie clinicamente rilevanti. D�altro canto, la via inalatoria non si rende necessaria per l�effetto broncodilatante: il delta9-THC orale è efficace nel produrre broncodilatazione come quello inalato. Per via inalatoria l�effetto si ha a dosaggi compresi fra 0,2 mg e 0,5 mg (144) (149) e vi è la tendenza a raggiungere un plateau: 5 mg di THC per via inalatoria producono un effetto pari all�80% di 20 mg.Impiego clinico dei cannabinoidi in NeuropsichiatriaCannabinoidi come spasmolitici nelle lesioni del Sistema Piramidale (motoneuronale)Nel modello animale del topo adulto è stato dimostrato l�effetto spasmolitico del delta9-THC, dopo esposizione cronica, sulle contrazioni del gastrocnemio indotte da stimolazione sovramassimale del nervo ischiatico (112). Inducendo nel topo una malattia simile alla Sclerosi Multipla (l�encefalomielite sperimentale autoimmune), basse dosi di cannabinoidi (R(+)-WIN 55,212, delta9-THC, methanandamide e JWH-133) alleviano il tremore muscolare sviluppato da questi animali. Al contrario, l�antagonismo dei recettori CB1 e CB2, rispettivamente con SR141716A e SR144528 produce un peggioramento dei sintomi indotti. Nell�uomo, in diversi casi di paresi spastica da lesione del secondo motoneurone è riferita una riduzione delle mioclonie e della spasticità dopo assunzione di marijuana (61) (85) (91) (115) (116). Un effetto soggettivo positivo sulla spasticità emerge anche per la Sclerosi Multipla (55) (94) e curiosamente l�effetto è riferito come positivo anche quando l�assunzione di cannabinoide ha determinato atassia (55). Infine, l�efficacia del THC per os è risultata maggiore di quella della codeina (61). È stato stimato che oltre l�1% dei pazienti con sclerosi multipla usi cannabis: effetti benefici sono riferiti in oltre il 90% dei casi sul dolore (19), sulla sintomatologia di tipo neuromuscolare (spasticità ricorrente, incontinenza urinaria da spasmi vescicali, miastenia, tremore). Queste osservazioni sono state confermate da diverse sperimentazioni (complessivamente 41 soggetti), in cui è documentata l�efficacia della cannabis su spasmi, il dolore ad essi associato, il tremore ed il controllo della motilità vescicale (2) (15) (55) (94).Cannabinoidi come antidistonici nelle sindromi extrapiramidaliIn accordo con la concentrazione del recettore CB1 a livello dei gangli della base, nel modello animale la stimolazione dello striato dorsale determina, insieme alla liberazione striatale di dopamina, un incremento consistente della concentrazione di anandamide. Il ruolo del sistema cannabinoide sarebbe quello di limitare l�attivazione dopaminergica, come confermato dal fatto che, bloccando con un antagonista i recettori CB1, la stimolazione dello striato, atta a produrre rilascio di dopamina, è seguita da una ipercinesia più spiccata. A riprova di ciò, l�anandamide ha efficacia antidistonica nei ratti coreici, in cui l�ouput dopaminergico dallo striato è aumentato. La trasmissione cannabinoidergica coinvolge anche stazioni sottocorticali quali il nucleo subtalamico di Luys e la substantia nigra: in particolare, gli agonisti CB1 inibiscono l�attività delle vie subtalamico-pallidale e subtalamico-nigra, implicate nella patogenesi di alcune discinesie e della bradicinesia parkinsoniana (17) (20) (99) (127)-(129) (152). Gli studi sul CBD, che non si lega al CB1, ma è dotato di proprietà anticonvulsivante, hanno fornito risultati contraddittori, difficilmente giudicabili per l�eterogeneità dei modelli di patologia considerati (18) (20) (125) (126). Il dato più interessante riguardo al CBD è forse l�effetto aloperidolo-simile sul comportamento in un modello animale di psicosi, che suggerisce un�interferenza sulla trasmissione dopaminergica correlata al tropismo motorio (152). Del resto, la scarsa o nulla efficacia del CBD sulle discinesie coreiche è documentata per gruppi di pazienti selezionati in base alla refrattarietà ai neurolettici. Se tale azione fosse legata ad un�attività a livello prefrontale, come lascia supporre la presenza in tal sede di recettori per i cannabinoidi, la modulazione cannabinoidergica potrebbe avere un ruolo nella terapia delle alterazioni psicomotorie e cognitive delle psicosi croniche.Cannabinoidi come antidolorificiStudi su animali dimostrano come la somministrazione di delta9-THC produca un innalzamento della soglia algica e l�attenuazione della risposta di fuga agli stimoli algogeni standard (86). Infatti, la modulazione della percezione dolorifica da parte dei cannabinoidi si articola verosimilmente tra il centro e la periferia. La somministrazione di un agonista dei recettori per i cannabinoidi nel nucleo ventroposterolaterale del talamo riduce l�attività dei neuroni talamici in risposta a stimoli nocicettivi (88); i cannabinoidi sono peraltro attivi anche a livello del grigio periduttale (79), dal momento che la sezione spinale riduce la loro efficacia analgesica dopo somministrazione per via sistemica (81). A livello spinale, l�azione dei cannabinoidi sembra concentrarsi vicino alle corna posteriori del metamero corrispondente alla regione analgesizzata (81). L�antagonismo completo dell�effetto analgesico si ottiene con il blocco del recettore CB1: l�analgesia indotta con l�acido ajulemico (derivato non psicotropo del THC) è abolita dal pretrattamento con l�antagonista specifico SR141716A. Tuttavia, al di là dell�esistenza di recettori specifici, altri sistemi neurotrasmettitoriali sembrano coinvolti negli effetti dei cannabinoidi. L�iniezione intratecale di yohimbina (alfa-2-agonista) riduce l�analgesia da cannabinoidi, mentre il metisergide (5HT-antagonista) non mostra questa proprietà (80). L�interazione del sistema serotoninergico, anch�esso rappresentato a livello del grigio periduttale e del grigio midollare posteriore, non sarebbe quindi importante per la mediazione dell�analgesia da cannabinoidi. La dinorfina (A1-8), ∂-agonista, aumenta l�antinocicezione da cannabinoidi, a meno che non se ne inibisca la conversione enzimatica nella forma attiva (leu5-encefalina) o si utilizzi l�antisiero anti-dinorfina (120). Allo stesso modo, l�uso di un oligonucleotide antisenso per il recettore k blocca l�azione analgesica del THC, così come quella di un oppioide kappa-agonista (119). L�attivazione oppioidergica è, in questo senso, sinergica con il sistema dei cannabinoidi, e la potenza analgesica di questi ultimi è infatti aggiuntiva a quella della morfina. Il ruolo degli oppioidi è stato dimostrato anche per l�analgesia mediata dai cannabinoidi stessi. Infatti, mentre il naloxone o l�ICI174864 (∂-antagonista) non contrastano l�effetto analgesico, questo accade utilizzando la norbinaltorfimina (k-antagonista), per via intratecale (86) (100) (145). Il sistema CB1 (sensibile al THC) e il sistema k-oppioidergico sembrano funzionare con una modalità di interdipendenza che corrisponde ad un rapporto di cross-tolleranza. Per quanto riguarda la potenza, quella del THC è, nei modelli animali, uguale o superiore a quella della morfina. I cannabinoidi endogeni hanno anch�essi rivelato proprietà analgesiche: il meccanismo sembra coinvolgere entrambi i sottotipi recettoriali, visto che sia l�anandamide (CB1-agonista) che il PEA (CB2-agonista) possiedono tale proprietà. La combinazione dei due produce un�interazione di tipo sinergico, che corrisponde alla situazione “in vivo”, in cui i due composti sono prodotti e rilasciati contemporaneamente a partire dallo stesso precursore lipidico di membrana.I sistemi dopaminergici e noradrenergici potrebbero essere coinvolti nella mediazione dell�analgesia da cannabinoidi: da un lato è noto che i cannabinoidi esercitano un�azione di interferenza sulla trasmissione dopaminergica. In particolare, una sostanza neurotossica, la 6-OH-dopamina, che induce la degenerazione dei terminali catecolaminergici, abolisce l�effetto analgesico del THC (36). D�altra parte, l�aumento della formazione di ossido nitrico indotto dal THC si associa al rilascio presinaptico di dopamina (138).Nell�uomo, la somministrazione di cannabis in doppio-cieco ha confermato la proprietà analgesica: soggetti trattati con 12 mg di delta9-THC per via inalatoria avevano una soglia algica più elevata rispetto al gruppo placebo e una meno intensa risposta al dolore da stimolazione elettrica transdermica (67). In uno studio (122) su soggetti che avevano subito l�asportazione del terzo molare, anestetizzati con lidocaina, la soglia di percezione di uno stimolo transdermico come doloroso, valutata a 24 h di distanza, risultava più elevata con delta9-THC (0,44 ma non 0,22 mg/kg) che con diazepam (0,157 mg/kg) o placebo. La soglia di tolleranza al dolore (oltre cui il dolore era definito insopportabile) risultava invece più bassa. Al contrario, in volontari sottoposti a stimolazioni dolorifiche cutanee e periostali il delta9-THC non ha rivelato proprietà analgesica, alle dosi di 1,5 o 3 mg endovena (86) rispetto a 10 mg di diazepam o placebo. Il levonantradolo (i.m.) è stato valutato versus placebo per il controllo del dolore postoperatorio, ma non è chiaro se l�efficacia analgesica rilevata sia uniformemente distribuita o se esista un gruppo di non-responders (69). Diversi altri studi, che hanno valutato l�effetto della marijuana sulla sensibilità nocicettiva, non hanno fornito risultati interpretabili a causa dell�assenza di controllo o per ambiguità derivanti dal metodo di indagine (14) (67) (78).In ambito clinico è emersa comunque una proprietà analgesica sia per il THC che per il cannabinoide sintetico nabilone (107). Tuttavia, l�intensità dell�effetto analgesico è stata modesta e il farmaco era tollerato al dosaggio basso (5-10 mg) (108) (109) ed invece efficace alle dosi alte (15-20 mg). Del resto, in un altro caso, lo stesso delta9-THC in dosi di 0,15 o 0,3 mg/kg non è risultato superiore al placebo (7). La discordanza dei dati può forse essere spiegata con il fatto che la proprietà analgesica non è dovuta direttamente al THC, ma al suo metabolita 11-idrossile (150), la cui concentrazione non è stata considerata nei diversi contesti. In accordo con l�ipotesi che i cannabinoidi 11-idrossilici abbiano proprietà analgesica più spiccata (151) è stato sperimentato un cannabinoide idrossilico di sintesi, il 9-nor-9-idrossi-esaidrocannabinolo: l�efficacia analgesica è risultata paragonabile a quella della morfina (62) e della codeina (60 mg eq. 10 mg di THC; 120 mg eq. 20 mg di THC (109). In ultimo, un nitroderivato del THC è risultato equivalente alla codeina (50 mg) e superiore al secobarbital (50 mg) (134).Cannabinoidi come anti-epiletticiL�esposizione al fumo di cannabis, pur non essendo una causa frequente di episodi convulsivi, può essere responsabile dell�insorgenza di convulsioni in soggetti con anamnesi negativa per epilessia (5) (104), e di fenomeni ad espressione psichica, come ansia parossistica, che richiamano, a livello neurobiologico, i fenomeni epilettici classici.Diversi cannabinoidi quali 11-OH-delta9- e delta8-THC, SP111-A, CBN rivelano, in modelli animali, effetti convulsivanti (34) (35), che possono comparire (almeno per il THC), già a basse dosi (0,05 mg/kg (87) o con una singola dose orale di 5 mg (35)). L�esposizione ripetuta al delta9-THC induce la comparsa di tolleranza all�effetto epilettogeno, che si manifesta nuovamente alla riesposizione dopo un periodo di sospensione di almeno 4 giorni (87). Alcuni isomeri del THC, quali delta8 e delta9-THC, hanno invece rivelato, in modelli animali, proprietà di profilassi antiepilettica per le convulsioni da kindling amigdaloideo (21) (22) (24) (71); anche in questo caso, l�esposizione continuata produce tolleranza nei confronti dell�effetto (24) (72).Il CBD, cannabinoide naturale, non ha rivelato proprietà epilettogene (87) in modelli animali, ma è invece risultato dotato di proprietà antiepilettica (72) (73), così come alcuni suoi derivati sintetici (6-ossi-CBD acetato) (93). Al contrario dei composti THC-like, non si sviluppa tolleranza a breve termine per l�effetto antiepilettico (24) (72) (93). È comunque riportato un caso di un soggetto epilettico in cui, dopo somministrazione endovenosa di una dose relativamente elevata di CBD, si è osservata la comparsa di un tracciato elettroencefalografico epilettiforme, pur senza corrispondenza clinica (114). Peraltro, nei modelli animali utilizzati, le dosi di CBD atte a prevenire l�attività epilettica da kindling erano relativamente basse (72) (73). In ambito clinico, il CBD è stato valutato in soggetti con epilessia temporale con generalizzazione secondaria refrattari alla terapia in corso, mediante add-on del cannabinoide a un dosaggio di 200-300 mg/die (9) (28). Degli otto pazienti trattati, 3 hanno presentato risposta completa, 4 parziale e 1 non ha risposto. Nel gruppo di controllo (8 pazienti) l�aggiunta di placebo alla terapia in corso ha indotto la remissione clinica in un solo caso. L�effetto collaterale principale del CBD in questo contesto è risultato la sedazione.Cannabinoidi come neuroprotettoriLe proprietà neuroprotettive dei cannabinoidi (THC e CBD) sono state prima evidenziate su modelli animali (13) (59): sia il CBD che il delta8- e delta9-THC possiedono proprietà antiossidanti e il meccanismo è, almeno in parte, non recettoriale, dal momento che il potere protettivo nei confronti della morte ossidativa non dipende dall�affinità per i recettori specifici (13). Lo sviluppo dei cannabinoidi ha riguardato prevalentemente il CBD, preferito per l�assenza di effetti psicotropi, la rapida azione e la minore tossicità rispetto al THC, che ne consente la somministrazione a dosaggi elevati. Dal confronto con antiossidanti sicuri e tradizionali come la vitamina C e la E, il CBD è risultato superiore nel prevenire il danno ossidativo indotto da sovraesposizione a glutammato dei neuroni (13) (59). L�effetto antiglutammatergico sarebbe legato ad una inibizione presinaptica del rilascio di glutammato (131) mentre nessun effetto potenziante sulla trasmissione gabaergica è stato documentato, per lo meno a livello sinaptico. Nell�uomo, un analogo del CBD senza affinità per il recettore CB1, il dexanabinolo (HU-211), ha ridotto la pressione endocranica e la mortalità in pazienti (59) (60) con trauma cranico di grado severo. Lo stesso farmaco è stato sperimentato con successo per il trattamento tempestivo dell�intossicazione cerebrale da gas nervino: in questo contesto la somministrazione tempestiva di dexanabinolo dopo l�inizio delle convulsioni da intossicazione previene il danno cerebrale (37). Il dexanabinolo ha infine dimostrato proprietà preventive nei riguardi del danno conseguente a certi tipi di fenomeni epilettici ricorrenti (59) (60). Un ruolo neuroprotettivo è stato ipotizzato per i cannabinoidi endogeni, in particolare per quelli a struttura acil-etanolamidica (come il PEA), visto che la loro produzione risulta aumentata in sede di danno neuronale.Cannabinoidi come anticraving (eroinopatia)Studi su modelli animali rivelano che, in comune con varie sostanze d�abuso (eroina, cocaina, nicotina e amfetamine), il THC provoca il rilascio di dopamina nei centri cerebrali la cui sensibilizzazione si associa ai comportamenti appetitivi. Tale proprietà è considerata fondamentale per la capacità di queste sostanze di indurre dipendenza, nel senso di addiction. I diversi sistemi stimolati dalle sostanze con potere di rinforzo sul comportamento, che convergono sui centri “della gratificazione”, sembrano influenzarsi con un rapporto di interdipendenza proprio a questo livello. Ad esempio, è accertata la presenza di una connessione fra il sistema cannabinoide dell�encefalo ed il sistema oppioide. La capacità del THC di provocare la liberazione di dopamina nel cervello del ratto può essere bloccata dalla previa somministrazione di naloxone, che abolisce selettivamente gli effetti degli oppiacei a livello encefalico. Questo suggerisce che alcuni degli effetti psicotropi del THC e di altri cannabinoidi possano essere indirettamente mediati dalla loro capacità di attivare il sistema oppioide, come risulta dal dato che la liberazione di dopamina a seguito della somministrazione di THC fa seguito all�attivazione dello stesso recettore a cui si lega l�eroina (137). Anche il potere analgesico del THC risente negativamente del blocco k-oppiodergico, e viceversa risulta potenziato dall�attivazione del sistema oppioide. Reciprocamente, la somministrazione di THC nell�animale potenzia gli effetti antidolorifici della morfina e degli oppiacei ad essa affini. L�interdipendenza tra i due sistemi coinvolge anche il fenomeno della tolleranza: la somministrazione di naloxone (l�antagonista degli oppiacei) ad animali resi tolleranti al THC ha evocato segni fisici di astinenza; viceversa, la somministrazione di un antagonista dei cannabinoidi ad animali già eroino-dipendenti ha provocato alcuni sintomi (ma non tutti) di astinenza da oppiacei. Per quanto riguarda l�aspetto più interessante, dal punto di vista psichiatrico, dell�interazione tra i due sistemi, è dimostrato che, l�antagonismo del recettore CB1 (che lega il THC della cannabis) blocca l�autosomministrazione sia di cannabinoidi che di eroina; allo stesso modo, l�antagonismo u-oppioidergico è efficace nel bloccare l�autosomministrazione di entrambe le sostanze. A livello genetico è confermata l�importanza del tono cannabinoide nel determinare lo svilupparsi di rinforzo attraverso il sistema oppioide: i topi knockout per il gene del CB1 non tendono a sviluppare appetizione per la morfina fino all�autosomministrazione, al contrario dei loro consimili CB1-positivi (33).Cannabinoidi come antimitoticiAl pari del fumo di tabacco, il fumo abituale di marijuana è correlato ad un aumentato rischio per neoplasia maligna, in particolare carcinomi squamocellulari di testa e collo, lingua e laringe. Relazioni di minore rilievo sono state riportate per il carcinoma polmonare, l�astrocitoma e la leucemia linfatica acuta (10). Il campione valutato comprendeva soggetti sani di età inferiore ai 40 anni, fumatori pluriquotidiani di cannabis. Nel caso dei tumori squamocellulari di testa e collo, la relazione di rischio è risultata dose-dipendente. Numerosi case-reports, inoltre, suggeriscono il consumo di cannabis come fattore associato a carcinomi squamocellulari nelle stesse sedi sopra indicate (20) (105).Oltre all�azione mutagena già nota degli idrocarburi aromatici policiclici, che originano dalla combustion, l�oncogenesi può essere mediata dallo stesso THC, che è in grado di produrre alterazione degli acidi nucleici, ma questo stesso effetto potrebbe fondarne l�utilità come antiblastico. In modelli cellulari, l�effetto di vari cannabinoidi (delta8- e delta9-THC, 1-OH-pentil-THC, 1-delta8-THC e CBN) su colture neoplastiche (carcinoma polmonare di Lewis, leucemia L120, carcinomi midollari) è quello di ridurre la sintesi di DNA, attraverso la riduzione della captazione di 3H-timidina e 14C-citidina (148). In colture di neuroblastoma-glioma il cannabinoide sperimentale WIN55,212-2 riduce l�ingresso di calcio attraverso canali di membrana collegati ad una proteina G, indipendente dal cAMP. Il cannabinoide endogeno anandamide ha rivelato proprietà di inibizione della crescita tumorale in cellule di carcinoma mammario (31). In vivo, l�azione antineoplastica è stata dimostrata per CBN, delta9 e delta8-THC su tumori impiantati nel topo, ma non per il CBD. Nei modelli animali di tumore immunosensibile, ovvero i tumori polmonari trapiantati nel topo (carincoma di Lewis e alveolare linea 1), il trattamento produceva una più rapida crescita della neoplasia associata ad un abbassamento dell�attività immunitaria Th1-mediata, come testimoniato dalla riduzione delle Th1-citochine (IL1, IL2 e IFN e dall�aumento delle Th2-citochine (IL4, IL10 e TGF).
Conclusioni
A presente, la prospettiva di ricerca clinica sui cannabinoidi come agenti terapeutici appare incoraggiata da numerose evidenze sperimentali. In particolare, le conoscenze sul sistema degli endocannabinoidi, la sua caratterizzazione recettoriale e la definizione dello spettro di attività dei diversi composti hanno consentito il superamento di un contesto iniziale, che vedeva la cannabis e il THC come unici oggetti di ricerca, e reso possibile lo studio di cannabinoidi non psicotropi (CBD). Nonostante che per alcune patologie come il vomito chemiotossico, il glaucoma cronico semplice e l�asma allergico esistano ad oggi terapie efficaci e preferibili ai “vecchi” cannabinoidi, la ripresa della ricerca su questi ultimi appare comunque indicata, poiché, nel frattempo, anche le possibilità di manipolazione del sistema cannabinoide sono aumentate. Non possono essere ignorati, d�altra parte, i risultati delle pur limitate esperienze cliniche sull�epilessia temporale e la neuroprotezione, ambiti in cui invece non esistono ancora terapie soddisfacenti. Infine, a fronte di effetti dannosi come l�immunosoppressione, che peraltro alle dosi anti-iporessiche non interferisce con il decorso dell�AIDS, si profilano applicazioni clinicamente utili quali la terapia delle patologie autoimmuni. Le ipotesi d�impiego dei farmaci cannabinoidi comprendono la stimolazione dell�appetito, in ambito oncologico, infettivologico e psichiatrico, la terapia antiflogistica e antiatopica, la terapia dei disturbi piramidali ed extrapiramidali del movimento e la terapia del dolore. Per il cannabidiolo in particolare si profilano possibili utilizzi nelle terapia dell�epilessia temporale e delle sindromi distoniche, nella prevenzione dell�eccitotossicità neuronale, e infine nel trattamento dei sintomi negativi delle psicosi croniche. Proprio in relazione a quest�ultima prospettiva, è curioso come a fronte dell�interesse, pur giustificato, per patologie psichiatriche “emergenti” quali la dipendenza da cannabis e la psicosi cronica da cannabis si profili invece un ruolo terapeutico sulle stesse patologie, così come è accaduto per gli agonisti degli oppioidi.
In linea con quanto indicato, si auspica che lo sviluppo di composti con potenziale terapeutico non sia indirizzato soltanto verso gli antagonisti, ma anche e soprattutto verso la messa a punto di composti ad agonismo tonico, che consentano la stimolazione del sistema cannabinoide con modalità non tossica e senza potenziale di addiction, analogamente a quanto avviene per gli agonisti oppioidi, quali il metadone e la buprenorfina. Gli agonisti dei cannabinoidi potrebbero trovare impiego nella terapia di condizioni in cui il sistema endocannabinoide è primitivamente ipofunzionante o secondariamente ipofunzionante a seguito di iperstimolazione, come nel caso dell�uso cronico di cannabis; o ancora nella soppressione del craving per la cannabis, attualmente non trattabile con farmaci specifici.
1 Abrahamov A, Abrahamov A, Mechoulam R. An efficient new cannabinoid antiemetic in pediatric oncology. Life Sciences 1995;56:2097-102.
2 Baker D, Pryce G, Croxford JL, Brown P, Pertwee RG, Huffman JW, et al. Cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model. Nature 2000;404:84-87.
3 Beal JE, Olson DO, Morales JO, Belman P, Yangko B, Lefkowitz L, et al. Dronabinol as a treatment for anorexia associated with weight loss in patients with AIDS. J Pain Symptom Manage 1995;10:89-97.
4 Benowitz NL, Jones RT. Cardiovascular and metabolic considerations in prolonged cannabinoid administration in man. J Clin Pharmacol 1981;21:214-23.
5 Brust JC, Ng SK, Hauser AW, Susser M. Marjuana use and the risk of new onset seizures. Trans Am Clin Climatol Ass 1992;103:176-81.
6 Burnstein S. Prostaglandins and cannabis: IV a biochemical basis for therapeutic application. In: Cohen A, Stillman RC, eds. The therapeutic potential of marijuana. New York: Plenum 1976.
7 Butler JR, Regelson W. Treatment effects of delta-9-THC in an advanced cancer population. In: Cohen A, Stillman RC, eds. The therapeutic potential of marijuana. New York: Plenum 1976.
8 Cabral GA, Pettit DA. Drugs and immunity:cannabinoids and their role in decreased resistance to infectious disease. J Neuroimmunol 1998;83:116-23.
9 Carlini EA, Cunha JM. Hypnotic and antiepileptic effects of cannabidiol. J Clin Pharmacol 1981;21:4175-275.
10 Carriot F, Sasco AJ. Cannabis and cancer. Rev Epidemiol Sante Publique 2000;48:13-20.
11 Chang AE, Shiling DJ, Stillman RC, Goldberg NH, Seipp CA, Barofsky I, et al. A prospective evaluation of delta-9-tetrahydrocannabinol as an antiemetic in patients receiving adriamycin and cytoxan chemotherapy. Cancer 1981;47:1746-51.
12 Chang AE, Shiling DJ, Stillman RC, Goldberg NH, Seipp CA, Barofsky I, et al. Evaluation of antiemetic effects of delta-9-THC during adjuvant chemotherapy in patients receiving high dose therapy. Ann Int Med 1979;91:825-37.
13 Chen Y, Buck J. Cannabinoids protect cells from oxidative cell death: a receptor independent mechanism. J Pharmacol Exp Ther 2000;293:807-12.
14 Clark WC, Janal MN, Zeidenberg P, Nahas GG. Effects of moderate and high doses of marihuana on thermal pain: a sensory decision theory analysis. J Clin Pharmacol 1981;21:299-310.
15 Clifford DB. THC for tremor in multiple sclerosis. Ann Neurol 1983;13:669-71.
16 Colasanti BK. Review: ocular hypotensive effect of marijuana cannabinoids; correlate of central action or separate phenomenon? J Ocular Pharmacol 1990;6:259-69.
17 Consroe P. Brain cannabinoid systems as target for the treatment of neurological disorders. Neurobiol Dis 1998;5:534-51.
18 Consroe P, Laguna J, Allender J, Snider S, Stern L, Sandyk R, et al. Controlled clinical trial of cannabidiol in Huntington�s disease. Pharmacol Biochem Behav 1991;40:701-8.
19 Consroe P, Musty R, Rein J, Tillery WPRG. The perceived effects of smoked cannabis on patients with multiple sclerosis. Eur Neurol 1997;38:44-8.
20 Consroe P, Snider S. The therapeutic potentual of cannabinoids in neurological disorders. In: Mecholaum R, ed. Cannabinoids as therapeutic agents. Boca Raton, FL: CRC Press 1986:21-50.
21 Consroe P, Wood GC, Buchsbaum H. Anticonvulsant Nature of Marijuana Smoking. J Am Med Ass 1975;234:306-7.
22 Consroe PF, Wood GC, Buchsbaum H. Antiepileptic and prophilactic effects of tetrahydrocannabinols in amygdaloid kindled cats. Epilepsia 1975;16:503-10.
23 Cooler P, Gregg JM. Effect of delta-9-THC on intraocular pressure in humans. South Med J 1977;70:954-63.
24 Corcoran ME, McCaughran JAJr, Wade JA. Antiepileptic and prophylactic effect of tetrahydrocannabinols in amygdaloid kindled rats. Epilepsia 1978;19:47-55.
25 Crawford MJ, Merritt JC. Effects of tetrahydrocannabinol on arterial and intraocular hypertension. Intern J Clin Pharmacol Biopharm 1979;17:191-6.
26 Cronin CM, Sallan SE, Gelber R, Lucas US, Laszlo J. Antiemetic effect of intramuscular levonantradol in patients receiving anti-cancer chemotherapy. J Clin Pharmacol 1981;21:43-52.
27 Cuendet JF, Saprio D, Calanca A, Faggioni R, Ducrey N. Action of delta-9-tetrahydrocannabinol on ophthalmotonus. Ophthalmologica 1976;6:259-69.
28 Cuhna MJ, Carlini EA, Pereira AE, Romos OL, Pimentel C, Gogliardi R, et al. Chronic administration of cannabidiol to healthy volunteers and epileptic patients. Pharmacology 1980;21:175-85.
29 Cunningham D, Bradley CJ, Forrest GJ, Hutcheon AW, Adams L, Sneddon M, et al. A randomized trial of oral nabilone and prochlorperazine compared to intravenous metoclopramide and dexamethasone in the treatment of nausea and vomiting induced by chemotherapy regimens containing cisplatin or cisplatin analogues. Eur J Cancer Clin Oncol 1988;24:685-9.
30 Dalzell AM, Bartlett H, Lilleyman JS. Nabilone: an alternative antiemetic for cancer chemotherapy. Arch Dis Childhood 1986;61:502-5.
31 De Petrocellis L, Melck D, Palmisano A, Bisogno T, Laezza C, Bifullo M, et al. The endogenous cannabinoid anandamide inhibits human breast cancer cell proliferation. Proc Nat Acad Sci USA 1998;95:8375-80.
32 Fan P. Cannabinoid agonists inhibit the activation of 5-HT3 receptors in rat
nodose ganglion. J Neurophysiol 1995;73:907-10.
33 Fattore L, Fratta W. Cannabinoidi ed oppioidi: un percorso neuronale comune? Medicina delle Tossicodipendenze – Italian Journal on Addictions 1999;VII:49-51.
34 Feeney DM. Marihuana and epilepsy: paradoxical anticonvulsant and convulsant effects. Adv Biosci 1978;22-23:643-57.
35 Feeney DM, Spiker M, Weiss GK. Marihuana and epilepsy: activation of symptoms by delta-9-THC. In: Cohen S, Stillman RC, eds. The therapeutic potential of marijuana. New York: Plenum 1977:343-62.
36 Ferri S, Cavicchini E, Romualdi P, Speroni E, Murari G. Possible mediation of catecolaminergic pathways in antinociceptive effect of an extract of Cannabis sativa L. Psychopharmacology 1986;89:244-7.
37 Filbert M, Forster JS, Smith CD, Ballough GP. Neuroprotective effects of HU-211 on brain damage from soma-induced seizures. Ann New York Acad Sci 1999;890:504-14.
38 Flom MC, Adams AJ, Jones RT. Marijuana smoking and reduced pressure in human eyes: drug action of epiphenomenon. Investigative Ophthalmol Visual Sci 1975;14:52-5.
39 Friedman H, Klein TW, Newton C, Daaka Y. Marijuana, receptors and immunomodulation. Adv Exp Med Biol 1995;373:103-13.
40 Friedman MA. In vivo effects of cannabinoids on macromolecular biosynthesis in Lewis Lung carcinomas. Cancer Biochem Bioph 1977;2:51-4.
41 Frytak S, Moertel CG, O�Fallon J, Rubin J, Creagan ET, O�Connell NJ, et al. delta-9-tetrahydrocannabinol as an antiemetic for patients receiving chemotherapy. A comparison with oral delta-9-tetrahydrocannabinol and prochlorperazine. Cancer 1979;91:825-30.
42 Garb S, Beers AL, Bograd M. Two prolonged studies of tetrahydrocannabinol (THC) in the prevention of vomiting from cancer chemotherapy. IRCS Med Sci 1980;2:203-10.
43 Gong HJr, Tashkin DP, Simmons MS, Calvarese B, Shapiro BJ. Acute and subacute bronchial effects of oral cannabinoids. Clin Pharmacol Ther 1984;35:26-32.
44 Gorter R, Seifried M, Volberding P. Dronabinol effects on weight gain in patients with HIV infections. AIDS 1992;6:127.
45 Gorter RW. Management of anorexia-cachexia associated with cancer and HIV infection. Oncology 1991;5:13-7.
46 Gorter RW. Cancer cachexia and cannabinoids. Forsch Komplementarmed 1999;6:21-2.
47 Gralla RJ, Tyson LB, Clark RA, Bordin LA, Kelsen DP, Kalman LB. Antiemetic trials with high-dose metoclopramide: superiority over THC and preservation of efficacy in subsequent chemotherapy courses. Proc Am Soc Clin Oncol 1982;68:58-62.
48 Green K. The ocular effects of cannabinoids. In: Zadunaisky JA, Davison H, eds. Current topics in eye research. New York: Academic Press 1978.
49 Green K. Marihuana in ophtalmology � past, present and future. Ann Ophthalmol 1979;11:203-5.
50 Green K, Kim K, Bowman K. Ocular effects of delta-9-tetrahydrocannabinol. In: Cohen A, Stillman RC, eds. The therapeutic potential of marijuana. New York: Plenum 1976.
51 Green K, Kim K, Wynn H, Shimp RG. Intraocular pressure, organ weights and the chronic use of cannabinoid derivates in rabbits for one year. Exp Eye Res 1977;25:465-71.
52 Green K, McDonald TF. Ocular toxicology of marijuana: an update. J Toxicol-Cut and Ocular Toxicol 1987;6:309-34.
53 Green K, Roth M. Ocular effects of topical administration of delta-9-tetrahydrocannabinol in man. Arch Ophthalmol 1982;100:265-7.
54 Green ST, Nathwani D, Goldberg DJ, Kennedy DH. Nabilone as effective therapy for intractable nausea and vomiting in AIDS. Br J Clin Pharmacol 1989;28:494.
55 Greenberg HS, Werness SA, Pugh JE, Andrus RO, Anderson DJ, Domino EF. Short-term effects of smoking marijuana on balance in patients with multiple sclerosis and normal volunteers. Clin Pharmacol Ther 1994;55:324-8.
56 Greenberg I, Kuenhle J, Mendelmson JH, Burnstein JG. Effects of marihuana use on body weight and caloric intake in humans. Psychopharmacology 1976;49:79-84.
57 Grinspoon L, Bakalar JB. Marijuana. In: Lowinson JH, Ruiz P, Millman RB, eds. Substance Abuse: a comprehensive Textbook. Baltimore: Williams and Wilkins 1992:236-46.
58 Haines L, Green W. Marijuana use patterns. Br J Add 1970;65:347.
59 Hampson A, Grimaldi M, Lolik M, Wink D, Rosenthal R, Axelrod J. Cannabidiol and delta-9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants. Ann NY Acad Sci 2000;899:274-82.
60 Hampson A, Grimaldi M, Lolik M, Wink D, Rosenthal R, Axelrod J. Neuroprotective antioxidants from marijuana. Ann NY Acad Sci 2000;89:274-82.
61 Hanigan W, Destree R, Truong XT. The effect of delta-9-THC on human spasticity. Am Soc Clin Pharmacol Ther 1986;198:148-56.
62 Harris LS. Analgesic and antitumor potential of the cannabinoids. In: Cohen A, Stillman RC, eds. The therapeutic potential of marijuana. New York: Plenum 1976:124-37.
63 Hepler RS, Frank IM, Petrus R. Ocular effects of marihuana smoking. In: Braude DW, Szara S, eds. Marihuana in Oftalmology. New York: Raven Press 1976:815-24.
64 Hepler RS, Frank IR. Marihuana smoking and intraocular pressure. JAMA 1971;217:1392.
65 Herman TS, Einhorn LH, Jones SE, Nagy C, Chester AB, Dean JC, et al. Superiority of nabilone over prochlorperazine as an antiemetic in patients receiving cancer chemotherapy. New England J Med 1979;300:1295-7.
66 Hernandez MJ, Martinez F, Blair HT, Miller WC. Airway response to inhaled histamine in asymptomatic long-term marijuana smokers. J All Clin Immunol 1981;67:153-5.
67 Hill SV, Schwin R, Goodwin DW, Powell BJ. Marijuana and pain. J Pharmacol Exp Ther 1974;188:415-8.
68 Hollister LE. Hunger and appetite after single doses of marijuana,alcohol and dextroamphetamine. Clin Pharmacol Ther 1971;12:44-9.
69 Jain AK, Ryan JR, McMahon FG, Smith G. Evaluation of intramuscular levonantradol and placebo in acute postoperative pain. J Clin Pharmacol 1981;21:320-6.
70 Jay WM, Green K. Multiple drop study of topically applied 1% delta-9-tetrahydrocannabinol in human eyes. Arch Ophthalmol 1983;101:591-3.
71 Johnson DD, McNeill JR, Crawford RD, Wilcox WC. Epileptiform seizures in domestic fowl. The anticonvulsant activity of delta-9-tetrahydrocannabinol. Canadian J Physiol Pharmacol 1975;53:1007-13.
72 Karler R, Turkanis SA. The antiepileptic potential of the cannabinoids. In: Cohen A, Stillman RC, eds. The therapeutic potential of marijuana. New York: Plenum 1976:236-51.
73 Karler R, Turkanis SA. The cannabinoids as potential antiepileptics. J Clin Pharmacol 1981;21:437-48.
74 Kaslow RA, Blackwelder WC, Ostrow DG, Yerg D, Palenicek J, Coulson AH, et al. No evidence for a role of alcohol or other psychoactive drugs in accelerating immunodeficiency in HIV-1 positive individuals. JAMA 1989;26:3424-9.
75 Klein TW, Friedman H, Specter S. Marijuana, immunity and infection. J Neuroimmunol 1998;83:102-15.
76 Kuttner MH. Evaluation of the use of both marijuana and THC in cancer patients for the relief of nausea and vomiting associated with cancer chemotherapy after failure of conventional antiemetic therapy: efficacy and toxicity.Report for the Composite State Board of Medical Examiners. Atlanta: Georgia Dept. of Health 1984.
77 Lewis IH, Campbell DN, Barrowcliffe MP. Effect of nabilone on nausea and vomiting after total abdominal hystetectomy. Br J Anaesth 1994;73:244-6.
78 Libman E, Stern MH. The effects of delta-9-tetrahydrocannabinol on cutaneous sensitivity and its relation to personality. Personality, individuality and differences 1985;6:169-74.
79 Lichtman AH, Cook SA, Martin BR. Investigation of brain sites mediating cannabinoid-induced antinociception in rats: evidence supporting periacqueductal gray involvement. J Pharmacol Exp Ther 1996;276:583-93.
80 Lichtmann AH, Martin BR. Cannabinoid-induced antinociception is mediated by a spinal alfa-noradrenergic mechanism. Brain Res 1991;559:309-14.
81 Lichtmann AH, Martin BR. Spinal and supraspinal components of cannabinoid-induced antinociception. J Pharmacol Exp Ther 1991;258:517-23.
82 Long A, Mioduzeuski J, Natale R. A randomized double-blind crossover comparison of the antiemetic activity of levonantradol and prochlorperazine. Proc Am Soc Clin Oncol 1982;1:57.
83 Lucas VSJr, Lazslo J. Delta-9-tetrahydrocannabinol for refractory vomiting induced by cancer chemotherapy. JAMA 1980;243:1241-3.
84 Lucraft HH, Palmer MK. Randomised clinical trial of levonantradol and chlorpromazine in the prevention of radiotherapy-induced vomiting. Clin Radiol 1982;33:621-2.
85 Malec J, Harvey RF, Cayner JJ. Cannabis effect on spasticity in spinal cord Injury. Arch Phys Med Rehab 1982;63:116-8.
86 Martin BR, Lichtman AH. Cannabinoid transmission and pain perception. Neurobiol Dis 1998;5:447-61.
87 Martin P, Consroe P. Cannabinoid induced behavioral convulsions in rabbits. Sci 1976;194:965-7.
88 Martin WJ, Hohmann AJ, Walker JM. Suppression of noxious stimulus-evoked activity in the ventral posterolateral nucleus of the thalamus by a cannabinoid agonist: correlation between electrophysiological and antinociceptive effects. J Neurosci 1996;16:6601-11.
89 Masset D, Bourdon JH, Arditti-Djiane J, Jouglard J. Impact of delta-9-tetrahydrocannabinol and its metabolytes on the immune system. Acta Clinica Belgica 1999;1(Suppl):39-43.
90 Mattes RD, Engelman K, Shaw LM, Elsohly MA. Cannabinoids and appetite stimulation. Pharmacol Biochem Behav 1994;49:187-95.
91 Maurer M, Henn V, Dittrich A, Hoffman A. Delta-9-THC shows antispastic and analgesic effects in a single case double-blind trial. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1990;240:1-4.
92 McCarthy LE, Borison HL. Antiemetic activity of nabilone,a cannabinol derivative,reversed by naloxone in awake rats. Pharmacology 1977;19:230.
93 Mechoulam R, Carlini EA. Towards drugs derived from cannabis. Naturwissenschaften 1978;65:174-9.
94 Meinck HM, Schlone FW, Conrad B. Effects of cannabinoids on spasticity and ataxia in multiple sclerosis. J Neurol 1989;236:120-2.
95 Merritt J, Crawford WJ, Alexander PC, Anduze AL, Gelbart SS. Effects of marihuana on intraocular blood pressure in glaucoma. Ophthalmology 1980;87:222-8.
96 Merritt JC. Glaucoma, hypertension and marijuana. J Nat Med Ass 1982;74:715-6.
97 Merritt JC. Glaucoma, hypertension, and marijuana. J Nat Med Ass 1982;74:715-6.
98 Merritt JC. Topical delta-9-tetrahydrocannabinol as a potential antiglaucoma agent. Glaucoma 1982;4:253-5.
99 Miller AS, Walker JM. Effects of a cannabinoid on spontaneous and evoked neuronal activity in the substantia nigra pars reticulata. Eur J Pharmacol 1995;279:179-85.
100 Musty RE, Lindey CJ, Carlini EA. 6-Hydroxidopamine and the aggressive behavior induced by marihuana in REM sleep deprived rats. Psychopharmacology 1976;48:175-9.
101 Nagy CM, Furnas BE, Einhorn LH, Bond WH. Nabilone antiemetic crossover study in cancer chemotherapy patients. Proc Am Ass Cancer Res 1978;19:30-7.
102 Nelson K, Walsh D, Deeter P, Sheehan F. A phase-II study of delta-9-tetrahydrocannabinol for appetite stimulation in cancer-associated anorexia (Review). J Palliative Care 1994;10:14-8.
103 Newell FW, Stark P, Jay WM, Schanzlin DJ. Nabilone: a pressure-reducing synthtetic cannabinoid in open-angle glaucoma. Ophthalmology 1979;86:156-60.
104 Ng SKC, Brust JCM, Hauser WA, Susser M. Illicit drug use and the risk of new-onset seizures. Am J Epidemiol 1990;132:47-57.
105 NIDA. Marijuana research findings: 198. Monograph 31. Rockville, Maryland: NIDA 1980.
106 Niiranen A, Mattson K. Antiemetic efficacy of nabilone and dexamethasone: a randomized study of patients with lung cancer receiving chemotherapy. Am J Clin Oncol 1987;10:325-9.
107 Notcutt W, Price M, Chapman G. Clinical experience with nabilone for chronic pain. Pharm Sci 1997;3:551-5.
108 Noyes R, Brunk SF, Avery DA, Canter AC. The analgesic properties of delta-9-tetrahydrocannabinol and codeine. Clin Pharmacol Ther 1975;18:84-9.
109 Noyes R, Brunk SF, Baram DA, Canter AC. Analgesic effect of delta-9-tetrahydrocannabinol. J Clin Psychopharmacol 1975;15:139-43.
110 Orr LE, McKernan JF. Antiemetic effect of delta-9-tetrahydrocannabinol in chemotherapy-associated nausea and emesis as compared to placebo and compazine. J Clin Pharmacol 1981;21:76-80.
111 Orr LE, McKernan JF, Bloome B. Antiemetic effect of tetrahydrocannabinol. Compared with placebo and prochlorperazine in chemotherapy-associated nausea and emesis. Arch Int Med 1980;140:1431-3.
112 Passatore M, Casoni RP, Chiarotti M, Guisti GV. Effect of THC on the supramaximal stimulation of the mouse sciatic nerve. Acta Medica Roma 1975;13:427-31.
113 Perez-Reyes M, Wagner D, Wall ME, Davis KH. Intravenous administration of cannabinoids and intraocular pressure. In: Braude MC, Szara S, eds. The pharmacology of marihuana. New York: Rave Press 1976:147-58.
114 Perez-Reyes M, Wingfield M. Cannabidiol and electroencephalographic epileptic activity. Letter. JAMA 1974;230:1635.
115 Petro DJ. Marijuana as a therapeutic agent for muscle spasm or spasticity. Psychosomatics 1980;221:81.
116 Petro DJ, Ellenberger C. Treatment of human spasticity with delta-9-THC. J Clin Pharmacol 1981;21(Suppl).
117 Pomeroy M, Fennelly JJ, Towers M. Prospective randomized double-blind trial of nabilone versus domperidone in the treatment of cytotoxic-induced emesis. Cancer Chemother Pharmacol 1986;17:285-8.
118 Porcella A, Gessa GL, Pani L. Cannabinoid receptor CB1 mRNA is highly expressed in the rat ciliary body. Brain Res Molecular Brain Res 1998;58:240-5.
119 Pugh G, Abood ME, Welch SP. Antisense oligodeoxynucleotides to the kappa-1 receptor block the antinociceptive effects of delta-9-THC in the spinal cord. Brain Res 1995;689:157-8.
120 Pugh G, Smith PB, Dombrowski DS, Welch SP. The role of endogenous opioids in enhancing the antinociception produced by the combination of delta9-tetrahydrocannabinol and morphine in the spinal cord. J Pharmacol Exp Ther 1996:608-16.
121 Rachelefsky GS, Opelz G, Mickey MR, Lessin P, Kiuchi M, Silverstein MU, et al. Intact humoral and cell-mediated immunity in chronic marijuana smoking. J Allergy Clin Immunol 1976;58:483-90.
122 Raft D, Gregg J, Ghia J, Harris L. Effects of intravenous tetrahydrocannabinol on experimental and surgical pain. Clin Pharmacol Ther 1977;21:26-33.
123 Sallan SE, Cronin C, Zelen M, Zinberg NE. Antiemetics in patients receiving chemotherapy for cancer: a randomized comparison of delta-9-tetrahydrocannabinol and prochlorperazine. New England J Med 1980;302:135-8.
124 Sallan SE, Zinberg NE, Frei E. Antiemetic effect of delta-9-tetrahydrocannabinol in patients receiving cancer chemotherapy. New England J Med 1975;293:795-7.
125 Sandyk R, Awerbuch G. Marijuana and Tourette�s syndrome. J Clin Psychopharmacol 1988;8:444-5.
126 Sandyk R, Snider SR, Consroe P, Elias SM. Cannabidiol in dystonic movement disorders. Psychiatr Res 1986;18:291.
127 Sanudo-Pena MC, Patrick SL, Patrick RL, Walker JM. Effects of intranigral cannabinoids on rotational behavior in rats: interaction with the dopaminergic system. Neuroscience Letters 1996;206:21-4.
128 Sanudo-Pena MC, Walker JM. Role of the subthalamic nucleus in cannabinoid actions in the substantia nigra of the rat. J Neurophysiol 1997;77:1635-8.
129 Sanudo-Pena MC, Walker JM. Effects of intrastriatal cannabinoids on rotational behavior in rats; interaction with the dopaminergic system. Synapse 1998;30:221-6.
130 Shannon HE, Zinberg NE, Frei E. Lack of antiemetic effects of delta-9-tetrahydrocannabinol in apomorphine induced emesis in the dog. Life Sci 1978;23:49-53.
131 Shen M, Piser TM, Seybold VS, Thayer SA. Cannabinoid receptor agonists inhibit glutamatergic synaptic transmission in rat hippocampal cultures. J Neurosci 1996;16:4322-34.
132 Shook JE, Burks TF. Psychoactive cannabinoids reduce gastrointestinal propulsion and motility in rodents. J Pharmacol Exp Ther 1989;249:444-9.
133 Stambaugh JE, McAdams J, Vreeland F. A phase II randomized trial of the antiemetic activity of levonantradol in cancer patients receiving chemotherapy. Proc Am Soc Clin Oncol 1982;62:146-53.
134 Staquet M, Gantt C, Machin D. Effect of a nitrogen analogue of tetrahydrocannabinol on cancer pain. Clin Pharmacol Ther 1978;23:397-401.
135 Steele N, Gralla RJ, Braun DW. Double-blind comparison of the antiemetic effects of nabilone and prochlorperazine on chemotherapy-induced emesis. Cancer Treat Rep 1980;64:219-25.
136 Sweet DL, Miller NJ, Weddington W, Senay E, Sushelsky L. Delta-9-tetrahydrocannabinol as an entiemetic for patients receiving cancer chemotherapy. A pilot study. J Clin Pharmacol 1981;21:70-5.
137 Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Cannabinoid and heroin activation of mesolimbic dopamine transmission by a common mu1 opioid receptor mechanisms. Science 1997;276:2048-50.
138 Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Cannabinoid and heroin activation of mesolimbic dopamine transmission by a common m1 opioid receptor mechanism. Science 1997;276:2048-50.
139 Tart CT. Marijuana intoxication: common experiences. Nature 1970;226:701-5.
140 Tashkin BJ, Shapiro DP, Frank IM. Acute effects of smoked marijuana and oral delta-9-THC on specific airway conductance in asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis 1974;109:420-8.
141 Tashkin DP, Reiss S, Shapiro BJ, Calverese BM, Olsen JL, Lodge JW. Bronchial effects of aerosolized delta-9-THC in healthy and asthmatic subjects. Am Rev Resp Dis 1977;115:57-65.
142 Tiedeman JS, Shields MB, Weber PA, Croz JW, Cocchetto DM, Harris WA, et al. Effect of synthethic cannabinoids on elevated intraocular pressure. Ophthalmology 1981;88:117-21.
143 Ungerleider JY, Andrysiak T, Fairbanks L, Goodnight J, Sarna G, Jamison K. Cannabis and cancer chemotherapy: a comparison of oral delta-9-THC and prochlorperazine. Cancer 1982;50:636-45.
144 Vachon L, Robins A, Gaensler EA. Airways response to aeroslized delta-9-tetrahydrocannabinol: preliminary report. Chest 1976;70:444-8.
145 Vaysse PJ-J, Gardener EL, Zukin RS. Modulation of rat brain opioid receptors by cannabinoids. J Pharmacol Exp Ther 1987;241:534-9.
146 Vincent BJ, McQuiston DJ, Einhorn LH, Nagy MC, Brames MJ. Review of cannabinoids and their antiemetic effectiveness. Drugs 1983;25:52-62.
147 Volicer L, Stelly M, Morris J, McLaughlin J, Volicer BJ. Effects of dronabinol on anorexia and disturbed behavior in patients with Alzheimer�s disease. Int J Ger Psychiatry 1997;12:913-9.
148 White A, Munson A, Carchman R. Effects of delta-9-THC in Lewis lung adenocarcinoma cells in tissue culture. J Nat Cancer Institute 1976;56:155-8.
149 Williams SJ, Hartley JP, Graham JD. Bronchodilator effect of tetrahydrocannabinol administered by aerosol of asthmatic patients. Thorax 1977;31:720-3.
150 Wilson RS, May EL. 9-nor-8-tetrahydrocannabinol:a cannabinid of metabolic interest. J Med Chem 1974;17:475-6.
151 Wilson RS, May EL. Analgesic properties of the tetrahydrocannabinols, their metabolites and analogs. J Med Chem 1975;18:700-3.
152 Zuardi AW, Rodrigues JA, Cunha JM. Effects of cannabidiol in animal models predictive of antipsychotic activity. Psychopharmacol 1991;104:260-4.